Le syndrome Alagille
Synonymes de Syndrome Alagille
syndrome d'Alagille-Watson
dysplasie artério
cholestase avec sténose pulmonaire périphérique
bile syndromique conduit rareté
Discussion générale
Le syndrome d'Alagille (OMIM # 118450 de) est une maladie génétique rare qui peut affecter plusieurs organes et systèmes du corps, y compris le foie, le cœur, le squelette, les yeux et les reins. Les symptômes spécifiques et la gravité du syndrome d'Alagille peuvent varier considérablement d'une personne à une autre, même au sein de la même famille. Certaines personnes peuvent avoir des formes légères de la maladie tandis que d'autres peuvent avoir des formes plus graves. Les symptômes communs, qui se développent souvent au cours des trois premiers mois de la vie, notamment le blocage de l'écoulement de la bile du foie (cholestase), jaunissement de la peau et des muqueuses (jaunisse), faible gain de poids et de la croissance, des démangeaisons sévère (prurit) et pâles, des selles molles. Les autres symptômes comprennent des souffles cardiaques, malformations cardiaques congénitales, vertébrale (dos os) différences, l'épaississement de l'anneau qui tapisse normalement la cornée de l'œil (embryotoxon postérieur) et les traits du visage distinctifs. La plupart des personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont des mutations dans une copie du gène JAG1. Une faible proportion (moins de 1 pour cent) des patients présentent des mutations du gène de la NOTCH2. Ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques dominants, mais dans environ la moitié des cas, la mutation se produit comme un nouveau changement («de novo») dans l'individu et n'a pas hérité d'un parent. L'incidence estimative actuelle d’ALGS est comprise entre 1: 30.000 et 1: 45.000 avec aucune différence dans le genre.
Signes et symptômes
Les symptômes et la gravité du syndrome d'Alagille peuvent varier considérablement d'une personne à une autre, même parmi les membres de la même famille. Certaines personnes peuvent avoir une forme bénigne de la maladie qui passe presque inaperçu; d'autres personnes peuvent avoir une forme grave de la maladie qui peut potentiellement entraîner des complications mortelles. Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Alagille syndrome peut être associé à des anomalies du foie, le cœur, les yeux, le squelette, les reins et d'autres organes du corps. Une conclusion principale du syndrome d'Alagille est une maladie du foie qui devient souvent apparente dans les trois premiers mois de la vie. Toutefois, chez les personnes présentant une atteinte hépatique légère, un diagnostic ne peut être fait en plus tard dans la vie. Les maladies du foie dans le syndrome d'Alagille, si elle est présente, peut varier dans la sévérité de la jaunisse ou une cholestase légère à sévère, une maladie évolutive du foie qui peut potentiellement entraîner une insuffisance hépatique.
Environ 90 pour cent des personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont un nombre réduit de voies biliaires (canal cholédoque de rareté) dans le foie. Les canaux biliaires sont des structures tubulaires de petits qui transportent la bile du foie vers l'intestin grêle. La formation de la bile est l'une des fonctions du foie. Bile est un fluide qui contient de l'eau, certains minéraux qui portent une charge électrique (électrolytes), et d'autres matériaux, y compris les sels biliaires, les phospholipides, le cholestérol et d'un pigment jaune-orange (bilirubine) qui est un sous-produit de la désintégration naturelle de l'hémoglobine des globules rouges. Le flux Bile accomplit deux tâches importantes dans le corps: il aide à la digestion et l'absorption des graisses alimentaires, de vitamines et d'autres nutriments et aide à éliminer l'excès de cholestérol, de la bilirubine, les déchets et les toxines du corps. Par conséquent, un problème avec l'écoulement de bile se traduit souvent par une malabsorption des nutriments essentiels et l'accumulation de matières toxiques dans l'organisme.
En raison du nombre réduit de voies biliaires, les personnes atteintes du syndrome d'Alagille peuvent développer la jaunisse et la cholestase habituellement pendant les quatre premiers mois de la vie. Cholestase se réfère à débit réduit ou obstrué de la bile du foie. Cholestase peut provoquer un jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse), démangeaisons (prurit) qui peuvent être intenses, des selles de couleur pâle, urine foncée, des plaies gras ou des bosses (xanthomes) juste sous la surface de la peau, et une anormalement hypertrophie du foie (hépatomégalie) et / ou la rate (splénomégalie). Parce que le corps ne peut pas absorber correctement les graisses et les vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K), les enfants touchés peuvent également éprouver des troubles de la croissance et un retard de croissance. Malabsorption de nutriments essentiels peut aussi conduire au rachitisme, une condition marquée par ramollies, l'affaiblissement des os (vitamine carence en D), des problèmes de vision (de carence en vitamine A), une mauvaise coordination et des retards de développement (carence en vitamine E) et des problèmes de coagulation du sang (carence en vitamine K ).
Dans environ 15 pour cent des patients, les résultats de la maladie du foie progressive des cicatrices du foie (cirrhose) et une insuffisance hépatique. Il n'y a aucun moyen de dire que les enfants sont à risque de maladie grave, évolutive du foie dans le syndrome d'Alagille.
Beaucoup de personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont cardiaques anomalies (cardiaques) qui peuvent aller de souffles cardiaques bénignes à des défauts structurels graves. Un souffle cardiaque est un bruit supplémentaire qui est entendu au cours d'un battement de coeur. Les souffles cardiaques chez les enfants atteints du syndrome d'Alagille sont généralement causés par le rétrécissement des vaisseaux sanguins des poumons (sténose de l'artère pulmonaire). Certains enfants atteints du syndrome d'Alagille peuvent avoir des malformations cardiaques complexes, dont le plus commun est la tétralogie de Fallot. Tétralogie de Fallot est une forme rare de maladie cardiaque cyanogène. Cyanose est décoloration bleuâtre anormale de la peau et des muqueuses qui se produit en raison de faibles niveaux d'oxygène circulant dans le sang. Tétralogie de Fallot est constitué d'une combinaison de quatre malformations cardiaques différentes: défaut du septum ventriculaire, sortie obstrué de sang du ventricule droit vers les poumons en raison d'un rétrécissement anormal de l'ouverture entre l'artère pulmonaire et le ventricule droit du cœur (sténose pulmonaire ), de l'aorte qui provoque l'afflux sanguin dans l'aorte à la fois du ventricules droit et gauche, et l'élargissement anormal du ventricule droit déplacées.
Les malformations cardiaques supplémentaires qui peuvent se produire dans le syndrome d'Alagille comprennent des malformations septales ventriculaires, défauts du septum auriculaire, persistance du canal artériel, et coarctation de l'aorte. Certaines études ont montré que, dans de rares cas, il existe une association avec le syndrome de Wolff-Parkinson-White, une affection caractérisée par des perturbations électriques dans le cœur. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Certaines personnes atteintes du syndrome d'Alagille peuvent avoir des yeux (oculaire) des anomalies, en particulier embryotoxon postérieure, une condition marquée par un épaississement de l'anneau qui tapisse normalement la cornée de l'œil. La cornée est la mince membrane transparente qui recouvre les globes oculaires. Dans la plupart des cas, embryotoxon postérieure est une constatation bénigne qui contribue principalement à établir un diagnostic clinique et la vision est habituellement affectée, bien que des baisses légères dans la clarté de la vision puissent se produire. Moins fréquemment, d'autres anomalies oculaires peuvent survenir comme Axenfeld anomalie, une condition dans laquelle les brins de l'iris sont anormalement attachés à la cornée, ou la dégénérescence progressive de la rétine (rétinopathie pigmentaire). La rétine est les couches minces de cellules nerveuses que les lignes que la surface intérieure de l'arrière des yeux et des sens de lumière et la convertit en signaux nerveux, qui sont ensuite relayés au cerveau par le nerf optique.
Les personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont généralement les caractéristiques faciales, y compris (hypertelorism) yeux profondément fixés et largement espacés, un menton pointu, front large et bas-set, les yeux malformés. Chez les personnes âgées et les adultes du menton peut apparaître plus grand et plus important (prognathie).
Les anomalies squelettiques peuvent survenir chez certaines personnes atteintes du syndrome d'Alagille y compris papillon vertèbres, une condition dans laquelle certains os de la colonne vertébrale sont de forme irrégulière. Cette condition est souvent notée sur une radiographie, mais généralement ne provoque pas de symptômes ou problèmes (asymptomatiques).
D'autres symptômes peuvent survenir chez certaines personnes atteintes du syndrome d'Alagille, y compris les reins (rénale) anomalies, insuffisance pancréatique, des anomalies vasculaires, des retards de développement et les troubles cognitifs légers. Les anomalies rénales peuvent être plus fréquentes chez les personnes atteintes du syndrome d'Alagille causées par des mutations dans le gène NOTCH2 et comprennent anormalement petits reins, la présence de kystes sur les reins et la diminution ou de la fonction rénale. Le pancréas est un petit organe situé derrière l'estomac qui sécrète des enzymes qui se rendent dans les intestins et aide à la digestion. Le pancréas sécrète également d'autres hormones comme l'insuline, ce qui contribue à briser le sucre. L'insuffisance pancréatique est lorsque le pancréas ne peut produire ou transporter suffisamment d'enzymes dans les intestins pour aider à la ventilation et l'absorption des aliments et des nutriments.
Les personnes atteintes du syndrome d'Alagille peuvent également développer des anomalies de certains vaisseaux sanguins (anomalies vasculaires), y compris ceux dans le cerveau, le foie, les poumons, le cœur et les reins. Les anomalies vasculaires dans le cerveau peuvent conduire à des saignements dans le cerveau (hémorragie intracrânienne) et d'AVC. Certaines personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont développé une condition connue comme le syndrome Moyamoya. Le syndrome moyamoya est une maladie progressive qui se caractérise par un rétrécissement (sténose) et / ou de fermeture (occlusion) à l'intérieur du crâne de l'artère carotide, l'artère principale qui fournit le sang au cerveau. Les saignements intracrâniens et d'autres anomalies vasculaires sont des complications potentiellement mortelles et représentent un pourcentage significatif de la mortalité et de la morbidité dans le syndrome d'Alagille.
Causes
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène avec une mutation est nécessaire à l'apparition du trouble. Le gène de la mutation peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Si elle est effectuée par un parent le risque de transmettre le gène avec la mutation du parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 20p12» se réfère à la bande 1, sous-bande 2, sur le bras court du chromosome 20. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le syndrome d'Alagille est causée par des mutations dans l'un des deux gènes - le gène JAG1 ou le gène de NOTCH2. Des mutations du gène de JAG1 ont été identifiées dans plus de 88 pour cent des cas. Des mutations dans le gène de compte NOTCH2 moins de 1 pour cent des cas. Ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques dominants. Dans certains cas, les mutations se produisent de façon aléatoire en raison d'une modification génétique spontanée (à savoir, une nouvelle mutation).
Les enquêteurs ont déterminé que la majorité des cas de syndrome d'Alagille se produisent en raison de mutations du gène JAG1 situé sur le bras court (9) du chromosome 20 (20p12). Dans environ 6-7 pour cent des cas de syndrome d'Alagille, les individus ont une suppression complète ou la perte du gène JAG1. Ces personnes peuvent avoir une forme plus sévère de syndrome d'Alagille selon la taille de la suppression est et combien d'autres gènes sur le chromosome 20 sont impliqués. Les enquêteurs ont déterminé que le gène NOTCH2 est situé sur le bras court du chromosome 1 (1p13-p11).
Populations touchées
Alagille syndrome affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence du syndrome d'Alagille a été estimée être d'environ 1 à 30,000-45,000 individus dans la population générale. Certains cas de syndrome d'Alagille peuvent aller non diagnostiqués ou mal diagnostiqué ce qui rend difficile de déterminer la véritable fréquence du syndrome d'Alagille dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome d'Alagille. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
L’atrésie biliaire extrahépatique est un trouble gastro-intestinal rare, caractérisée par la destruction ou l'absence de la totalité ou d'une partie de la voie biliaire principale qui se trouve à l'extérieur du foie (canal biliaire extrahépatique). Le canal biliaire est un tube qui permet le passage de la bile du foie dans la vésicule biliaire et, éventuellement, de l'intestin grêle. Bile est un liquide sécrété par le foie, qui joue un rôle essentiel dans la réalisation des déchets produits par le foie et la dégradation des graisses dans l'intestin grêle. Dans extrahépatique biliaire atrésie, l'absence ou la destruction des résultats des canaux biliaires dans l'accumulation anormale de bile dans le foie. Les nourrissons atteints peuvent avoir un jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) et la cicatrisation du foie (cirrhose). D'autres symptômes peuvent inclure des démangeaisons (prurit), l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie), selles pâles ou gris (selles décolorées), et un ventre gonflé. Dans certains cas, des anomalies supplémentaires peuvent être présents, y compris les défauts cardiaques et rénaux et de la rate malformations. La cause exacte de l'atrésie biliaire extrahépatique est inconnue. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "atrésie biliaire extrahépatique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Hépatite néonatale se réfère à un groupe de troubles hépatiques qui affectent les nouveau-nés âgés d'environ 1 et 2 mois, et produisent une couleur jaune typique à la peau de l'enfant (jaunisse). Contrairement aux nourrissons atteints du syndrome d'Alagille, ceux de l'hépatite néonatale ont conduits normaux, intacts biliaires (voies biliaires). Les symptômes peuvent inclure une décoloration anormale jaune de la peau et / ou du blanc des yeux (jaunisse), des selles pâles, urine anormalement foncée, et / ou l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie). Les nourrissons atteints d'hépatite néonatale peuvent prendre du poids ou de croître à un rythme plus lent que la normale (retard de croissance). L'enfant peut être irritable à cause de peau excessivement démangeaisons (prurit). D'autres symptômes peuvent comprendre une augmentation anormale de la rate (splénomégalie) et l'accumulation anormale de fluides corporels à l'intérieur de l'abdomen (ascite). Dans de nombreux cas, la cause exacte de l'hépatite néonatale est inconnue (idiopathique), bien que certains cas semblent fonctionner dans les familles. Certaines études suggèrent une association avec une maladie infectieuse ou virale. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "hépatite néonatale idiopathique» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La cholestase intrahépatique familiale progressive (SPEP) est un groupe de troubles génétiques rares qui affectent le foie. Le principal symptôme est l'interruption ou la suppression de l'écoulement de la bile du foie (cholestase). Cholestase se produit en raison de défauts dans le foie (intrahépatique). D'autres symptômes peuvent inclure le jaunissement de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse), retard de croissance, un retard de croissance, et des démangeaisons sévères (prurit). Les formes les plus graves de ces troubles éventuellement progressent de causer des complications potentiellement mortelles telles que la cicatrisation du foie (cirrhose) et d'insuffisance hépatique.
Vélocardiofacial (SVCF) / syndrome DiGeorge est due à des délétions du chromosome 22q11.2. Plusieurs caractéristiques cliniques qui se chevauchent avec ceux observés dans le syndrome d'Alagille peuvent être vues dans les individus supprimés pour 22q11.2 y compris des malformations cardiaques congénitales (sténose pulmonaire, tétralogie de Fallot, etc), embryotoxon postérieure et d'autres défauts de la chambre antérieure des yeux et papillon vertèbres. Foie (hépatique) la participation n’est généralement pas observée chez les personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome Chromosome délétion 22q11.2" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Une grande variété de troubles et de conditions supplémentaires peuvent causer des symptômes qui sont semblables à ceux qui sont associés avec le syndrome d'Alagille. Plus de 100 différentes causes de cholestase seuls ont été identifiés. De nombreux autres troubles peuvent provoquer la rareté des conduits biliaires, y compris le déficit en alpha-1-antitrypsine, la mucoviscidose, les troubles du spectre Zellweger et divers chromosomique, immunologique et troubles infectieux. La plupart de ces troubles ont, des symptômes distinctifs supplémentaires ou des résultats cliniques qui peuvent les distinguer du syndrome d'Alagille. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome d'Alagille est fait sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire patiente détaillée, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés. Comme les symptômes du syndrome d'Alagille sont très variables, l'obtention d'un diagnostic peut être difficile. L'ablation chirurgicale et à l'étude microscopique des tissus du foie (biopsie du foie) peuvent révéler des voies biliaires rareté. Bien que la voie biliaire rareté soit considérée comme une caractéristique clé du syndrome d'Alagille, cette constatation est pas toujours présent chez les nourrissons atteints du trouble.
Un médecin peut soupçonner le syndrome d'Alagille si une personne a trois des cinq résultats cliniques suivants, en plus de la voie biliaire rareté: les symptômes de la maladie du foie ou de cholestase, malformation cardiaque, anomalie osseuse, les yeux (ophtalmologique) anormalité, et / ou les traits du visage distinctifs.
En plus d'une biopsie du foie, les médecins peuvent effectuer d'autres tests pour faciliter le diagnostic du syndrome d'Alagille. Ces tests peuvent inclure des tests sanguins pour déterminer la fonction hépatique et de détecter les carences en vitamines liposolubles, un examen des yeux, des radiographies de la colonne vertébrale afin de détecter des changements caractéristiques telles que papillon vertèbres, une échographie abdominale de l'arbre hépatobiliaire (par exemple, le foie, le pancréas , la vésicule biliaire et de la rate) pour détecter des anomalies ou écarter d'autres conditions, et un examen de la structure et de la fonction cardiaque pour détecter des anomalies cardiaques potentiels.
Le diagnostic du syndrome d'Alagille peut être confirmé dans de nombreux cas par des tests de génétique moléculaire, ce qui révèle la présence d'un ou JAG1 NOTCH2 mutation. Cependant, chez certaines personnes atteintes du syndrome d'Alagille, les tests génétiques ne peuvent pas révéler une JAG1 ou NOTCH2 mutation.
Thérapies standard
Le traitement du syndrome d'Alagille est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, gastroentérologues, cardiologues, ophtalmologistes et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant affecte. Les personnes atteintes du syndrome d'Alagille devraient avoir un échocardiogramme référence (échographie du cœur) pour dépister une atteinte cardiaque, échographie de l'abdomen pour dépister le foie et les reins des anomalies, et un oeil de dépistage (ophtalmologie) examen, En outre, il n'a pas déjà obtenu pour symptômes spécifiques, une étude d'imagerie de dépistage des vaisseaux sanguins de la tête (IRM / ARM) est recommandé pour les enfants qui sont assez vieux pour assister à l'étude, sans nécessité d'une anesthésie ou sédation. Le traitement supplémentaire avec des vitamines et des nutriments est essentiel pour les personnes qui souffrent de malabsorption. Un tel traitement peut inclure la restauration de la formule des vitamines A, D, E et K. Les jeunes enfants peuvent être donnés avec des triglycérides à chaîne moyenne parce que cette forme de graisse est mieux absorbée par les personnes atteintes du syndrome d'Alagille qui ont cholestase. Dans certains cas, les enfants touchés peuvent avoir besoin de recevoir des calories supplémentaires à travers un tube qui va du nez à l'estomac (sonde nasogastrique) ou par l'intermédiaire d'un tube placé directement dans l'estomac par une petite incision dans la paroi abdominale et de l'estomac (tube de gastrostomie) .
Un traitement spécifique peut être indiqué pour les personnes ayant une maladie hépatique cholestatique. L'acide ursodésoxycholique de médicament est administré pour aider à améliorer le flux de bile, ce qui peut conduire à une réduction de certains symptômes tels que des démangeaisons (prurit) ou les dépôts gras (xanthomes). Cependant, le prurit associé au syndrome d'Alagille est souvent résistant à la thérapie. Des médicaments supplémentaires qui ont été utilisés pour traiter les prurits comprennent les antihistaminiques, la rifampicine, la cholestyramine, et naltrexone. Garder la peau bien hydratée avec des hydratants est également recommandé. Cholestyramine peut également être indiquée pour les personnes ayant des niveaux élevés de cholestérol ou de xanthomes.
Certains nourrissons et les enfants atteints du syndrome d'Alagille qui ne répondent pas aux traitements pharmacologiques et diététiques peuvent être traités par une intervention chirurgicale connue sous dérivation biliaire partielle. Cette intervention chirurgicale est utilisée pour perturber ou détourner la recirculation des acides biliaires entre le foie et le tractus gastro-intestinal. Cette thérapie a démontré que, dans certains cas, il peut améliorer certains symptômes tels que la réduction des démangeaisons ou la formation xanthome.
Dans les cas graves de syndrome d'Alagille (à savoir, les cas qui ont progressé vers la cirrhose ou une insuffisance hépatique ou dans lesquels d'autres traitements ont échoué), la transplantation hépatique peut être nécessaire.
Des complications supplémentaires qui peuvent être associés à un syndrome d'Alagille, y compris le cœur, des vaisseaux sanguins et des reins des anomalies sont traitées de la manière standard. Dans certains cas, cela peut comprendre une intervention chirurgicale.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Autre traitement est symptomatique.
