Porphyrie variegata
Synonymes de Porphyrie variegata
• porphyrie variegata
• VP
Discussion générale
La porphyrie Variégata (PV)est une maladie métabolique génétique rare caractérisée par la fonction déficiente de l'enzyme protoporphyrinogène oxydase (PPO ou PPOX). Cette déficience est provoquée par une mutation hétérozygote du gène PPOX et conduit à l'accumulation de certains produits chimiques appelés porphyrines et les précurseurs de porphyrine dans le corps, ce qui, à son tour, peut éventuellement donner lieu à une variété de symptômes. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Certaines personnes touchées présentent des symptômes de la peau, certains avec des symptômes neurologiques et certains à la fois. Cloquage et la fragilité de la peau exposée au soleil sont la peau (cutanée) les symptômes les plus communs. symptômes neurologiques communs comprennent des douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, douleur des extrémités et de la faiblesse, l'anxiété, l'agitation et des convulsions. Beaucoup de différentes mutations PPOX ont été identifiées dans des familles différentes avec porphyrie variegata. La mutation génétique dans une famille est hérité comme un trait autosomique dominant, mais de nombreuses personnes qui héritent d'une mutation PPOX ne développent pas de symptômes (asymptomatiques).
La porphyrie variegata fait partie d'un groupe de troubles connus sous le nom de porphyrie. Porphyries sont caractérisés par des niveaux anormalement élevés de porphyrines ou des précurseurs de porphyrine dans le corps. Chaque porphyrie est due à une carence en une enzyme différente. Il y a huit enzymes dans la voie pour la fabrication de l'hème, qui est une partie de l'hémoglobine et d'autres hémoprotéines. Il y a au moins huit types de porphyrie. Les symptômes associés aux différents types de porphyrie diffèrent, en fonction de l'enzyme spécifique qui est déficient. Il est important de noter que les personnes qui ont un type de porphyrie ne développent pas les autres types. Porphyries sont généralement classés en deux groupes: le «hépatique» et «types de érythropoïétiques". Les porphyrines et les précurseurs de porphyrine proviennent en quantités excessives du foie dans les types hépatiques, et surtout à partir de la moelle osseuse dans les types érythropoïétiques. Variegata porphyrie est une forme hépatique de porphyrie.
La protoporphyrinogène et la coproporphyrinogène accumulent dans le foie porphyrie variegata parce PPOX est déficiente, et devient oxydé en protoporphyrine et coproporphyrin, qui sont transportés dans le plasma sanguin et causer la peau pour être sensible à la lumière du soleil. Les symptômes neurologiques sont associées à l'accumulation de précurseurs de porphyrine, à savoir l'acide delta-aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG).
Signes et symptômes
Les symptômes et la gravité de la porphyrie variegata peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Les symptômes sont rarement apparents avant la puberté.Les personnes touchées développent souvent la peau (cutanée) ou des anomalies neurologiques ou les deux. Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin au sujet de leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Beaucoup d'individus avec porphyrie variegata peuvent ne pas développer des symptômes notables (asymptomatiques) pour la totalité ou la majeure partie de leur vie.D'autres personnes peuvent développer une variété de symptômes. symptômes cutanés sont chroniques et souvent durer des mois ou des années. Les symptômes neurologiques se produisent habituellement des attaques comme aiguës jours ou semaines et chroniques parfois devenir durables. Les crises aiguës peuvent être graves et peuvent se produire en l'absence d'anomalies de la peau.
Les symptômes lors d'une attaque peuvent inclure malaise intense ou une douleur abdominale, qui est généralement stable, mais peuvent être des crampes, des nausées, des vomissements, la constipation (parfois diarrhée) et des difficultés à uriner. Ces symptômes sont dus à des effets sur les nerfs de l'intestin et de la vessie. Le système nerveux central est souvent affectée par l'insomnie, l'agitation, l'agitation, la confusion, des hallucinations et des convulsions. Le niveau de sodium dans le sang peut diminuer et provoquer des convulsions. Les nerfs périphériques sont affectés, ce qui conduit à la douleur sévère dans les extrémités, le dos ou la poitrine et, en particulier avec des attaques plus longues, la paralysie des muscles. Cela peut progresser d'impliquer toutes les extrémités et les muscles qui contrôlent la respiration. L'urine peut être rougeâtre due à l'augmentation des porphyrines, et sombre en raison de porphobilin, qui est un produit de dégradation brunâtre de PBG.
L'augmentation de la fréquence cardiaque et la pression artérielle sont très fréquents lors de l'examen au cours des attaques. La fièvre est généralement absente ou légère, parce que la neuropathie est pas inflammatoire. Réflexes peuvent être augmentées d'abord et diminués ou absents si des avances moteur de neuropathie.
Une variété de déclencheurs sont connus pour déclencher une crise aiguë. Ceux-ci comprennent une variété de médicaments, hormones stéroïdes alcool, diminution de l'apport de calories ou de glucides, et métabolique ou le stress peut-être psychologique.Les femmes peuvent avoir des attaques au cours de la seconde moitié du cycle menstruel lorsque les niveaux de progestérone sont les plus élevés. Dans certains cas, aucun déclenchement peut être identifiée.
anomalies cutanées chroniques résultent de photosensibilité, une condition dans laquelle la peau est anormalement sensible à la lumière, ce qui provoque des lésions cutanées bulleuses. Les symptômes comprennent la peau anormalement fragile, cloques (bullae), milia, qui sont minuscules bosses blanches ou des kystes, et la croissance excessive de cheveux (hypertrichose). Cloques sont lentes à guérir et peuvent laisser des cicatrices laissant des taches de la peau qui sont anormalement foncée (hyperpigmentation) ou de la lumière (hypopigmentation). Les symptômes cutanés peuvent être moins fréquents chez les personnes qui vivent dans des climats non tropicales. Certaines personnes atteintes de porphyrie variegata seulement développer des anomalies de la peau, d'autres ne développent des symptômes neurologiques et certains ont les deux.
Les personnes atteintes de porphyrie variegata sont à un risque accru de développer une forme de cancer du foie appelée carcinome hépatocellulaire. Il y a aussi le risque de développer une maladie rénale chronique.
Causes
La porphyrie variegata est causée par des mutations du gène de la PPOX. Une mutation PPOX est hérité comme un trait autosomique dominant au sein d'une famille. Le mode de transmission est autosomique dominante, ce qui signifie qu'une seule mutation est hérité d'un parent et, en présence d'autres facteurs déclenchants, est suffisante pour provoquer la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou en de rares occasions peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Le gène de PPOX est situé sur le long bras (q) du chromosome 1 (1q22). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, "chromosome 1q22" se réfère à la bande 22 sur le bras long du chromosome 1. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène de PPOX contient des instructions pour la création PPOX, l'un des huit enzymes nécessaires pour la production d'hème. Heme est une porphyrine contenant du fer (protoporphyrine de fer) et fait partie de nombreuses protéines contenant hème (hémoprotéines) dans le corps. Hémoprotéines interagissent avec l'oxygène et certains sont impliqués dans le transport d'électrons et le métabolisme énergétique.Hémoprotéine le plus connu est l'hémoglobine, qui est faite dans la moelle osseuse, le fait de globules rouges du sang rouge, et transporte l'oxygène des poumons vers d'autres tissus. Cependant, la moelle osseuse et de l'hémoglobine ne sont pas affectés dans la porphyrie variegata. Dans cette condition, la voie de l'hème dans le foie, ce qui rend l'hème pour d'autres hémoprotéines importantes, est affectée.
Des mutations du gène entraînent PPOX des niveaux déficients de PPOX qui, à son tour, interrompt le processus biochimique pour créer hème dans le foie. Cette perturbation entraîne des porphyrines et des précurseurs de porphyrine d'accumuler dans le foie et ceux-ci sont ensuite transportés vers d'autres parties du corps à affecter le système nerveux et de la peau.
Une variété de différents déclencheurs sont connus pour conduire à des attaques chez les individus atteints de porphyrie variegata. Un grand nombre de ces déclencheurs agissent en augmentant la synthèse de l'hème dans le foie, ce qui rend la carence en PPOX plus importante et augmente l'accumulation des porphyrines et des précurseurs de porphyrine. Comme indiqué ci-dessus, les déclencheurs comprennent une variété de médicaments, les hormones (en particulier la progestérone), la consommation réduite de calories et de glucides, de l'alcool, et le stress induit par une infection ou autre maladie.
populations touchées
Certains rapports suggèrent que la porphyrie variegata touche plus les femmes que les hommes. L'incidence est estimée à se produire dans 1 à 100 000 individus dans la population générale dans les populations européennes. Le désordre se produit avec la plus grande fréquence en Afrique du Sud chez les personnes d'ascendance hollandaise en raison d'un effet fondateur. Un effet fondateur est quand une petite population isolée de colons (fondateurs) se développe sur plusieurs générations conduisant à une forte prévalence d'un trait génétique. La plupart des individus atteints de porphyrie variegata en Afrique du Sud portent la même mutation PPOX et sont des descendants d'un colon hollandais de la fin des années 1600. L'incidence de la porphyrie variegata en Afrique du Sud chez les Caucasiens est estimé à 1 à 3 sur 1000 personnes.
Bien que, dans la plupart des cas, les symptômes de la porphyrie variegata se produisent après la puberté ou plus tard, de très rares cas ont été décrits où les symptômes développés pendant l'enfance ou l'enfance. La plupart de ces cas sont des cas homozygotes qui ont hérité d'une mutation PPOX de chaque parent. cas homozygotes peuvent avoir une déficience mentale et le développement photosensibilité, mais les attaques aiguës ne sont pas importants.
Troubles en relation
Les crises aiguës de porphyrie variegata sont identiques à celles qui se produisent dans trois autres porphyries. Par conséquent, ceux-ci sont souvent classés comme porphyries aiguës fondées sur ces symptômes.
La porphyrie aiguë intermittente (AIP) est la plus fréquente des porphyries aiguës dans les pays autres que l'Afrique du Sud, et est due à une déficience de l'désaminase enzyme porphobilinogène (PBGD), également connu sous le nom synthase hydroxyméthylbilane (HMBS) et anciennement uroporphyrinogen I- synthase. Les facteurs qui déclenchent des attaques aiguës sont les mêmes que dans la porphyrie variegata. symptômes cutanés ne se produisent pas dans cet état. Coproporphyrie Héréditaire partage également les mêmes caractéristiques cliniques, et est due à une activité oxydase déficience ou coproporphyrinogène. Blistering lésions cutanées peuvent se produire, mais beaucoup moins fréquemment que chez porphyrie variegata. La quatrième et la moins porphyrie aiguë commune est l'acide delta-aminolévulinique déshydratase porphyrie (ALAD porphyrie), qui résulte de l'insuffisance de la seconde enzyme dans la voie de faire hème. Cette maladie, contrairement aux trois autres porphyrie aiguë, est autosomique récessive. Seuls six cas sont documentés dans la littérature. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les lésions cutanées causées par la porphyrie variegata sont identiques à celles de la porphyrie cutanée tardive, qui est le plus commun de tous les porphyries. Cette maladie ne provoque pas de symptômes neurologiques. Elle est causée par une déficience de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD), le cinquième enzyme dans la voie de l'hème, dans le foie. La carence sévère de cette enzyme dans le foie est acquise et nécessite la présence de fer, mais certains patients ont une mutation génétique héritée UROD qui agit comme un facteur prédisposant de sensibilité. D'autres facteurs de susceptibilité comprennent l'alcool, le tabagisme, les œstrogènes, l'hépatite C, le VIH et l'hémochromatose (HFE) mutations. Cette porphyrie répond au traitement par saignées répétées pour éliminer l'excès de fer, ou à un régime à faible dose d'hydroxychloroquine (ou chloroquine). La porphyrie érythropoïétique congénitale est un trouble métabolique héréditaire très rare résultant de la fonction déficiente de l'enzyme uroporphyrinogen III synthase (UROS), la quatrième enzyme dans la voie de biosynthèse de. Ceci est une maladie génétique autosomique récessive. Les lésions cutanées dans cette maladie sont semblables à ceux trouvés dans la porphyrie cutanée tardive et variegata porphyrie, mais sont généralement beaucoup plus sévère, ce qui reflète les niveaux de porphyrine beaucoup plus élevés. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "porphyrie érythropoïétique congénitale» comme votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La protoporphyrie érythropoïétique est le troisième porphyrie la plus courante et la plus courante chez les enfants. Cette maladie est habituellement due à une carence en ferrochélatase, la dernière enzyme dans la voie de l'hème. Certains cas sont dus à des mutations qui augmentent la production de la synthase de l'acide delta-aminolévulinique, la première enzyme dans la voie spécifique dans la moelle.La protoporphyrie érythropoïétique provoque une photosensibilité nonblistering aiguë qui est tout à fait différent des manifestations cutanées des autres porphyries cutanées
Diagnostic
Un diagnostic de porphyrie variegata est suspectée sur la base de symptômes et de l'examen de la peau. Aucun des symptômes sont spécifiques, de sorte que le diagnostic doit être confirmé par des tests biochimiques. Dans l'évaluation des symptômes neurologiques, les autres porphyries aiguës doivent être considérés. Pour le dépistage initial, un échantillon d'urine spot devrait être obtenu pour la mesure de PBG, ALA et porphyrines totales. Si aucune de ces est élevé, porphyries aiguës peuvent être exclus comme cause de symptômes récents ou concurrentes. PBG mesure est la plus importante et spécifique pour porphyrie aiguë. Cependant PBG et ALA peuvent être moins élevée et revenir à la normale plus rapidement après une attaque de porphyrie variegata (ou coproporphyrie héréditaire) que dans la porphyrie aiguë intermittente.Par conséquent, la mesure du nombre total de porphyrines d'urine est important, en gardant à l'esprit que l'élévation des porphyrines d'urine peut se produire dans de nombreuses autres conditions médicales.
Lorsque cloques manifestations cutanées sont présentes, la porphyrie cutanée tardive, coproporphyrie héréditaire et même porphyrie érythropoïétique congénitale sont les possibilités de se différencier. La mesure du plasma et des porphyrines fécales et à déterminer la longueur d'onde du pic de fluorescence des porphyrines de plasma est utile pour différencier ces conditions.
test génétique moléculaire pour identifier une mutation PPOX est recommandée pour tous les cas biochimiquement confirmés porphyrie variegata. L'analyse moléculaire est parfois utile lorsque les symptômes ont été absents pendant des mois ou des années et des anomalies biochimiques ne sont plus présents. Connaissant la mutation PPOX est une famille permet à d'autres membres de la famille à tester de manière fiable pour la même mutation.
thérapies standard
Traitement
Le traitement des crises aiguës de porphyrie variegata est le même que pour la porphyrie aiguë intermittente et coproporphyrie héréditaire. Hospitalisation est généralement indiquée pour le contrôle et le traitement d'autres symptômes sévères tels que des nausées et des vomissements, des déséquilibres électrolytiques et des convulsions douleur. La surveillance de ces manifestations ainsi et une faiblesse musculaire et la gêne respiratoire est également indiqué dans les attaques graves. Un analgésique narcotique est généralement nécessaire pour la douleur, et une phénothiazine ou ondansetron pour les nausées et les vomissements. Les facteurs déclenchants devraient être identifiés et arrêtés lorsque cela est possible. Le site de la Fondation américaine porphyrie comprend une base de données de médicaments sûrs et dangereux. Les thérapies spécifiques sont Hemin pour injection, qui est disponible aux Etats-Unis comme hématine lyophilisée (Panhematin®, Lundbeck), et le chargement du glucose. Hémine réprime la voie de l'hème dans le foie et abaisse l'ALA, PBG et les porphyrines, et est associée à une récupération plus rapide d'une attaque. Le glucose administré par voie intraveineuse a un effet similaire, mais parce qu'il est moins puissant est utilisé uniquement pour des attaques légères, ou jusqu'à ce que l'hémine peut être obtenu auprès du fabricant:
La cimétidine a également été recommandée basée sur peu de preuves, et ne doit pas être utilisé comme un substitut à l'hémine ou même glucose. Les crises aiguës sont potentiellement mortelles, surtout si pas traitée rapidement, mais la plupart des patients se rétablissent complètement. attaques futures peuvent être évités en évitant les facteurs déclenchants. Les fréquentes attaques qui sont cycliques peuvent être évitées par l'administration d'un analogue de la GnRH. attaques fréquentes non cycliques sont rares, et peuvent parfois être évitées par l'administration prophylactique d'hémine - peut-être une fois par semaine d'une dose unique.
Les manifestations chroniques de la peau peuvent améliorer si les facteurs de déclenchement sont évités. Hemin et de glucose n'a pas été jugée utile pour cela et d'autres symptômes chroniques. Les traitements qui sont efficaces dans la porphyrie cutanée tardive, à savoir les saignées et à faible dose hydroxychloroquine ou chloroquine, ne sont pas utiles dans la porphyrie variegata parce que, même si les anomalies de la peau sont les mêmes, les anomalies sous-jacentes dans le foie sont très différents. Prévention de l'exposition à la lumière du soleil est importante et peut conduire à une amélioration progressive. L'utilisation de vêtements appropriés (par exemple, chapeaux, chemises à manches longues) et des produits de protection solaire opaques peut être bénéfique (produits réguliers de protection solaire sont généralement inefficaces). Des informations plus précises sur ces mesures préventives est disponible auprès de la Fondation américaine de porphyrie
Les personnes atteintes de porphyrie variegata devraient porter des bracelets MedicAlert ou cartes de portefeuille. Les personnes peuvent aussi porter une liste de médicaments dont ils ont besoin pour éviter, mais ces listes peuvent ne pas être à jour et il est préférable de consulter le site Web de la Fondation américaine porphyrie en cas de besoin. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
