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vendredi 3 juin 2016

Alcaptonurie

Alcaptonurie
Synonymes d’Alcaptonurie
AKU
alcaptonuria
Discussion générale
Alcaptonurie est un trouble métabolique génétique rare caractérisée par l'accumulation de l'acide homogentisique dans le corps. Les personnes touchées manquent suffisamment niveaux fonctionnels d'une enzyme nécessaire à l'acide homogentisique de claquage. Les personnes atteintes peuvent avoir une urine foncée ou urine qui vire au noir quand il est exposé à l'air. Cependant, ce changement ne peut pas se produire pendant plusieurs heures après la miction et passe souvent inaperçu. Mis à part l'urine foncée qui est présent dès l'enfance, les personnes touchées généralement ne se développent pas de symptômes (asymptomatiques) au cours de l'enfance ou l'enfance et restent souvent inconscients de leur état jusqu'à l'âge adulte. Les personnes touchées développent finalement Ochronose, qui est la coloration bleu-noir du tissu conjonctif et des autres dans le corps. Les personnes touchées peuvent développer une décoloration du cartilage sus-jacente de la peau dans le corps, comme une partie de l'oreille externe. Dans certains cas, le blanc des yeux (sclérotique) peuvent également se décolorer. À l'âge adulte, les personnes touchées développent également l'arthrite progressive de la colonne vertébrale et les grandes articulations. Le gène HDG pour l'enzyme nécessaire pour la dégradation de l'acide homogentisique. Des mutations dans HDG causent l’alcaptonurie.
Signes et symptômes
Bien que l'alcaptonurie soit une maladie génétique, symptômes visibles habituellement ne semblent pas jusqu'à l'âge adulte. Les symptômes sont généralement lentement progressifs. L'urine des individus avec alcaptonurie peut être anormalement foncée ou il peut devenir noir lors d'une exposition de longue date à l'air. Toutefois, étant donné que ce changement prend souvent plusieurs heures, il passe souvent inaperçu. Pendant la petite enfance, les couches peuvent être colorées en noir (à partir de l'exposition d'urine à l'air), bien que cela soit souvent manqué ou ignoré.
Les premiers signes apparents et les symptômes de l'Alcaptonurie habituellement ne se développent pas jusqu'à environ 30 ans et sont dus à l'accumulation chronique de l'acide homogentisique dans le tissu conjonctif, en particulier du cartilage. Les personnes touchées développent une maladie appelée Ochronose, dans lequel le tissu conjonctif tel que le cartilage devient bleu, gris ou noir en raison de l'accumulation chronique de l'acide homogentisique. Dans de nombreux individus, le cartilage de l'oreille peut devenir épaissi, irrégulier et décoloré bleu, gris ou noir. Finalement, cette décoloration peut être apparente sur la peau recouvrant le cartilage. Dans de nombreux cas, le blanc des yeux (sclérotique) deviennent également décolorée. Cependant, cette pigmentation ne gêne pas la vision.
En plus de cartilage, l'acide homogentisique accumule dans d'autres tissus conjonctifs, y compris les tendons et les ligaments et même des os. Au fil du temps, les tissus affectés se décolore, fragile et faible. Les personnes touchées peuvent développer des anomalies affectant les tendons, y compris des tendons d'Achille épaissies et l'inflammation des tendons (tendinites). les tendons et les ligaments touchés peuvent être particulièrement sensibles à la rupture. Finalement, la décoloration des tendons peuvent devenir visibles sur la peau sus-jacente.
De longue date alcaptonurie conduit à des douleurs articulaires chroniques et l'inflammation (arthrite), en particulier dans la colonne vertébrale et des grosses articulations (arthropathie ochronotique). L'arthrite peut être grave et invalidante. La lombalgie et la rigidité sont des symptômes communs et sont parfois perçus avant l'âge de 30. Les disques entre les vertèbres aplatir et se calcifier. Finalement, des vertèbres ou d'autres os peuvent fusionner causant rigidification ou l'immobilité des articulations touchées (ankylose). Spinal participation peut conduire à la courbure extérieure anormale de la colonne vertébrale causant courbant du dos (cyphose) et la perte de hauteur. Les hanches, les genoux et les épaules sont généralement affectés. La mobilité articulaire est généralement diminuée et l'accumulation de liquide dans les articulations affectées (épanchements) peut également se produire. Les  anomalies communes sont progressives et peuvent éventuellement nécessiter un remplacement articulaire. La maladie articulaire dans alcaptonurie tend à commencer plus tôt et progresser plus rapidement chez les hommes que chez les femmes.
Moins souvent, des symptômes supplémentaires peuvent se produire dans l'alcaptonurie. Bien que ces symptômes se produisent moins souvent que les principaux symptômes de l'Alcaptonurie, ils se produisent plus fréquemment que ce qui serait attendu dans la population générale. Ces symptômes comprennent des calculs rénaux, qui se développent dans 50 pour cent des personnes touchées de plus de 64 ans. Les hommes avec alcaptonurie peuvent également développer des calculs de la prostate. Passage de ces pierres noires peut être extrêmement douloureux.
Chez certains individus, la maladie cardiaque peut se développer en raison de l'accumulation de l'acide homogentisique dans les valves aortique ou mitrale. Cette accumulation provoque un épaississement des valves et le rétrécissement (sténose) des ouvertures des soupapes. De temps en temps, le rétrécissement est suffisamment grave que la valve aortique doit être remplacée. La valve aortique relie la chambre inférieure gauche (chambre de pompage principale) du coeur de l'aorte (l'artère principale du corps). La valvule mitrale est située entre la partie supérieure gauche et gauche cavités inférieures du cœur. Les personnes touchées peuvent développer une calcification des valves et / ou reflux de sang à travers les valves affectées (régurgitation), qui peut conduire à une réduction du flux sanguin dans le corps. L'élargissement (dilatation) de l'aorte peut également se produire. Dans certains cas, la calcification des petits vaisseaux sanguins qui alimentent le sang et de l'oxygène au coeur (vaisseaux sanguins coronaires) peut également se produire.
L’alcaptonurie ne provoque pas des retards de développement ou des troubles cognitifs et ne semble pas affecter la durée de vie. Cependant, les questions de la douleur et de mobilité chroniques peuvent se développer.
Causes
L’alcaptonurie est causée par une mutation du homogentisate-1,2-dioxygénase (DHG) gène. Cette mutation est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène HGD est situé sur le long bras (q) du chromosome 3 (3q13.33). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 3q13.33» se réfère à la bande 13,33 sur le bras long du chromosome 3. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène HGD contient des instructions pour la création (encodage) une enzyme appelée homogentisate 1,2-dioxygénase. Cette enzyme est essentielle pour la dégradation de l'acide homogentisique. Des mutations du gène entraînent HGD des niveaux déficients de l'homogentisate-1,2-dioxygénase fonctionnelle, qui, à son tour, conduit à des niveaux excessifs de l'acide homogentisique. Bien que l'acide homogentisique est rapidement éliminé de l'organisme par les reins, il accumule aussi lentement dans les divers tissus du corps, en particulier du tissu conjonctif tel que le cartilage. Au fil du temps (rarement avant l'âge adulte), il a fini par changer la couleur du tissu affecté à une ardoise bleue ou noire. À long terme, l'accumulation chronique de l'acide homogentisique finalement affaiblit et les dommages affecté le tissu et conduit à un grand nombre des symptômes caractéristiques de l'alcaptonurie.
Populations touchées
L’alcaptonurie affecte les hommes et les femmes en nombre égal, même si les symptômes ont tendance à développer plus vite et devenir plus sévère chez les mâles. Plus de 1000 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. L'incidence exacte d’alcaptonurie est inconnue. Aux États-Unis, on estime à se produire dans 1 à 250,000-1, 000,000 naissances vivantes. Alcaptonurie a été signalé dans tous les groupes ethniques. Les zones avec une fréquence accrue de la maladie ont été identifiées en Slovaquie, en République dominicaine et en Allemagne.
Related Disorders
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de l'alcaptonurie. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
L’ochronose peut également se produire comme condition réversible, acquise qui est sans rapport avec l'alcaptonurie. Dans de tels cas, une ochronose secondaire se produit à l'exposition à une variété de substances, y compris le benzène, le phénol et le trinitrophénol. Les individus ont également développé Ochronose suite à l'utilisation à long terme de certains médicaments, y compris le médicament antipaludique Atabrine®, l'agent hydroquinone éclaircissant de la peau, ou la minocycline antibiotique. L'utilisation prolongée des pansements d'acide carboliques, qui peuvent être utilisés pour traiter les ulcères chroniques de la peau, peuvent également causer des changements ochronotiques de la peau.
Les symptômes communs associés à la colonne vertébrale et alcaptonurie peuvent ressembler à d'autres symptômes associés à des troubles tels que la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, et l'arthrose. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Le diagnostic de l'alcaptonurie est fait sur l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés. Identification des niveaux considérablement élevés de l'acide homogentisique dans l'urine est indicative de l'alcaptonurie. Alcaptonurie doit être suspecté chez les individus avec une urine foncée. Toutefois, étant donné que certaines personnes atteintes d’alcaptonurie n'ont pas l'urine foncée, il peut être souhaitable d'exclure la maladie pour toutes les personnes souffrant d'arthrose, en particulier ceux avec un début précoce des symptômes.
Essais cliniques et travail-up
Des quantités élevées d'acide homogentisique dans l'urine peut être détectée par chromatographie en masse L'analyse par spectrométrie de gaz. Différentes techniques d'imagerie peuvent être utilisées pour déterminer la présence et l'étendue de la maladie articulaire et de la moelle ou l'implication des valves aortique ou mitrale.
Le test génétique, qui peut détecter des mutations dans le gène HGD, est disponible sur une base clinique.
Chez les personnes de plus de 40, l'échocardiographie peut être recommandée pour détecter les complications cardiaques potentielles telles que la dilatation aortique ou la calcification ou de régurgitation des valvules aortiques ou mitrales. Avec échocardiographie, les ondes sonores sont rebondies sur le cœur (échos), ce qui permet aux médecins d'étudier la fonction cardiaque et le mouvement.
Tomodensitométrie (CT scan) peut être recommandée pour détecter la calcification de l'artère coronaire.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement de l'alcaptonurie vise les symptômes spécifiques qui sont présents dans chaque individu. Les personnes atteintes d’alcaptonurie reçoivent souvent des médicaments anti-inflammatoires pour traiter les douleurs articulaires. Dans les cas graves, des médicaments plus forts comme les narcotiques peuvent être recommandés. Gestion de la douleur est adaptée aux cas spécifiques de chaque individu et exige à long terme de suivi et d'ajustement.
Certaines personnes atteintes d’alcaptonurie bénéficieront d'une thérapie physique et professionnelle, ce qui peut aider à maintenir la force et la souplesse des muscles et des articulations. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
Certaines personnes atteintes d’alcaptonurie nécessitent une intervention chirurgicale. Environ la moitié des personnes physiques à l'alcaptonurie exigera la hanche, du genou ou de l'épaule remplacement des articulations, souvent par 50-60 ans. Rarement, les individus ont besoin de la chirurgie du rachis, y compris la fusion et / ou le retrait des disques de bois d'œuvre. La chirurgie pour remplacer le aortique ou mitrale peut également être nécessaire. Dans certains cas, des reins ou de la prostate pierres chroniques et douloureuses peuvent nécessiter une intervention chirurgicale ou une thérapie préventive (prophylactique).
Les restrictions alimentaires sont généralement révélées inefficaces. La grave restriction de l'apport en protéines est nécessaire et est révélée difficile pour les individus à maintenir sur une longue période de temps. En outre, à long terme, la limitation sévère de l'apport en protéines peut être associée à des complications.
Chez les enfants plus âgés et les adultes, fortes doses de vitamine C ont également été utilisés pour traiter l'alcaptonurie parce qu'il empêche l'accumulation et le dépôt de l'acide homogentisique. Toutefois, l'utilisation à long terme de la vitamine C a généralement prouvé des études cliniques inefficaces et précises sur son efficacité font défaut.
Les activités qui mettent le stress physique important à la colonne vertébrale et des articulations telles que les sports à impact élevé ou un travail manuel lourd devraient être évitées.
Thérapies Investigational
Les chercheurs étudient l'utilisation d'un médicament connu sous le nom nitisinone (Orfadin®) en tant que traitement potentiel pour alcaptonurie. Nitisinone, qui a reçu le statut de médicament orphelin en 2001 de la Food and Drug Administration (FDA), a été approuvé pour le traitement d'un trouble métabolique connu comme tyrosinémie. Dans des études antérieures, nitisinone a permis de réduire considérablement l'accumulation de l'acide homogentisique chez les individus avec alcaptonurie. Cependant, plus de recherche est nécessaire pour déterminer si la nitisinone donnée aux patients plus jeunes peut prévenir les symptômes de l'Alcaptonurie ainsi que pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité du médicament pour les personnes ayant alcaptonurie