La déshydrogénase longue chaîne acyl-CoA (VLCADD)
Synonymes La déshydrogénase longue chaîne acyl-CoA (VLCADD)
• ACADL
• hypoglycémie nonketotic causée par une carence en acyl-CoA déshydrogénase
• VLCAD
Discussion générale
La déshydrogénase longue chaîne acyl-CoA (VLCADD) Très est une maladie génétique rare du métabolisme des acides gras qui est transmis comme un trait récessif autosomique. Il se produit quand une enzyme nécessaire pour décomposer certains acides gras à très longue chaîne est manquant ou ne fonctionne pas correctement. VLCADD est l'une des maladies métaboliques connues comme l'oxydation des acides gras (FOD) maladies.Dans le passé, le nom à longue chaîne acyl-CoA déshydrogénase (LCADD) a été appliqué à une telle maladie, mais aujourd'hui il est clair que tous les cas que l'on croyait être LCADD sont en fait VLCADD.
La dégradation des acides gras a lieu dans les mitochondries trouve dans chaque cellule.Les mitochondries sont de petits organismes bien définis qui se trouvent dans le cytoplasme des cellules et dans lequel l'énergie est générée à partir de la décomposition des substances complexes en plus simples (oxydation mitochondriale).
Classiquement, deux formes de VLCADD ont été décrites: une apparition précoce, forme grave qui, si méconnu et non diagnostiqué, peut conduire à une extrême faiblesse des muscles cardiaques (cardiomyopathie) et peut être la vie en danger, et un début plus tardif, plus doux forme qui se caractérise par des épisodes répétés de sucre dans le sang (hypoglycémie). En réalité, les patients peuvent présenter une combinaison de symptômes et la maladie est la meilleure pensée comme étant un continuum. Depuis l'avènement des programmes de dépistage néonatal élargi à l'aide de la technologie tandem de spectrométrie de masse, la plupart des nourrissons VLCADD aux États-Unis sont détectés période néonatale.
Signes et symptômes
Les enfants atteints d'apparition précoce VLCADD présente avec des symptômes dans les jours ou semaines après la naissance. Ces enfants montrent également des signes de sucre dans le sang (hypoglycémie), l'irritabilité et l'apathie (léthargie). De deux ans ou trois mois à deux ans, les nourrissons atteints de cette forme de la maladie seront à risque pour l'épaississement des muscles cardiaques (cardiomyopathie hypertrophique), les rythmes cardiaques anormaux et l'insuffisance cardiorespiratoire. La cardiomyopathie est rare dans l'enfance, mais peut-être la vie en danger quand il est présent.
Plus tard-début VLCADD peut se présenter avec des épisodes récurrents de léthargie et même le coma associé à sucre dans le sang pendant la petite enfance et un foie sensiblement élargie (hépatomégalie) pendant l'enfance. Pendant l'enfance et l'âge adulte plus tard au début, l'hypoglycémie patient devient moins fréquente et les patients éprouve à la place périodique des douleurs musculaires et des attaques de ventilation (rhabdomyolyse).
L'hypoglycémie associée à VLCADD se produit peu ou pas d'accumulation de corps cétoniques (hypoglycémie hypocétosique) dans Le sang. (Les corps cétoniques sont des substances chimiques normalement produites par le métabolisme des acides gras dans le foie.) Il existe des modèles très complexes de produits chimiques dans le sang et les concentrations d'acides inhabituels dans le sang. Le sang d'un patient sera examiné pour ces modèles si VLCADD est suspectée.
Les personnes concernées peuvent commencer à éprouver récurrente augmente les niveaux d'acide dans les tissus sanguins et du corps (acidose métabolique); arrêt soudain de la respiration (arrêt respiratoire) et même un arrêt cardiaque. Ces symptômes peuvent être associés à une cardiomyopathie [voir ci-dessous]); apathie, somnolence sévère (léthargie), et le coma. Sans un traitement rapide et approprié, de tels épisodes aigus peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles.
Les personnes ayant une déficience VLCADD peuvent avoir des dépôts de graisse (gras d'infiltration) et l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie); faible tonus musculaire (hypotonie); et / ou une preuve de cardiomyopathie. Par exemple, il peut y avoir un épaississement anormal (hypertrophie) ou d'étirement et de l'élargissement (dilatation) de la chambre inférieure gauche (ventricule) du coeur (c.-à-hypertrophique ou une cardiomyopathie dilatée). Cardiomyopathie peut conduire à l'affaiblissement de la force des contractions cardiaques, une diminution de l'efficacité de la circulation du sang à travers les poumons et le reste du corps (insuffisance cardiaque), et divers symptômes associés qui peuvent dépendre de la nature et de la gravité de l'état, l'âge du patient et d'autres facteurs.
Causes
Déficit VLCADD est hérité de façon autosomique récessive. Le gène de la VLCAD (ACADVL ) se trouve au gène carte locus 17p11.2-P11.1. Les rapports originaux à longue chaîne acyl-CoA déshydrogénase (de LCAD) dans la littérature sont en erreur et tous les cas précédemment publiés de la carence en LCAD ont montré que la déficience VLCAD.
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 17p11.2-P11.1" fait référence à une région entre les bandes 11.2 et 11.1 sur le bras court du chromosome 17. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite d'une copie d'un gène qui ne fonctionne pas correctement de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus portent quelques gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
Comme indiqué précédemment, VLCADD est une maladie génétique du métabolisme des acides gras. les troubles du métabolisme résultent de la structure et le fonctionnement anormal d'une protéine spécifique connue comme une enzyme. Les enzymes sont des protéines qui accélèrent les réactions chimiques du corps. Les enzymes sont des protéines complexes qui doivent être pliés de manière très précise afin de faire leur travail d'accélérer les réactions chimiques spécifiques afin que le métabolisme peut procéder.
populations touchées
VLCADD a été décrite en 1992 et est maintenant reconnu comme ayant une incidence de 1: 40.000 bébés. L'introduction du talon-bâton spectrométrie de masse tandem pour le diagnostic précoce de VLCAD des nouveau-nés a augmenté de façon marquée le nombre de nourrissons dans lequel le trouble est détecté.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de VLCADD. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
Il existe plusieurs autres gènes impliqués dans l'oxydation des acides gras à longue chaîne qui se chevauchent les symptômes observés dans VLCADD. Ceux-ci comprennent longue chaîne acyl-CoA déshydrogénase ou mitochondrial carence complète de la protéine trifonctionnel, transférase carnitinepalmitoyl 1 et 2 déficit, et de la carnitine-acylcarnitine translocase carence. Tous sont hérités de façon autosomique.
La déshydrogénase à chaîne moyenne acyl-CoA (MCADD) est considérée comme la plus commune des troubles de l'oxydation des acides gras. Elle se caractérise par une carence en une enzyme qui agit sur les acides gras de longueur de chaîne moyenne. Au cours de l'enfance ou de la petite enfance, les personnes touchées commencent généralement à l'expérience, des épisodes récurrents aigus provoqués par un jeûne prolongé. Episodes peuvent être caractérisés par des niveaux élevés d'acide dans les tissus sanguins et corporels (acidose métabolique), hypoglycémie hypocétosique, des vomissements, de la léthargie, le coma, et / ou un arrêt cardiorespiratoire. les résultats supplémentaires peuvent comprendre l'infiltration graisseuse du foie, la carence en carnitine secondaire, des niveaux élevés de certains acides organiques dans l'urine et d'autres anomalies. déficit en MCAD est hérité comme un trait récessif autosomique.
Glutaricaciduria II (GA II) est une maladie métabolique caractérisée par une déficience de l'une des deux enzymes qui permettent le recyclage des déshydrogénases acyl-CoA réductase (transfert d'électrons flavoprotein ou transfert d'électrons flavoprotéine déshydrogénase) ou les personnes impliquées dans l'absorption de la riboflavine dans des cellules ou le métabolisme en dinucléotide adénine flavine. Les symptômes et les résultats peuvent être variables, avec une diminution de la gravité des maladies apparaissant à corréler avec augmentation de l'âge au début des symptômes. Dans la période néonatale, des anomalies associées peuvent inclure une acidose métabolique, l'hypoglycémie, des niveaux élevés d'acides organiques multiples dans l'urine, une odeur inhabituelle de «la transpiration des pieds,« ton pauvre musculaire (hypotonie), l'élargissement du foie (hépatomégalie), cardiomyopathie, et le coma. Dans certains de ces cas, les nourrissons touchés peuvent aussi avoir des anomalies faciales et de multiples kystes dans les reins. Début tardif maladie peut être associée à des épisodes induite par le jeûne caractérisés par une hypoglycémie hypocétosique, une acidose métabolique, une léthargie, un coma, une carence en carnitine secondaire et / ou d'autres anomalies associées. Glutaricaciduria II est héritée comme un trait récessif autosomique.
Le syndrome de Reye est une maladie rare qui touche principalement les enfants d'environ quatre ans à 12 ans. Dans certains cas, le syndrome de Reye, a d'abord été suspectée chez des nourrissons ou des enfants souffrant de troubles d'oxydation des acides gras, y compris VLCADD. Le syndrome de Reye est principalement caractérisée par une accumulation rapide de graisse dans le foie et l'inflammation soudaine et un gonflement du cerveau (encéphalopathie aiguë). symptômes et les résultats associés peuvent inclure l'apparition soudaine de graves, des vomissements persistants; des niveaux élevés de certaines enzymes hépatiques dans le sang (transaminases hépatiques); désorientation sévère; épisodes de perturbations électriques non contrôlées dans le cerveau (convulsions); et le coma. la cause de la condition est inconnue. Cependant, il semble y avoir une association entre l'apparition du syndrome de Reye et l'utilisation de contenant de l'aspirine médicaments (salicylates) chez les enfants ou les adolescents atteints de certaines maladies virales, en particulier les infections des voies respiratoires supérieures (par exemple, la grippe B) ou, dans certains cas, , la varicelle (varicelle). En raison de l'association potentielle entre l'utilisation d'agents contenant de l'aspirine et le développement du syndrome de Reye, il est conseillé que ces médicaments sont à éviter pour les nourrissons, les enfants, les adolescents et les jeunes adultes touchés par des infections virales telles que la grippe ou la varicelle.
Diagnostic
VLCADD peut être diagnostiquée sur la base d'une évaluation clinique approfondie;identification des résultats caractéristiques (par exemple, l'hypoglycémie hypocétosique, grave faiblesse des muscles squelettiques, l'élargissement du cœur); et les résultats des différents tests spécialisés, y compris des analyses effectuées sur différents échantillons, tels que l'urine, le sang, les muscles, les tissus hépatiques, les cellules de la peau (fibroblastes en culture), et / ou de globules blancs (leucocytes). Une histoire familiale approfondie et complète est particulièrement important afin de déterminer s'il y a un épisode de mort subite du nourrisson (SID) dans le passé de la famille. Une estimation est que, avant l'avènement du nouveau-né déficit dépistage VLCAD était responsable jusqu'à concurrence de 5% de tous les décès des PEID.
Chez les personnes atteintes de la maladie, l'analyse d'acide organique d'urine généralement révèle réduite ou corps cétoniques absents et des niveaux élevés de certains acides dicarboxyliques (par exemple, acidurie dicarboxylique, par exemple, a augmenté C6-C10, C12-C14 d'acides dicarboxyliques). Dans certains cas, il peut être augmenté les niveaux de l'enzyme de la créatine phosphokinase (CPK) et la présence anormale de la myoglobine dans les urines (myoglobinurie) dans le sang.
Prélèvement (biopsie) et à l'évaluation microscopique de petits échantillons de tissu hépatique peut également révéler une infiltration graisseuse et des modifications structurelles des mitochondries, bien que cela soit nécessaire pour le diagnostic clinique. En outre, l'élargissement anormal du coeur (cardiomégalie) associée à une cardiomyopathie peut être apparente à l'examen radiographie pulmonaire.
Le diagnostic prénatal est disponible par la mesure de l'enzyme soit de cellules cultivées ou des cellules obtenues à partir du liquide amniotique ou pendant villosités choriales (CVS). (Avec une amniocentèse, un échantillon de liquide qui entoure le fœtus en développement est prélevé et analysé, tandis que CVS implique le retrait des échantillons de tissus à partir d'une partie du placenta).
thérapies standard
Traitement
la gestion et le traitement des maladies sont principalement orientées vers la prévention et le contrôle des épisodes aigus. Les mesures de prévention consistent notamment à éviter le jeûne pendant plus de 10 à 12 heures et le maintien d'une faible teneur en gras, riche en glucides, avec une alimentation fréquente (c.-à garder les périodes de jeûne à un minimum). Des recommandations supplémentaires peuvent inclure l'utilisation d'une faible teneur en matières grasses des suppléments nutritionnels, des triglycérides à chaîne moyenne (par exemple, l'huile MCT), et de l'amidon de maïs (par exemple, au coucher). Les médecins peuvent également conseiller la supplémentation en carnitine (Carnitor) et / ou riboflavine.
Si hospitalisé pour un épisode aigu, le traitement peut nécessiter l'administration rapide de glucose par voie intraveineuse (10% de dextrose) et des mesures de soutien supplémentaires si nécessaire.
Le conseil génétique sera également bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. En outre, comme il est indiqué ci-dessus, les tests de diagnostic de la fratrie est cruciale pour aider à détecter et à gérer de façon appropriée la condition. Autre traitement pour cette maladie est symptomatique.
thérapies Investigational
Un essai clinique est actuellement en cours sur le traitement des VLCADD avec triheptanoïne, une graisse artificielle qui se substitue à l'huile MCT dans le régime alimentaire. Les études publiées à ce jour indiquent un meilleur contrôle du glucose et des épisodes de rhabdomyolis réduite chez les patients traités avec triheptanoïne.Cardiomyopathie peut également être améliorée.
Bezafibrate est un médicament expérimental développé à l'origine pour réduire le cholestérol sanguin. Il a été démontré par hasard pour augmenter la quantité de protéines dans des cellules VLCAD. Des études cliniques limitées ont été publiés pour étudier l'utilisation de bézafibrate dans la déficience VLCAD mais aucun essai clinique actifs sont en cours.
