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jeudi 16 juin 2016

l'homocystinurie par déficit en cystathionine bêta-synthase

l'homocystinurie par déficit en cystathionine bêta-synthase
Synonymes de l'homocystinurie par déficit en cystathionine bêta-synthase
homocystinurie classique
cystathionine bêta-synthase déficience
homocystinurie
Subdivisions de Homocystinurie due à cystathionine bêta-synthase Deficiency
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Discussion générale
L'homocystinurie est une maladie métabolique rare, caractérisée par un excès du composé homocystine dans l'urine. La condition peut résulter d'une déficience quelconque de plusieurs enzymes impliquées dans la conversion de la methionine acide aminé essentiel pour un autre acide aminé (cystéine) - ou, moins souvent, une altération de la conversion de l'homocystéine composé de méthionine. Les enzymes sont des protéines qui permettent d'accélérer la vitesse des réactions chimiques dans le corps.Certains acides aminés, qui sont les blocs de construction chimiques de protéines, sont essentiels pour la croissance et le développement. Dans la plupart des cas, l'homocystinurie est causée par une activité réduite d'une enzyme appelée cystathionine bêta-synthase (CBS). Les nourrissons qui développent homocystinurie par déficit CBS (qui est également connu comme homocystinurie classique) peuvent ne pas se développer et de gagner du poids au taux attendu (retard de croissance) et ont des retards de développement. En environ trois ans, les symptômes et les résultats supplémentaires, plus spécifiques peuvent se manifester. Ceux-ci peuvent inclure la dislocation partielle (subluxation) de la lentille des yeux (ectopie Lentis), associé "frémissant" (iridodonesis) de la région de couleur des yeux (iris), la myopie sévère (myopie), et des yeux d'autres (oculaires) anomalies . Bien que l'intelligence peut être normale dans certains cas, de nombreux enfants peuvent être affectés par un retard mental progressif. En outre, certains peuvent développer des troubles et / ou des épisodes de l'activité électrique incontrôlée psychiatriques dans le cerveau (saisies). Les personnes touchées ont également tendance à être mince avec inhabituellement haute stature; , les doigts et les orteils longs et minces (arachnodactylie); et les bras et les jambes allongées (caractéristiques «marfanoïde»). En outre, les personnes touchées peuvent être à risque pour le développement de caillots de sang qui peuvent se loger dans certaines grandes et petites vaisseaux sanguins (thromboembolies), pouvant conduire à des complications potentiellement mortelles. Homocystinurie due à une carence de la carence CBS est héritée comme un trait récessif autosomique. La maladie est causée par des changements (mutations) d'un gène sur le long bras (q) du chromosome 21 (21q22.3) qui régule la production de l'enzyme CBS.
Signes et symptômes
Les symptômes associés à homocystinurie dus à la carence CBS sont très variables.Certaines personnes atteintes peuvent avoir des signes que très légers de la maladie;d'autres peuvent avoir de nombreux symptômes différents, y compris des complications potentiellement mortelles. Les individus peuvent être séparés en deux groupes distincts: ceux qui répondent à la thérapie avec la pyridoxine (vitamine B6) la thérapie et ceux qui ne le font pas. En général, les personnes qui répondent à la thérapie de pyridoxine ont une forme bénigne de la maladie, probablement à cause de l'activité résiduelle de l'enzyme CBS. En outre, la présence et l'emplacement spécifique de caillots sanguins détermine aussi la sévérité des symptômes associés à chaque individu.
Les nourrissons atteints d'homocystinurie due à un déficit CBS sont normaux à la naissance, mais, si non traitée, va lentement développer les divers symptômes associés à la maladie. la détection rapide et le traitement de l'homocystinurie due à une carence CBS est important pour prévenir ou réduire les symptômes associés à la maladie.
Homocystinurie par CBS carence peut potentiellement affecter de nombreux systèmes du corps d'organes différents. Les quatre systèmes d'organes le plus souvent impliqués sont les yeux, système nerveux central, squelette et le réseau de vaisseaux qui transportent le sang et d'autres fluides à travers le (vascular système [circulatoire]) du corps.
Dans certains cas, les anomalies affectant les yeux peuvent être le premier signe extérieur de homocystinurie due à CBS carence. De nombreux individus développent déplacement des lentilles des yeux (ectopie du cristallin) du centre du globe oculaire. Les personnes touchées également développent habituellement la myopie sévère (myopie) et frémissante de la partie colorée de l'oeil (iridodonesis). Ectopie du cristallin et de la myopie se développent généralement après la première année de vie, souvent de 10 ans.
anomalies supplémentaires des yeux ont été rapportés chez les individus atteints d'homocystinurie dus à la carence CBS. Ces anomalies se produisent moins fréquemment que ectopie du cristallin et de la myopie. Ces anomalies comprennent opacification des lentilles des yeux (cataractes), la dégénérescence du nerf (nerf optique) qui relaie les signaux de l'œil au cerveau (atrophie optique), et le glaucome, une condition dans laquelle une pression accrue dans l'oeil provoque caractéristique dommages au nerf optique. Certaines personnes peuvent avoir une séparation de la couche mince de cellules nerveuses (rétine) qui tapisse le fond de l'œil à partir de son tissu de soutien sous-jacente (décollement de la rétine). La rétine détecte normalement la lumière et la convertit en signaux nerveux, qui sont ensuite relayés au cerveau par le nerf optique. décollement de la rétine peut causer une vision floue ou l'apparition de «corps flottants» dans le champ de vision.
Dans certains cas, les retards dans la réalisation des étapes de développement (retards de développement) peut être le premier symptôme chez les enfants atteints d'homocystinurie dus à la carence CBS. Les enfants atteints peuvent être lents en position assise, debout, marcher et à parler ou à d'autres étapes. Certains enfants ont une intelligence normale; d'autres développent des degrés variables de retard mental.Environ 20 pour cent des enfants atteints d'homocystinurie due à une carence CBS développer des saisies. Certains enfants touchés présentent également des problèmes psychiatriques, y compris la dépression, l'anxiété, le trouble obsessionnel-compulsif, et d'autres troubles du comportement ou de la personnalité.
Les personnes souffrant d'homocystinurie due à une carence CBS développent également une variété d'anomalies squelettiques. Les anomalies squelettiques ne sont généralement pas présents à la naissance et ne peuvent pas devenir détectable à plus tard pendant l'enfance. Conclusions communes comprennent l'amincissement et l'allongement des os longs (dolichostenomelia), les genoux qui sont pliées vers l'intérieur afin qu'ils touchent quand les jambes sont droites ( «frapper les genoux» ou genu valgum), un pied très cambrés (pieds creux), courbure latérale anormale de la colonne vertébrale (scoliose), ou un saillie anormalement thoracique (pectus carinatum) ou un coffre (pectus excavatum) anormalement enfoncés. Beaucoup de personnes avec homocystinurie par déficit CBS sont à un risque plus élevé que la population générale de développer l'ostéoporose. L'ostéoporose est une condition caractérisée par une perte générale de la densité osseuse qui peut conduire à un risque accru de fractures.
Une complication grave associée à l'homocystinurie due à une carence CBS est un risque accru de développer des caillots (thrombus) dans les vaisseaux sanguins qui peuvent se détacher et se loger dans un autre récipient (thromboembolie). Les caillots sanguins peuvent survenir à tout âge. Les symptômes spécifiques associés à un événement thromboembolique dépendent de l'emplacement exact du caillot et les vaisseaux sanguins spécifiques et les organes qui sont touchés. La thromboembolie peut causer des complications, potentiellement mortelles graves.
Bien que, plusieurs autres conclusions moins courantes ont été rapportés chez les individus atteints d'homocystinurie due à un déficit CBS y compris extrêmement fine, la peau fragile, décoloration de la peau (hypopigmentation), des éruptions cutanées sur les joues (de rinçage malaire) et la peau anormalement mince. Certaines personnes peuvent développer des changements de gras dans le foie, la saillie d'une partie de l'intestin par une déchirure de la paroi abdominale (hernie inguinale) ou une inflammation du pancréas (pancréatite), un petit organe situé derrière l'estomac qui sécrète des enzymes qui se déplacent à la intestins et aide à la digestion. Abnormal courbure de la colonne vertébrale (cyphose) et un collapsus pulmonaire (pneumothorax spontané) front-to-back ont également été rapportés chez des individus atteints d'homocystinurie dus à la carence CBS.

Causes
L’homocystinurie due à un déficit de CBS est causée par des changements (mutations) d'un gène qui régule la production de l'enzyme bêta-cystathionine synthase. Cette mutation est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que les cas de homocystinurie due à une carence CBS sont dues à des mutations du gène de la cystathionine bêta-synthase (CBS) situé sur le long bras (q) du chromosome 21 (21q22.3). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 21q22.3» se réfère à la bande 22,3 sur le bras long du chromosome 21. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Des mutations du gène CBS peut entraîner une réduction de l'activité de la cystathionine ß-synthase, une enzyme qui est impliquée dans la conversion de la methionine en acides aminés essentiels à un autre acide aminé (cystéine). L'insuffisance de l'enzyme conduit à une augmentation des niveaux de la méthionine et l'homocystine composé dans les fluides corporels, les concentrations de cystéine, et les symptômes caractéristiques et les signes physiques observés chez les personnes souffrant d'homocystinurie dus à la carence CBS réduite. Selon les enquêteurs, plus de 160 mutations différentes du gène CBS ont été identifiés chez les personnes atteintes de la maladie, avec beaucoup affecter un seul ou un petit nombre de familles affectées () toute tribu.
populations touchées
L’homocystinurie due à une carence CBS est une maladie rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Les études de population suggèrent que la fréquence dans le monde de l'homocystinurie dans la population générale est une en 344000. Dans chaque pays, la prévalence peut être plus élevé. En Irlande, la prévalence a été estimée à 1 à 65.000. En Allemagne, la prévalence a été estimée à 1 à 17.500. Plusieurs études dans quatre pays européens, a suggéré que la prévalence de l'homocystinurie due à une carence CBS est aussi élevé que 1 sur 6400 à 1 sur 20 000.
L’homocystinurie a été décrite pour la première dans la littérature médicale comme un trouble distinct en 1962.
Troubles en relation 
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de l'homocystinurie due à une carence CBS. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de Marfan est une maladie génétique qui affecte le tissu conjonctif, qui est la matière entre les cellules du corps qui donne la forme de tissus et de force. Le tissu conjonctif se trouve partout dans les systèmes du corps et d'organes multiples peuvent être affectées chez les personnes atteintes du syndrome de Marfan. Le cœur et les vaisseaux sanguins (cardio-vasculaires), squelettiques, et les yeux (oculaires) systèmes sont le plus souvent touchés. Les principaux symptômes comprennent la prolifération des os longs des bras et des jambes, courbure anormale côté à côté de la colonne vertébrale (scoliose), indentation ou saillie de la paroi thoracique (pectus), la dislocation des lentilles des yeux (ectopie du cristallin) , la myopie (myopie), l'élargissement (anévrisme) et la dégénérescence de l'artère principale qui transporte le sang du coeur (aorte), floppiness de la valve mitrale (prolapsus de la valve mitrale) et reflux du sang dans les valves aortique et mitrale (aortique et régurgitation mitrale). Les symptômes spécifiques et la gravité du syndrome de Marfan varient considérablement d'un cas à. Le syndrome de Marfan est hérité comme un trait autosomique dominant. Les défauts ou les perturbations (mutations) de la fibrilline-1 (FBN1) gène ont été liés au syndrome de Marfan et des troubles connexes. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Marfan" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La constatation de l'homocystinurie caractérisé (niveaux élevés de homocystine ou la méthionine dans le corps) peut être causée par des défauts autres que la carence du déficit CBS. Homocystinurie peut aussi être causée par d'autres défauts dans la répartition (métabolisme) de la méthionine tels que le méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) déficience ou une production insuffisante (synthèse) de la vitamine B12 (cobalamine) en raison de défauts dans la reconversion (reméthylation) de l'homocystéine en méthionine .
Diagnostic
Un diagnostic de l’homocystinurie due à une carence CBS peut être suspectée sur la base de l'identification des résultats caractéristiques. Un diagnostic peut être confirmé par une évaluation clinique approfondie, une histoire détaillée du patient et une variété de tests spécialisés. Les tests qui permettent de détecter des niveaux élevés de homocystine, la méthionine, ou homocystéine dans le plasma ou l'urine peuvent être utilisés pour aider à confirmer un diagnostic de homocystinurie. Les tests sont effectués pour déterminer les niveaux de l'enzyme cystathionine bêta-synthase dans certaines cellules ou tissus du corps.
L’homocystinurie due à une carence CBS peut également être diagnostiquée grâce à des programmes de dépistage néonatal. La plupart des États ont des programmes de dépistage néonatal qui testent les nouveau-nés pour divers troubles métaboliques.Cependant, la plupart des États ne testent pas pour tous les troubles qui peuvent être détectés par des états de dépistage et spécifiques peuvent ne pas tester homocystinurie. Le dépistage néonatal pour homocystinurie due à un déficit CBS teste spécifiquement pour les niveaux de méthionine. La plupart des enfants diagnostiqués par le dépistage des nouveau-nés ont la forme d'homocystinurie dus à la carence CBS pyridoxine-insensible. Les chercheurs croient que le dépistage néonatal ne parvient pas à détecter les nourrissons avec la forme de la maladie pyridoxine sensible parce que ces enfants ne sont pas des niveaux élevés de méthionine lorsque l'échantillon de dépistage néonatal est prise peu de temps après la naissance.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de l' homocystinurie due à une carence CBS est dirigée vers la prévention ou la réduction des symptômes couramment associés à la maladie en contrôlant les niveaux de homocystine dans la partie liquide du sang (plasma). Le traitement peut inclure le traitement par la pyridoxine (vitamine B6), une alimentation qui limite l'apport de protéines et de méthionine, la thérapie de bétaïne, et la supplémentation en folates (vitamine B9) et la cobalamine (vitamine B12).
Les personnes touchées peuvent d'abord subir une évaluation de la réponse de pyridoxine. À environ 50 pour cent des personnes, le traitement de pyridoxine est efficace pour réduire les niveaux d'homocystéine et de la methionine dans le corps. Afin de déterminer si une personne est sensible à la thérapie de pyridoxine, les niveaux de folate doit être normal et certaines personnes peuvent nécessiter la supplémentation en folates.
Il y a un débat au sein de la communauté médicale comme si les personnes qui répondent à la thérapie de pyridoxine nécessitent un traitement supplémentaire.Certains médecins estiment que ces personnes doivent également être placés sur un régime alimentaire faible en protéines et en méthionine ou reçoivent un traitement complémentaire avec bétaïne (voir ci-dessous).
Les personnes qui ne sont pas diagnostiqués avec homocystinurie dus à la carence CBS jusqu'à l'enfance ou l'adolescence ou des personnes qui ne répondent pas à la thérapie avec pyridoxine nécessitent un régime alimentaire restreint qui est faible en protéines et en méthionine. Les personnes sur ce régime exigent une formule supplémentaire sans méthionine pour leur fournir d'autres acides aminés essentiels. Une faible teneur en protéines, le régime alimentaire faible en méthionine quand a commencé pendant la petite enfance avant que des complications se sont développées ont été efficaces pour prévenir ou retarder l'apparition des symptômes.
Une faible teneur en protéines, le régime alimentaire faible en méthionine peut être combiné avec une supplémentation en cystéine. La cystéine est un acide aminé qui est souvent faible chez les individus atteints d'homocystinurie dus à la carence CBS.Lorsque la méthionine est décomposé (métabolisé) il produit cystine. Depuis les individus avec homocystinurie peuvent pas correctement ventilation méthionine, ce qui peut provoquer de faibles niveaux de cystéine chez certains individus.
Lorsque des personnes qui ne sont pas sensibles à la thérapie de pyridoxine sont diagnostiqués plus tard pendant l'enfance ou l'adolescence, le maintien des restrictions alimentaires se révèle souvent difficile. Le régime alimentaire est généralement pas bien tolérée lorsqu'elle est commencée chez les individus diagnostiqués dans l'enfance ou l'adolescence.
Les personnes souffrant d'homocystinurie dus à la carence CBS, en particulier ceux qui ne répondent pas à la thérapie pyridoxine peuvent être traités à la bétaïne, qui peuvent être utilisés pour abaisser les niveaux de homocystine dans le corps. La bétaïne est souvent utilisé en complément aux individus sur une faible teneur en protéines, faible traitement de la méthionine. Bétaïne pour solution buvable (Cystadane®) a reçu l'autorisation de commercialisation de la Food and Drug Administration (FDA) en tant que traitement pour homocystinurie dus à la carence CBS.