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lundi 27 juin 2016

Le déficit en tyrosine hydroxylase

Le déficit en tyrosine hydroxylase
Synonymes de Le déficit en tyrosine hydroxylase
autosomique récessive dystonie dopa-sensibles
autosomique récessive parkinsonisme infantile
syndrome Segawa autosomique récessive
déficit TH
tyrosine hydroxylase déficiente dystonie dopa-sensibles (TH-DRD)
Discussion générale
Le déficit en tyrosine hydroxylase est une maladie génétique rare caractérisée par un large éventail de maladies allant d'un trouble du mouvement doux, à une extrémité, un trouble neurologique menaçant la vie à l'autre. Les symptômes de la maladie peut varier considérablement d'une personne à une autre, y compris parmi les membres de la même famille. Les symptômes communs incluent de manière non coordonnée ou maladroite de la marche (de démarche anormale) et la dystonie. La dystonie est un terme général pour un groupe de troubles musculaires généralement caractérisé par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (postures). La dystonie en tyrosine hydroxylase carence affecte généralement les jambes. D'autres symptômes qui peuvent survenir comprennent des tremblements, des anomalies oculaires, et une tendance des enfants atteints de marcher sur la pointe des pieds. La forme grave de la tyrosine hydroxylase carence provoque des symptômes à un très jeune âge (premiers mois de la vie). Les symptômes généralement ne ressemblent pas à ceux d'un trouble du mouvement, mais donnent l'impression d'un grave trouble du cerveau diffus. Les formes légères et modérées de carence en tyrosine hydroxylase montrent une amélioration spectaculaire lors d'un traitement par la lévodopa. La lévodopa est un acide aminé qui est convertie en dopamine. La dopamine est un produit chimique du cerveau qui sert de neurotransmetteur et est déficient chez les enfants présentant une déficience de la tyrosine hydroxylase. Les options de traitement pour carence sévère tyrosine hydroxylase ont été moins efficaces. La tyrosine hydroxylase se produit en raison des perturbations ou des changements (mutations) du gène TH. La mutation du gène TH est hérité comme un trait récessif autosomique.
Signes et symptômes
La carence en tyrosine hydroxylase représente un spectre de maladies allant d'une forme bénigne à une forme sévère. Les symptômes de carence tyrosine hydroxylase peut varier grandement d'une personne à l'autre. Dans la forme sévère, les symptômes peuvent être évident au début de la petite enfance. Dans les cas plus modérés ou légers, les symptômes peuvent apparaître plus tard pendant l'enfance ou même pendant la petite enfance. Les rapports de cas de personnes présentant un déficit tyrosine hydroxylase dans la littérature médicale sont limitées, ce qui rend difficile de déterminer une image précise de la maladie.
La forme bénigne de la carence en tyrosine hydroxylase est caractérisée par, d'une manière maladroite anormale de marche (démarche) qui devient habituellement parfois apparent tôt pendant l'enfance. Les enfants atteints peuvent sembler maladroit ou non coordonnée lors de la marche ou la course, mais ne peuvent pas avoir d'autres symptômes évidents de la maladie.
Les enfants atteints de la forme bénigne de la maladie peut se développer répétitives, mouvements involontaires d'un bras ou d'une jambe affectée que la force du corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (branche dystonie). Dans certains cas, un signe précoce de la tyrosine hydroxylase carence peut être la tendance des enfants touchés à marcher sur la pointe des pieds en raison de l'étanchéité ou la rigidité des muscles des jambes. Un exercice prolongé ou la fatigue peuvent déclencher ou aggraver les symptômes. Dans certains cas, les symptômes peuvent empirer ou plus prononcée dans l'après-midi et le soir que le matin (de fluctuation diurne).
Les enfants atteints peuvent également éprouver des tremblements lors d'une tentative de tenir certaines poses ou des positions (tremblements posturaux) ou avoir des mouvements anormaux et involontaires des yeux. Les symptômes de la légère carence en tyrosine hydroxylase deviennent lentement plus prononcée (progressive) que les enfants touchés par l'âge. Sans traitement toutes les personnes touchées seront éventuellement compter sur un fauteuil roulant en raison de troubles moteurs progressifs.
Les enfants atteints de la forme modérée du déficit en tyrosine hydroxylase ont une manière anormale de la marche (démarche anormale), une posture dystonique surtout en marchant, et une tendance à marcher sur la pointe des pieds. Dans certains cas, les enfants touchés peuvent être incapables de coordonner les mouvements volontaires ou involontaires ont des muscles spasmes qui se traduisent par des mouvements lents et raides des membres (spasticité). retards de la parole et des mouvements oculaires anormaux peuvent également survenir. Les anomalies de mouvements oculaires peuvent aller de brefs mouvements oculaires de laminage à la hausse pour oculogyric crise, un état caractérisé par des yeux qui roulent vers le haut pour une période de temps prolongée.
Les enfants avec le spectre de la carence de la tyrosine hydroxylase sont parfois appelés comme ayant «parkinsonisme infantile», car ils peuvent avoir des symptômes qui ressemblent à la maladie de Parkinson, y compris involontaires, rythmiques, les mouvements frémissantes (tremblements), la lenteur anormale des mouvements (bradykinésie), et une incapacité à rester dans une position stable ou équilibrée (instabilité posturale).
Les symptômes de la forme grave de la carence en tyrosine hydroxylase sont évidents au début de la petite enfance et comprennent, un mauvais contrôle des muscles volontaires, des retards dans la réalisation des étapes de moteur (par exemple, assis sans aide, ramper), augmentation du tonus musculaire (hypertonie), la rigidité anormale des bras et les jambes (membres), la diminution de la fonction motrice ou activité (hypokinésie), et les muscles involontaires spasmes qui se traduisent par des mouvements lents et raides des membres (spasticité).
Dans ces individus chez lesquels la maladie présente dans les premiers mois de la vie, d'autres symptômes compliquent le tableau: la déglutition anormale, incapacité à boire, le déséquilibre de la température, en criant: «malaise» ou non dans les épisodes qui vont et viennent spontanément, entre autres. Ceci est provoqué par un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Le système nerveux autonome est la partie du système nerveux qui contrôle ou régule certaines fonctions involontaires du corps, y compris la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la transpiration, la production et la libération de certaines hormones, et de l'intestin ou le contrôle de la vessie.
Certains enfants peuvent avoir diminué le tonus musculaire (hypotonie ou "floppy" bébé), ce qui peut entraîner une incapacité à tenir les dirigent vers le haut ou assis sans aide. Les nourrissons atteints peuvent également développer des spasmes des muscles du cou qui se traduisent par la rotation et l'inclinaison de la tête et à la torsion du cou (torticolis) involontaire.
D'autres résultats peuvent se produire chez les enfants avec un déficit sévère tyrosine hydroxylase, y compris des mouvements oculaires anormaux, chute de la paupière supérieure (ptosis), et les yeux qui semblent croisés (strabisme). Les anomalies de mouvements oculaires peuvent aller de brefs mouvements oculaires de laminage à la hausse pour oculogyric crise, un état caractérisé par des yeux qui roulent vers le haut pour une période de temps prolongée. Les nourrissons atteints peuvent également éprouver des difficultés à mâcher, avaler et se nourrir. La constipation est aussi une conclusion commune.
Comme les nourrissons touchés âge, ils peuvent rencontrer des problèmes de comportement, y compris le trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité, l'impulsivité, l'anxiété, la dépression et le trouble obsessionnel-compulsif. Dans les cas les plus graves, les enfants touchés peuvent subir des retards dans le discours en développement ou des difficultés avec l'articulation. Outre les caractéristiques neuropsychiatriques, les enfants touchés peuvent avoir des difficultés d'apprentissage ou même souffrir de modérée à grave déficience intellectuelle.
Dans certains cas, la forme grave de la carence en tyrosine hydroxylase est caractérisée par la fonction cérébrale anormale qui se développe pendant l'enfance et se détériore lentement (encéphalopathie infantile progressive). Les enfants atteints peuvent également éprouver des épisodes de transpiration abondante, malaise, léthargie, l'irritabilité et une salivation excessive. Les nourrissons habituellement ne montrent pas l'amélioration de l'encéphalopathie ou motrices capacités malgré un traitement par la lévodopa.
Causes
La tyrosine hydroxylase est causée par des mutations du gène de la tyrosine hydroxylase (TH). Cette mutation est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène TH est situé sur le bras court (p) du chromosome 11 (11p15.5). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, et une paire supplémentaire de 23 chromosomes sexuels qui comprennent un X et un chromosome Y chez les mâles et les deux chromosomes X chez les femelles. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Les chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 11p15.5» se réfère à la bande 15.5 sur le bras court du chromosome 11. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène TH contient des instructions pour la création (encodage) l'enzyme tyrosine hydroxylase. Cette enzyme convertit la tyrosine d'acide aminé en dopamine. Les acides aminés sont les blocs de construction chimiques qui constituent les protéines dans le corps. La dopamine est un neurotransmetteur, un agent chimique qui modifie, amplifiant ou transmet l'influx nerveux d'une cellule nerveuse (neurone) à un autre, ce qui permet aux cellules nerveuses de communiquer. La dopamine est également converti en deux neurotransmetteurs supplémentaires appelés noradrénaline et épinéphrine (adrénaline). La dopamine est essentiel pour le bon fonctionnement de certains processus du cerveau en particulier ceux qui contrôlent le mouvement. La mutation du gène résulte TH des niveaux déficients de la tyrosine hydroxylase, ce qui, à son tour, se traduit par une insuffisance de dopamine, la norépinéphrine et l'épinéphrine.
La tyrosine carence en hydroxylase peut être classé comme une forme de dystonie, un trouble neurotransmetteur hérité, et un trouble métabolique. La dystonie est un groupe neuromusculaires troubles dans lesquels des contractions musculaires involontaires forcent le corps en mouvements et positions (postures) anormales, parfois douloureuses,.
Les troubles de neurotransmetteurs hérités pédiatriques sont un groupe émergent des maladies rares caractérisées par des défauts dans la création (synthèse) et le métabolisme d'un ou plusieurs neurotransmetteurs et se traduisent par une variété de symptômes neurologiques et neuromusculaires. Les troubles se différencient par le neurotransmetteur spécifique impliqué.
La tyrosine carence en hydroxylase peut également être classé comme une erreur innée du métabolisme (trouble métabolique). «Métabolisme» fait référence à tous les processus chimiques dans le corps, y compris la répartition des substances complexes en plus simples (catabolisme), généralement avec la libération de l'énergie, et les processus dans lesquels des substances complexes sont construites à partir de plus simples (anabolisme), habituellement résultant de la consommation d'énergie. des erreurs innées du métabolisme résultent d'un fonctionnement anormal d'une protéine ou d'une enzyme spécifique qui accélère certaines activités chimiques dans le corps.
populations touchées
L'incidence exacte de la déficience de la tyrosine hydroxylase dans la population générale est inconnue. Moins de 50 cas ont été rapportés dans la littérature médicale.Les chercheurs croient que le trouble est souvent mal diagnostiquée ou est pas diagnostiquée, ce qui rend difficile de déterminer sa fréquence réelle dans la population générale. Tyrosine hydroxylase et guanosine triphosphate cyclohydrolase I en déficit (autosomique syndrome Segawa dominant) représentent environ 5-10 pour cent de tous les cas de dystonie primaire dans l'enfance. Le déficit en tyrosine hydroxylase a été décrite pour la première dans la littérature médicale dans les années 1970.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de l'insuffisance de la tyrosine hydroxylase. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
La paralysie cérébrale est un terme général qui couvre un groupe de troubles qui impliquent une insuffisance du contrôle musculaire ou de coordination résultant d'une blessure au cerveau au cours de ses premiers stades de développement (les stades foetaux, périnatales ou la petite enfance). Il peut y avoir des problèmes associés à des mouvements involontaires, la vision, l'ouïe, les compétences de communication, les niveaux de perception, l'intelligence et des convulsions. Les individus atteints de paralysie cérébrale éprouvent souvent des retards dans l'atteinte de jalons de développement. Les symptômes spécifiques associés à la paralysie cérébrale varient considérablement d'un cas à. 
Il existe des troubles métaboliques supplémentaires qui ont été identifiés dans lequel certaines déficiences enzymatiques du métabolisme perturbé résultant d'un neurotransmetteur ou neurotransmetteurs. Ces troubles comprennent GTP cyclohydrolase I déficit (dopa-sensible dystonie), aromatique L-amino carence en acide décarboxylase, et succinique semialdéhyde déshydrogénase (SSADH). Bien que les symptômes neurologiques et neuromusculaires associés peuvent varier, ces troubles peuvent présenter certaines caractéristiques qui sont similaires à celles qui sont associées à une déficience de la tyrosine hydroxylase. Ces anomalies peuvent inclure anormalement faible tonus musculaire (hypotonie), les retards dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard psychomoteur), membre de la dystonie, de l'irritabilité, des mouvements oculaires anormaux, et / ou d'autres symptômes et les résultats. Par exemple, GTP cyclohydrolase I en déficit (syndrome Segawa), une maladie autosomique dominante, est également caractérisé généralement par une augmentation du tonus musculaire et la raideur (rigidité) entraînant involontaire, répétée, des mouvements de torsion et déformée posture (dystonie). D'autres résultats peuvent inclure involontaire, rythmique, frémissant mouvements (tremblements), la lenteur anormale des mouvements (bradykinésie) et instabilité posturale (ie, parkinsonisme). Chez les personnes ayant aromatique décarboxylase d'acide carence en L-amino, un trouble autosomique récessif, les caractéristiques peuvent inclure diverses anomalies de mouvement ainsi que la descente des paupières supérieures (ptosis), instabilité de la température, et la transpiration excessive. Les preuves suggèrent qu'il peut y avoir d'autres troubles métaboliques actuellement non identifiés résultant du métabolisme perturbé des neurotransmetteurs. 
Il y a des troubles supplémentaires de l'enfance ou de l'enfance qui peuvent être caractérisées par le ton anormalement diminuée musculaire (hypotonie), des retards psychomoteurs, dystonie, parole et du langage des retards et / ou d'autres symptômes et des résultats semblables à ceux qui sont potentiellement associés à une carence en tyrosine hydroxylase. 
Diagnostic
Un diagnostic de la déficience de la tyrosine hydroxylase est faite sur la base d'une évaluation approfondie clinique, une histoire détaillée du patient, l'identification des résultats caractéristiques, et une variété de tests spécialisés. De tels tests comprennent l'examen du liquide céphalorachidien (LCR) pour la détection de certaines substances qui sont des sous-produits du métabolisme (métabolites). Identification de certains métabolites à des niveaux réduits ou normaux peut aider à distinguer la tyrosine hydroxylase carence de troubles de neurotransmetteurs connexes. Un échantillon de CSF est obtenu par une procédure appelée une ponction lombaire (ponction lombaire), dans lequel une aiguille est insérée dans le canal médullaire du bas du dos.
Le diagnostic de la déficience de la tyrosine hydroxylase peut être confirmée par des tests génétiques moléculaires, qui peut révéler la mutation caractéristique du gène TH qui provoque la maladie. Le test génétique est disponible sur une base clinique.
thérapies standard
Traitement
La tyrosine hydroxylase est traitée avec des médicaments pour restaurer les niveaux de dopamine dans le cerveau normales. Tous les nourrissons sont d'abord traités avec de faibles niveaux d'un appelé lévodopa d'acides aminés (L-dopa). La dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), et donc ne peut pas atteindre le lieu où il doit agir. L-dopa (qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique) est donnée à la drogue. Dans le corps, la L-dopa est convertie en dopamine facilement après l'absorption par l'intestin. Pour empêcher ou de bloquer cette conversion, un second médicament (habituellement carbidopa) est ajouté, pour assurer que suffisamment de L-dopa est disponible pour traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique est un réseau de protection des vaisseaux sanguins et des cellules qui permettent à certains matériaux d'entrer dans le cerveau, tout en conservant d'autres matériaux destination.
La réponse au traitement L-dopa varie selon les individus concernés. Certaines personnes réagissent rapidement et complètement à la thérapie L-dopa voir une inversion complète des symptômes. Dans d'autres, la réponse peut prendre du temps et de l'amélioration est vu lentement en quelques mois. Dans certains cas, la plupart du temps chez les personnes atteintes de la forme sévère de la tyrosine hydroxylase carence, traitement L-dopa peut se révéler inefficace initialement. Ces personnes peuvent avoir besoin d'un traitement prolongé, ce qui réduit finalement les symptômes et conduit à une amélioration globale de la motricité.
Certaines personnes atteintes de la forme sévère de la tyrosine hydroxylase carence en sont particulièrement sujettes aux effets secondaires de la thérapie L-dopa notamment des difficultés à effectuer des mouvements volontaires (dyskinésies), reflux gastro-oesophagien, des vomissements et de la suppression de l'appétit. Dans certains cas, la dose de lévodopa utilisée pour traiter un individu affecté peut être nécessaire d'ajuster la dose jusqu'à ce qu'une qui peut être obtenue traiter efficacement la maladie, mais elle est bien tolérée.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.La thérapie physique et de la parole peut être bénéfique dans certains cas. Autre traitement est symptomatique.
thérapies Investigational
La sélégiline de médicament a été utilisé pour traiter les personnes présentant un déficit de tyrosine hydroxylase. La sélégiline est une monoamine oxydase de type B (MAO-B) et un inhibiteur ralentit la dégradation (catabolisme) de la dopamine dans le corps. La sélégiline est utilisée en combinaison avec la L-dopa / carbidopa et a amélioré l'efficacité de ces médicaments chez certains individus présentant une déficience de la tyrosine hydroxylase.
Les médicaments anticholinergiques dont trihexyphénidyl et amantadine ont également été utilisés pour renforcer l'efficacité de la L-dopa thérapie / carbidopa avec un succès modéré. Les médicaments anticholinergiques abaissent les niveaux de l'acétylcholine, un neurotransmetteur. L’acytylcholine doit maintenir un équilibre par rapport à la dopamine dans les cellules nerveuses.