Porphyrie intermittente aiguë

Porphyrie intermittente aiguë

Synonymes de porphyrie aiguë intermittente

• AIP

• suédois porphyrie

Discussion générale

Résumé

La porphyrie aiguë intermittente (AIP) est un trouble métabolique rare qui se caractérise par un déficit de l'enzyme synthase hydroxyméthylbilane (également connu sous le nom porphobilinogène désaminase). Cette déficience enzymatique peut entraîner l'accumulation de précurseurs de porphyrine dans le corps. Cette carence enzymatique est provoquée par une mutation dans le gène HMBS qui est héritée en tant que trait dominant autosomique (seulement une copie du gène de HMBS est affectée).Cependant, le déficit en soi ne suffit pas à produire des symptômes de la maladie et la plupart des individus avec une mutation du gène HMBS ne développent pas de symptômes de l' AIP. D'autres facteurs tels que les facteurs endocriniens (par exemple les changements hormonaux), l'utilisation de certains médicaments, la consommation excessive d'alcool, les infections et le jeûne ou des changements alimentaires sont nécessaires pour déclencher l'apparition des symptômes. Les symptômes comprennent des douleurs abdominales sévères, la constipation, la faiblesse musculaire, une accélération du rythme cardiaque (tachycardie), les changements de comportement, des convulsions et des dommages des nerfs aux muscles en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique). Le traitement est axé sur la prévention des attaques par l'éducation des patients afin d'éviter les déclencheurs potentiels. Les crises aiguës nécessitent habituellement des soins hospitaliers et peuvent être traités efficacement avec hématine intraveineuse.

Introduction

AIP appartient à un groupe de troubles connus sous le nom de porphyrie. Ce groupe de maladies est caractérisée par des niveaux anormalement élevés de porphyrines et des précurseurs de porphyrine due à une déficience de certaines enzymes essentielles à la création (synthèse) de l'hème, une partie de l'hémoglobine et d'autres hémoprotéines trouvés dans toutes les cellules. Il y a huit enzymes dans la voie pour la fabrication de l'hème et au moins sept principales formes de porphyrie. Les symptômes associés aux différentes formes de porphyrie diffèrent. Il est important de noter que les personnes qui ont un type de porphyrie ne développent pas les autres types. Porphyries sont généralement classés en deux groupes: le «hépatique» et «types de érythropoïétiques".Les porphyrines et les précurseurs de porphyrine et substances connexes proviennent en quantités excessives principalement par le foie dans les types hépatiques et surtout à partir de la moelle osseuse dans les types érythropoïétiques. Porphyries avec des manifestations cutanées sont désignées souvent comme «porphyrie cutanée». Le terme «porphyrie aiguë» est utilisé pour décrire les porphyries qui peuvent être associés à des attaques soudaines de la douleur et d'autres symptômes neurologiques. Deux porphyrie peuvent avoir des symptômes cutanés et aiguës, parfois ensemble. La plupart des formes de porphyrie sont des erreurs innées du métabolisme génétiques. AIP est une forme hépatique aiguë de porphyrie.

Signes et symptômes

AIP peut être associé à une gamme de symptômes et les signes physiques qui peuvent potentiellement impliquer plusieurs systèmes d'organes du corps. Le cours et la gravité des attaques est très variable d'une personne à une autre. Dans certains cas, en particulier ceux sans diagnostic et de traitement, la maladie peut potentiellement causer des complications potentiellement mortelles. Il est important de noter la nature très variable d'AIP et que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. les individus et les parents d'enfants touchés touchés devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.

Les symptômes de l'AIP se produisent généralement que des épisodes ou des «attaques» qui se développent sur une période de plusieurs heures ou quelques jours. Les personnes touchées se rétablissent généralement d'une attaque en quelques jours.Toutefois, si une crise aiguë est pas diagnostiquée et traitée rapidement récupération peut prendre beaucoup plus longtemps, voire des semaines ou des mois. La plupart des personnes touchées ne présentent pas de symptômes entre les épisodes. Le début des attaques se produit habituellement dans les années 20 ou 30, mais peut se produire au niveau ou juste après la puberté. Onset avant la puberté est extrêmement rare. Les attaques sont beaucoup plus fréquentes chez les femmes que les hommes, probablement à cause des hormones du cycle menstruel. Environ 3% -5% des personnes touchées, surtout des femmes, l'expérience des attaques récurrentes, qui sont définis comme plus de 4 par an, pour une période de plusieurs années.

La douleur abdominale, qui est habituellement sévère, est le symptôme le plus commun associé à l'AIP et souvent le premier signe d'une attaque. La douleur abdominale est généralement sévère, constante (sans relâche) et généralisée (diffus). Moins souvent, la douleur abdominale est décrit comme des crampes. La douleur peut également se produire dans le cou, le bas du dos, les fesses ou les bras et les jambes.

Les symptômes gastro-intestinaux sont également fréquents lors d'une attaque et peuvent inclure des nausées, des vomissements, la constipation ou la diarrhée, et un gonflement abdominal (distension). Un blocage douloureux ou obstruction (iléus) d'une partie de l'intestin grêle, peuvent également se produire. Difficulté à uriner (rétention urinaire) peut également se produire.

Les symptômes neurologiques peuvent également se développer, y compris des dommages aux nerfs en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique).La neuropathie périphérique est caractérisée par un engourdissement ou des picotements et sensations de brûlure qui commencent habituellement dans les pieds et parfois les bras. Les personnes touchées peuvent développer une faiblesse musculaire dans les jambes qui peuvent progresser d'affecter les bras et le tronc du corps, causant éventuellement une perte partielle ou une altération de la fonction motrice (moteur de paralysie). Dans de rares cas, les muscles utilisés pour respirer peuvent participer et potentiellement causer une insuffisance respiratoire potentiellement mortelle qui nécessite une ventilation mécanique.

Certaines personnes développent des symptômes psychologiques, y compris l'irritabilité, la dépression, l'anxiété, l'insomnie, les hallucinations, la paranoïa, la désorientation, et altération de la conscience allant de la somnolence excessive (somnolence) à l'agitation ou, dans les cas graves, le coma.

Les personnes touchées peuvent également éprouver un plus rapide que la vitesse normale cardiaque (tachycardie) et battements de coeur irréguliers (arythmies cardiaques). Les saisies ont également été signalées. Anormalement faible taux de sodium (hyponatrémie) peuvent se développer rapidement au cours d'une attaque et contribuer à l'apparition de crises convulsives.

Les personnes atteintes de l'AIP chronique peuvent développer des complications qui surviennent après de nombreuses années (des complications à long terme), telles que l'hypertension artérielle (hypertension), des lésions rénales potentiellement entraînant une insuffisance rénale, et une forme de cancer du foie connu comme le carcinome hépatocellulaire (CHC).

Causes

AIP est un trouble multifactoriel, ce qui signifie que plusieurs facteurs différents, tels que des facteurs génétiques et environnementaux qui se produisent en combinaison sont nécessaires pour développer des symptômes de la maladie. Les personnes atteintes de l’AIP ont une mutation dans le gène HMBS. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps.

Cependant, la majorité des personnes ayant une mutation dans ce gène ne développent pas les symptômes de l'AIP; d'autres facteurs, souvent appelés «déclencheurs» sont également nécessaires pour provoquer la porphyrie aiguë symptomatique. Ces facteurs ne sont pas nécessairement les mêmes pour chaque individu, et la susceptibilité à des déclencheurs spécifiques peuvent varier au cours de la vie d'un patient. La plupart de ces déclencheurs sont soupçonnés de stimuler la production accrue de l'hème (synthèse) dans le foie et comprennent certains médicaments, la consommation excessive d'alcool, le jeûne ou alimentaire (par exemple, la restriction calorique), le stress, les infections ou certains hormonal (endocrinien) facteurs.

La mutation du gène HMBS qui prédispose les individus à développer AIP est héritée comme un trait autosomique dominant. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.

Le gène de HMBS crée (encode) l'enzyme désaminase porphobilinogène (PBG-D), qui est également connu sous le nom hydroxyméthylbilane synthase ou uroporphyrinogen I synthase. Cette enzyme est la troisième enzyme est le processus de biosynthèse de l'hème. Des mutations dans le gène conduisent de HMBS à des niveaux déficients de PBG-D dans le corps, qui à son tour peut conduire à l'accumulation et la libération des précurseurs de porphyrine, l' acide 5-aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG) à partir du foie.

L'élévation de porphyrine précurseur seule ne suffit pas pour le développement des symptômes de l'AIP. Comme indiqué plus haut, les facteurs déclenchants sont nécessaires pour le développement des symptômes. Les raisons exactes, sous-jacents pourquoi les symptômes se développent chez certains individus avec AIP ne sont pas pleinement compris. Il existe plusieurs théories sur la pathogenèse sous-jacente de l'AIP.Une théorie stipule qu'un précurseur de porphyrine spécifique (le plus probable ALA) est une neurotoxine hépatique qui endommage les tissus nerveux. Cette théorie est étayée par les informations obtenues à partir de patients ayant subi une greffe du foie, ce qui permet de corriger les caractéristiques cliniques et biochimiques de la maladie.Une seconde théorie suggère que la carence en hème dans les cellules nerveuses (neurones) contribue au développement des symptômes. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les mécanismes sous-jacents précis qui sont impliqués dans le développement d'épisodes symptomatiques chez les personnes atteintes AIP.

Populations touchées

L'incidence exacte et la prévalence des symptômes AIP est inconnue. En Europe, la prévalence est estimée à environ 5,9 par million d'habitants dans la population générale.La prévalence est le plus grand en Suède en raison d'un effet fondateur. AIP peut se produire chez les individus de toutes les origines raciales et ethniques, même si elle est rarement rapportée chez les personnes afro-américaines. Les femmes sont affectées par des symptômes AIP plus souvent que les hommes. Le trouble est plus fréquent chez les jeunes ou femmes d'âge moyen.

Troubles en relation

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de l'AIP. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

Les crises aiguës qui caractérisent AIP sont similaires à ceux observés dans les trois autres formes de porphyrie variegata spécifiquement porphyrie, coproporphyrie héréditaire et ALA-déshydratase porphyrie carence. Collectivement, ces quatre formes de la porphyrie sont classées comme les porphyries aiguës. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) est une maladie rare, rapidement progressive qui se compose de l'inflammation des nerfs (polynévrite) provoquant une faiblesse musculaire, parfois de passer à la paralysie complète. Bien que la cause précise de GBS est inconnue, une infection virale des voies respiratoires ou précède l'apparition du syndrome chez environ la moitié des patients. Cela a conduit à la théorie selon laquelle GBS peut être une maladie auto-immune (causée par le propre système immunitaire du corps). Les dommages à la couverture (myéline) des axones (l'extension de la cellule nerveuse qui conduit les impulsions à partir du corps des cellules nerveuses) entraînent un retard de transmission du signal nerveux. Cela provoque une faiblesse des muscles qui sont fournis par les nerfs endommagés. Les variantes suivantes de l'ABG (neuropathie inflammatoire aiguë ou aiguë démyélinisante polyradiculonévrite inflammatoire) sont reconnus: le syndrome de Miller Fisher, neuropathie axonale motrice-sensorielle aiguë, aiguë moteur neuropathie axonale. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Guillain-Barré" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le type de tyrosinémie I est un autosomique récessive trouble métabolique génétique rare caractérisée par l'absence de l'enzyme fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), qui est nécessaire pour la rupture définitive vers le bas de la tyrosine d'acide aminé. Le défaut de briser correctement vers le bas tyrosine conduit à l'accumulation anormale de la tyrosine et de ses métabolites dans le foie, y compris un précurseur de l'hème ALA, entraînant potentiellement grave maladie du foie. Tyrosine peut aussi accumuler dans les reins et le système nerveux central. Les symptômes et les signes physiques associés à la tyrosinémie de type I apparaissent dans les premiers mois de vie et comprennent l'incapacité à prendre du poids et de croître au rythme attendu (retard de croissance), la fièvre, la diarrhée, des vomissements, un foie anormalement (hépatomégalie), et le jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse). type de tyrosinémie je peux évoluer vers des complications plus graves comme la maladie grave du foie, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire si non traitée. les enfants non traités peuvent aussi souffrir de crises neurologiques semblables à ceux observés dans la porphyrie aiguë. Le traitement par la nitisinone et un régime alimentaire faible en tyrosine devrait commencer le plus tôt possible après le diagnostic est confirmé. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "tyrosinémie" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La toxicité du plomb peut causer des symptômes qui imitent la porphyrie aiguë (douleur abdominale aiguë, la constipation, la neuropathie). Le plomb inhibe plusieurs des enzymes de biosynthèse de l'hème, qui peuvent donc se traduire par une augmentation de l'excrétion urinaire coproporphyrine et acide 5-aminolévulinique, mais pas l'excrétion porphobilinogène. Il peut également provoquer une augmentation de la concentration érythrocytaire de protoporphyrine, bien que ce soit tout le zinc chélate forme (zinc-protoporphyrine). Le test définitif pour l'empoisonnement au plomb est la mesure de plomb dans le sang.

Diagnostic

Un diagnostic de l'AIP peut être difficile parce que la plupart des symptômes ne sont pas spécifiques et se produisent épisodiquement. Un diagnostic est généralement basé sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et certains tests spécialisés. AIP doit être suspectée chez les personnes souffrant de douleurs abdominales inexpliquées, surtout quand se produit le long de la faiblesse musculaire, des symptômes psychologiques, des troubles neurologiques ou hyponatrémie inexpliquée. L’urine foncée ou rougeâtre chez ces personnes est aussi suggestive de l'AIP. Cependant l'absence de cette fonctionnalité n'exclut pas AIP.

Essai clinique et traitement conclusif

Les tests de dépistage pour mesurer les niveaux du précurseur de porphyrine porphobilinogène (PBG) dans l'urine sont essentiels pour confirmer un diagnostic de porphyrie aiguë. Les crises aiguës sont toujours accompagnées par une excrétion accrue de PBG dans l'AIP. Si l'excrétion urinaire de PBG est augmentée, puis des tests supplémentaires (mesure fécales et porphyrine de sang) est nécessaire pour distinguer AIP de porphyrie variegata ou coproporphyrie héréditaire. Delta-aminolévulinique acide (ALA) excrétion sera également élevée dans les échantillons d'urine d'individus avec AIP, mais la mesure est moins largement disponible et n'est pas indispensable. Ces tests peuvent être effectués sur un échantillon aléatoire (spot) échantillon d'urine qui doit être protégé de la lumière après la collecte et pendant le transport au laboratoire. Il y a maintenant des preuves qu'une fois l'urine PBG l'excrétion est augmentée dans l'AIP, il faut plusieurs années pour revenir à la normale. Augmentation de l'excrétion urinaire de PBG chez un patient de l'AIP connu est donc pas nécessairement de diagnostic d'une crise aiguë.

Tests de famille

Le test génétique ne soit pas essentiel pour confirmer un diagnostic que les porphyrines données biochimiques sont caractéristiques. Cependant un test génétique moléculaire pour détecter une mutation dans le gène de HMBS est habituellement nécessaire pour que les membres de la famille peuvent se voir offrir des tests pour cette mutation. Les tests génétiques sont disponibles principalement de laboratoires spécialisés dans le diagnostic de porphyrie.

Les patients et les membres de la famille qui ont hérité AIP devraient être conseillés sur la façon de limiter les risques d'attaques aiguës futures. Cela devrait inclure des informations sur l'AIP et ce qui cause des attaques, comment vérifier si un médicament prescrit est sécuritaire ou non et les détails des groupes de soutien aux patients concernés.

Thérapies standard

Traitement

Le traitement de l'AIP est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, neurologues, hématologues, hépatologues, psychiatres et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un patient affecté. Le conseil génétique peut bénéficier les personnes touchées et leurs familles.

L'objectif du traitement est de gérer les symptômes, prévenir les complications et de supprimer la création de l'hème (synthèse) dans le foie avec hématine, ce qui réduit la production de précurseurs de porphyrine. Les premières étapes de traitement comprennent également l'arrêt de tous les médicaments qui peuvent potentiellement aggraver AIP ou causer une attaque et d'assurer un apport calorique adéquat, qui peut inclure une perfusion intraveineuse de suffisamment de nutriments (glucose et sel).loading Glucides en conjonction avec des médicaments de bonne douleur peut être suffisante pour des attaques douces.

Une attaque neurovisceral aiguë nécessite souvent une hospitalisation et peut nécessiter un traitement avec hématine. Aux Etats-Unis, les personnes concernées peuvent être traitées avec Panhematin® (hémine pour injection), un inhibiteur de l'enzyme dérivée de globules rouges qui est efficace dans la suppression des crises aiguës de porphyrie. Panhematin renvoie presque toujours des niveaux de porphyrine et précurseurs de la porphyrine à des valeurs normales. La Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé à l'origine panhematin pour le traitement des attaques récurrentes de l'AIP en rapport avec le cycle menstruel chez les femmes sensibles. En raison de sa puissance, il est généralement donné après un essai de traitement du glucose et doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans la gestion des porphyries dans un milieu hospitalier. Panhematin est fabriqué par Lundbeck, Inc.

Heme arginate (NORMOSANG, Orphan Europe) est une autre préparation de l'hème qui peut être utilisé pour traiter les individus avec un AIP. Heme arginate ne sont pas disponibles aux États-Unis, mais est souvent utilisé dans d'autres pays où Panhematin ne sont pas disponibles.

Le traitement de l'AIP comprend également des médicaments pour traiter des symptômes spécifiques tels que certains médicaments contre la douleur (analgésiques), les médicaments anti-anxiété, les médicaments anti-hypertenseurs et des médicaments pour traiter les nausées et les vomissements, tachycardie, ou l'agitation. Les médicaments pour traiter des infections qui peuvent se produire en même temps comme une attaque (infection intercurrente) peut également être nécessaire. Bien que de nombreux types de médicaments soient soupçonnés d'être en sécurité dans les individus avec l'AIP, des recommandations sur les médicaments pour le traitement de l'AIP sont basées sur l'expérience et de l'étude clinique. Puisque de nombreux médicaments couramment utilisés ont pas été testés pour leurs effets sur la porphyrie, ils devraient être évités si possible. Si une question de l'innocuité des médicaments se pose, un médecin ou un centre médical spécialisé dans la porphyrie devraient être contactés. Une liste de ces institutions peut être obtenue à partir de la Fondation américaine porphyrie (voir la section Ressources du présent rapport). La Fondation maintient également une base de données aiguë porphyrie Drug.

Un traitement supplémentaire pour les personnes subissant une attaque, y compris la surveillance équilibre hydro-électrolytique. Par exemple, si les individus développent une hyponatrémie, qui peut provoquer des crises, ils doivent être traités par perfusion saline.

Dans certains cas, l'attaque est précipitée par une faible consommation d'hydrates de carbone dans une tentative pour perdre du poids. Par conséquent, des conseils diététiques est très important. Les personnes touchées qui sont sujettes à des attaques devraient manger un régime alimentaire normal équilibré et ne devraient pas grandement limiter leur consommation de glucides ou de calories, même pour de courtes périodes de temps. Si la perte de poids est souhaitée, il est conseillé de consulter un médecin et une diététiste. 

attaques prémenstruels résolvent souvent rapidement avec l'apparition des menstruations. La manipulation hormonale peut être efficace dans la prévention de telles attaques et certaines femmes touchées ont été traités avec des analogues de gonadolibérine pour supprimer l'ovulation et prévenir les crises cycliques fréquentes.Certaines personnes qui subissent des attaques récurrentes peuvent bénéficier d'une perfusion d'hématine régulière. Ceci est parfois recommandé pour les femmes présentant des symptômes graves pendant le temps de leurs menstrues.

Si un diagnostic correct n'a pas été fait, AIP peut être particulièrement dangereux, surtout si des médicaments qui aggravent la maladie sont administrés. Le pronostic de l'AIP est généralement bon si le trouble est reconnu avant lésions nerveuses graves a eu lieu et si le traitement et de prévention sont commencé. Bien que les symptômes disparaissent généralement après une attaque, certaines personnes peuvent développer une douleur chronique. Les lésions nerveuses et une faiblesse musculaire associée à une attaque sévère améliore au fil du temps, mais une telle amélioration peut prendre plusieurs mois pour résoudre complètement.

La transplantation hépatique a été utilisée pour traiter certaines personnes avec l'AIP, en particulier les personnes souffrant d'une maladie grave qui ont échoué à répondre à d'autres options de traitement. Une transplantation du foie chez les personnes atteintes AIP est une option de dernier recours. Les personnes touchées qui souffrent d'insuffisance rénale peut nécessiter une greffe de rein. Certaines personnes ont besoin d'une transplantation combinée rein / foie.