tétrahydrobioptérine Deficiency
Synonymes de tétrahydrobioptérine Deficiency
• hyperphénylalaninémie BH4 déficient
Subdivisions de tétrahydrobioptérine Deficiency
• 6-pyruvoyl tétrahydroptérine synthase (PTPS) carence
• Dihydroptéridine reductase (DHPR) carence
• Autosomique récessive guanosine triphosphate cyclohydrolase I (GTPCH) carence
• Ptérine-4alpha-carbinolamine déshydratase (PCD) déficit
Discussion générale
Résumé
La tétrahydrobioptérine (BH4) irrégularités est un terme général pour un groupe de maladies caractérisées par des anomalies dans la création (biosynthèse) ou la régénération de la tétrahydrobioptérine, un composé naturel qui agit comme cofacteur.Un cofacteur est une substance non protéique dans le corps qui augmente ou est nécessaire pour le bon fonctionnement de certaines enzymes. Lorsque la tétrahydrobioptérine est déficient, l'équilibre chimique dans le corps est bouleversé.Dans la plupart de ces troubles, il existe des niveaux anormalement élevés de la phénylalanine, l'acide aminé (hyperphénylalaninémie). Les acides aminés tels que la phénylalanine sont des blocs de construction chimiques des protéines et sont essentiels pour la croissance et le développement. La plupart de ces troubles provoquent également des niveaux anormalement bas de neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs sont des substances chimiques qui modifient, amplifient ou transmettent l'influx nerveux d'une cellule nerveuse à l'autre, ce qui permet aux cellules nerveuses de communiquer. Ces déséquilibres chimiques peuvent finalement causer une grande variété de symptômes et les signes physiques, y compris des anomalies neurologiques progressives, le manque de tonus musculaire (hypotonie), la surproduction de salive (hypersalivation), perte de coordination, des mouvements anormaux, et / ou le développement moteur retardé. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre et peut varier de légère à sévère dans l'expression. Un diagnostic rapide et le traitement de ces troubles peuvent empêcher potentiellement graves dommages neurologiques irréversibles. une carence tétrahydrobioptérine est causée par des mutations dans les gènes codant pour des enzymes spécifiques nécessaires à la biosynthèse ou la régénération de la tétrahydrobioptérine. La plupart de ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques récessives.
introduction
Il y a quatre principales formes de déficit en tétrahydrobioptérine parfois appelés déficit «classique» de tétrahydrobioptérine. Ils sont: guanosine triphosphate cyclohydrolase I (GTPCH) carence; tétrahydroptérine synthase (PTPS) carence 6 de pyruvoyl; (PCD) ptérine carence déshydratase-4-alpha-carbinolamine; et dihydroptéridine reductase (DHPR) manque. Les deux premiers troubles sont des défauts dans la création de la tétrahydrobioptérine et les deux derniers sont des défauts dans la tétrahydrobioptérine régénération. Sépiaptérine carence en réductase est un trouble lié à affecter la troisième étape de la tétrahydrobioptérine biosynthèse; il se distingue des autres en ce sens que les troubles des taux élevés de phenylalanine ne se développent pas. déficit GTPCH peut être décomposé sous la forme autosomique dominante, aussi connu comme le syndrome de Segawa ou autosomique dominante dystonie dopa-sensible, ou la forme autosomique récessive, qui est couvert dans le présent rapport. NORD a, des rapports individuels séparés sur un déficit en réductase sépiaptérine et le syndrome de Segawa.
Dans le passé, les troubles du déficit en tétrahydrobioptérine ont été renvoyées à la phénylcétonurie comme atypiques ou phénylcétonurie malignes parce que les médecins croyaient qu'ils étaient les formes de phénylcétonurie qui ne répondent pas à la thérapie standard pour ce trouble. Ces termes sont maintenant considérés comme obsolètes en raison de troubles de déficit en tétrahydrobioptérine sont maintenant connus pour être des troubles distincts qui peuvent être traitées avec différentes thérapies.
Signes et symptômes
Bien que les chercheurs ont été en mesure d'établir des syndromes distincts présentant des symptômes caractéristiques ou «de base», beaucoup plus au sujet de ces troubles est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influent sur le développement et la progression de ces troubles empêchent les médecins de développer une image complète des symptômes et le pronostic associés.
Les troubles du déficit en tétrahydrobioptérine peuvent être classés comme transitoire, légère ou grave, ce qui est extrêmement important dans la détermination des détails de la thérapie, tels que la nécessité pour les précurseurs de neurotransmetteurs pendant le traitement (voir les thérapies standard ci-dessous). Les symptômes et la gravité spécifiques associés à des carences en tétrahydrobioptérine peuvent varier considérablement d'une personne à une autre, même chez les personnes ayant le même sous-type ou entre individus de la même famille. Dans l'ensemble, les symptômes d'une carence GTPCH, déficit PTPS, et la carence DHPR sont extrêmement similaires. En règle générale, la carence en PCD est moins sévère que les autres troubles et les nourrissons touchés présentent souvent des anomalies temporaires de tonus musculaire et des retards dans le développement du moteur. Ils sont, cependant, à risque de développer le diabète de type 2 (MODY) après l'âge de 9 ans.
Tétrahydrobioptérine carences habituellement présents dans les six premiers mois de la vie et peut être détecté par le dépistage néonatal en raison des niveaux élevés de phénylalanine. Les nourrissons apparaissent généralement normaux à la naissance, bien que certains nouveau-nés, en particulier en cas de carence PTPS, peut avoir un faible poids de naissance. Le défaut de se développer et le gain de poids (retard de croissance) peut se produire. La microcéphalie, une condition définie comme ayant une circonférence de la tête plus petite que normalement on pouvait s'y attendre fondée sur l'âge et le sexe, est une conclusion commune.
Dans les formes sévères, mais les symptômes variables communes comprennent un dysfonctionnement neurologique, y compris des convulsions ou des convulsions, des difficultés à avaler, un faible tonus musculaire du tronc du corps (hypotonie tronculaire), et le tonus musculaire dépassant les bras et les jambes de sorte qu'ils peuvent être raide et difficiles à déplacer (branche hypertonie). Les mouvements anormaux sont fréquents et peuvent comprendre la lenteur anormale des mouvements (bradykinésie), rapide, involontaire, sans objet (chorée), lent, mouvements involontaires, se tordant (de athétose), un type de spasme dans lequel la tête et les pieds plier l'arrière et l'arrière arches (opisthotonos).
Les enfants atteints peuvent également présenter des retards dans la réalisation des étapes de développement (retards de développement), les retards dans l'acquisition de compétences qui nécessitent la coordination des activités physiques et mentaux (retard psychomoteur), et, dans certains cas, la déficience intellectuelle.
Les troubles neurologiques est progressive et, au cours des années scolaires, les personnes touchées peuvent apparaître non coordonnée ou maladroite comme d'avoir une manière anormale de marche (anomalies de la démarche). Dans certains cas, cette gaucherie est due, en partie, à des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans des mouvements anormaux, parfois douloureuses, et les positions (dystonie).
Certaines personnes touchées peuvent développer des mouvements anormaux des yeux qui peuvent aller de brève enroulement vers le haut des yeux à oculogyric crises, où les yeux roulent vers le haut pour une période de temps prolongée. Parfois, les yeux peuvent rouler vers le bas ou se déplacer vers l'autre (convergent). crises oculogyres graves peuvent être associés à des symptômes supplémentaires, y compris la formation de larmes (larmoiement), clignement des yeux, l'élargissement (dilatation) des élèves, la bave, flexion vers l'arrière du cou, de l'agitation, ou un sentiment général de mauvaise santé (malaise).
D'autres symptômes qui ont été rapportés incluent la production excessive de salive, la léthargie et l'irritabilité. Les épisodes récurrents de température corporelle élevée (hyperthermie) qui ne sont pas associés à une infection peut également se produire.Certains symptômes peuvent devenir nettement pire ou plus prononcé dans l'après-midi et le soir que le matin (de fluctuation diurne marquée). Avaler les difficultés et la faible capacité de succion chez les nourrissons peut entraîner une mauvaise alimentation pendant la petite enfance.
Causes
carences tétrahydrobioptérine sont provoqués par une mutation dans les gènes spécifiques. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent.Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.
carence en GTPCH est causée par des mutations dans le gène GCH1 situé sur le long bras (q) du chromosome 14 (14q22.1-q22.2) carence en PTPS est causée par des mutations du gène PTS situé sur le bras long du chromosome 11 (11q22 .3-Q23.3).carence en DHPR est causée par des mutations dans le gène QDPR situé sur le bras court (p) du chromosome 4 (4p15.32). PCD déficience est provoquée par des mutations dans le gène PCBD1 situé sur le bras long du chromosome 10 (10q22.1). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 14q22.1-q22.2" se réfère à la bande 22,1 à 22,2 sur le bras long du chromosome 14.
Le gène GCH1 fournit des instructions pour la création (encodage) une enzyme appelée guanosine triphosphate cyclohydrolase I, ce qui est essentiel dans la première des trois étapes nécessaires à la création (biosynthèse) de la tétrahydrobioptérine. Le gène PTS code pour une enzyme appelée 6-pyruvoyl tétrahydroptérine synthase, qui est essentielle pour la deuxième étape de la biosynthèse de la tétrahydrobioptérine. Le gène QDPR code pour une enzyme appelée dihydroptéridine réductase quinoïde, ce qui est essentiel pour la bonne régénération de tétrahydrobioptérine. Le gène PCBD1 code pour une protéine à double fonction; une enzyme appelée ptérine-4-alpha-carbinolamine déshydratase, qui est également essentiel pour la bonne régénération de la tétrahydrobioptérine et pour la cofacteur dimérisation du facteur nucléaire hépatocytaire 1 (DCoH1).
Les mutations dans ces gènes se traduisent par de faibles quantités de copies fonctionnelles de l'enzyme produite par le gène spécifique. Par conséquent, la création ou la régénération de la tétrahydrobioptérine est affectée, ce qui entraîne un déficit en tétrahydrobioptérine. Parce qu'une mutation du gène PCBD1 est rarement associée à des complications graves, les chercheurs croient que d'autres enzymes constituent pour l'activité réduite de ptérine-4-alpha-carbinolamine déshydratase.
Tétrahydrobioptérine a plusieurs fonctions dans le corps, y compris la séparation ou le traitement de certains acides aminés, notamment la phénylalanine. Phénylalanine est un bloc de construction chimique des protéines et est essentielle pour la croissance et le développement. Une carence tétrahydrobioptérine des niveaux anormalement élevés de phenylalanine (connu sous l'hyperphénylalaninémie) dans différentes cellules du corps, y compris les cellules du cerveau. L'hyperphénylalaninémie peut endommager les cellules affectées, en particulier les cellules du cerveau qui sont particulièrement sensibles à l'excès de phénylalanine.
Tétrahydrobioptérine est également nécessaire pour le bon développement des neurotransmetteurs d'amines tels que les catécholamines (ie la dopamine, la noradrénaline ou l'adrénaline) et de la sérotonine. Les catécholamines sont essentiels pour le bon fonctionnement de certains processus du cerveau en particulier ceux qui contrôlent le mouvement. Serotonin aide à réguler l'humeur, l'appétit, la mémoire, les cycles de sommeil, et certaine fonction musculaire. Un manque de tétrahydrobioptérine en l'absence de ces neurotransmetteurs essentiels.
Les mutations qui causent les formes de déficit en tétrahydrobioptérine discuté dans le présent rapport sont hérités comme les traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse.Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
populations touchées
Les déficiences en tétrahydrobioptérine affectent les hommes et les femmes en nombre égal et ont été diagnostiqués dans une diversité de groupes ethniques dans le monde entier.Aux États-Unis, ces troubles sont estimés à affecter 1% à 3% des nourrissons diagnostiqués avec des niveaux élevés de phénylalanine (hyperphénylalaninémie) par le dépistage néonatal. déficiences tétrahydrobioptérine sont estimés à affecter environ 1 à 1.000.000 individus dans la population générale. Certains cas, en particulier les cas bénins ou transitoires, peuvent ne pas être diagnostiquées ou mal diagnostiquée, ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de ces troubles dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à celles des carences en tétrahydrobioptérine. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
La phénylcétonurie (PCU) est une erreur innée du métabolisme qui est détectable pendant les premiers jours de la vie avec des tests appropriés de sang (par exemple, lors d'un dépistage néonatal systématique). PKU se caractérise par l'absence ou l'insuffisance d'une enzyme (phénylalanine hydroxylase) qui est responsable du traitement de la phénylalanine, un acide aminé essentiel.
Il existe des troubles métaboliques supplémentaires qui ont été identifiés dans lequel certaines déficiences enzymatiques du métabolisme perturbé résultant d'un neurotransmetteur ou neurotransmetteurs. Ces troubles comprennent autosomique cyclohydrolase GTP dominante I déficit (syndrome Segawa ou autosomique dominante dystonie dopa-sensible), la carence en réductase sépiaptérine, aromatique L-amino carence en acide décarboxylase, et succinique semialdéhyde déshydrogénase (SSADH)
La paralysie cérébrale est un terme général qui couvre un groupe de troubles qui impliquent une insuffisance du contrôle musculaire ou de coordination résultant d'une blessure au cerveau au cours de ses premiers stades de développement (les stades foetaux, périnatales ou la petite enfance). Les symptômes spécifiques associés à la paralysie cérébrale varient considérablement d'un cas à.
Diagnostic
Le diagnostic est basé sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés.Les troubles du déficit en tétrahydrobioptérine sont souvent trouvés par le dépistage néonatal qui détecte des niveaux élevés de phénylalanine. D'autres essais sont nécessaires pour distinguer ces troubles provenant d'autres causes de l'hyperphénylalaninémie, tels que la phénylcétonurie, et de déterminer le type de déficience en tétrahydrobioptérine présent. En outre, les niveaux de phénylalanine peuvent être normaux quand un dépistage néonatal est fait et peut être formelle pendant la petite enfance, donc une évaluation des carences en tétrahydrobioptérine devrait être envisagée chez tout enfant présentant des symptômes neurologiques inexpliqués.
Essais cliniques et Le traitement d'
évaluation de l' urine et des taches de sang séché (DBS) peuvent mesurer les niveaux de métabolites ptérine, spécifiquement bioptérine ou néoptérine. Ptérines sont des sous -produits du métabolisme de la tétrahydrobioptérine. En cas de déficit GTPCH, lesniveaux de bioptérine et néoptérine sont anormalement bas. En cas de déficit PTPS, néoptérine est très élevée et bioptérine est très faible ou absente. En cas de déficit DHPR, bioptérine est très élevée et néoptérine est normale ou légèrement élevée. En cas de déficit PCD, néoptérine est initialement très élevé, bioptérine est légèrement réduite, et primapterin est présent.
Un test de charge BH4, dans lequel les nourrissons soupçonnés d'avoir un déficit en tétrahydrobioptérine sont administrés BH4, peut également être effectuée. Ces tests permettent de distinguer ces troubles des phénylcétonurie plus communs. les niveaux de phénylalanine élevés vont baisser suite à un test de chargement BH4. Dans PKU, cette baisse est minime à modérée (BH4 sensible PKU). Les nourrissons atteints d'un déficit DHPR peuvent être manqués avec ptérines urinaires ou un test de chargement BH4. L'activité de l'enzyme, DHPR, peut être mesurée (dosage enzymatique) dans DBS prise lors du dépistage néonatal. Les niveaux d'activité réduits peuvent indiquer ou confirmer un diagnostic de déficience DHPR. Les ptérines, métabolites de neurotransmetteurs et folates peuvent être mesurés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Ces tests peuvent aider à distinguer les carences en tétrahydrobioptérine les uns des autres et d'évaluer la gravité potentielle de la maladie.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic de ces troubles. Le test génétique peut détecter des mutations dans les gènes spécifiques connus pour causer une carence en tétrahydrobioptérine, mais est uniquement disponible en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés. Le test est souvent coûteux et souvent pas nécessaire de confirmer un diagnostic d'un trouble du déficit en tétrahydrobioptérine.
thérapies standard
Traitement
La détection rapide et le traitement précoce de déficit en tétrahydrobioptérine est essentiel dans la réduction ou la prévention de la, des dommages neurologiques irréversibles potentiellement grave qui peut se produire dans les cas graves. Pour une carence GTPCH, la carence en PTPS, et la carence DHPR l'objectif du traitement est de contrôler le niveau de phénylalanine dans le corps et rétablir le bon équilibre des neurotransmetteurs dans le cerveau. carence en PCD ne peut exiger aucun traitement, ou peut nécessiter un traitement synthétique BH4 (tétrahydrobioptérine) temporairement chez les nourrissons symptomatiques ou les enfants. Beaucoup de personnes touchées avec être traités dans une clinique spécialisée métabolique, où ils sont vus par des médecins expérimentés dans le traitement de ces types de troubles.
Un régime alimentaire qui limite la consommation de phénylalanine est recommandée uniquement en cas de carence DHPR, mais peut ne pas être suffisant en soi dans d'autres troubles BH4. Le traitement pour les personnes ayant une carence en GTPCH et la carence PTPS nécessite des doses orales de tétrahydrobioptérine synthétique (BH4; dichlorhydrate de saproptérine). Les personnes ayant une déficience DHPR peuvent nécessiter un traitement supplémentaire avec l'acide folinique pour prévenir une carence nerveux central folate du système.
Le traitement exigera également de rétablir l'équilibre des neurotransmetteurs. Les individus affectés peuvent être traités avec un traitement de précurseurs de neurotransmetteurs amines qui sont des substances qui sont converties en des neurotransmetteurs spécifiques par des enzymes dans le sang et le cerveau.précurseurs spécifiques utilisés pour traiter la carence en tétrahydrobioptérine sont 5-hydroxytryptophane et lévodopa (L-dopa) avec carbidopa. Dans la plupart des cas, un traitement supplémentaire avec des précurseurs de neurotransmetteurs est nécessaire pour la vie.
thérapies Investigational
Certains individus affectés requièrent des niveaux élevés de traitement des précurseurs de neurotransmetteurs, ce qui peut être associée à des effets secondaires indésirables.Des résultats positifs obtenus en utilisant un inhibiteur sélectif de la monoamine oxydase (MAO) B comme traitement d'appoint ont été décrits dans la littérature médicale. Ceux-ci l'utilisation d'un tel inhibiteur peut permettre des doses plus faibles de précurseur de neurotransmetteur à utiliser. Cependant, la sécurité à long terme (par exemple, les effets sur le développement du cerveau du nouveau-né) et l'efficacité de cette thérapie est inconnue et plus de recherche est besoin de déterminer quel rôle, le cas échéant, sélectifs de la monoamine oxydase B inhibiteurs jouent dans le traitement des personnes présentant un déficit en tétrahydrobioptérine.