Considérations clés lors de la prescription de L-arginine: Maximiser l’efficacité, dommage Prévention
Co-facteurs, sans laquelle, L-arginine peut contribuer à CVD
Tétrahydrobioptérine (BH4) - clé de l'efficacité de la L-arginine dans l’athérosclérose établie
BH4 est un cofacteur nécessaire pour synthase endothéliale de l’oxyde nitrique (eNOS) pour produire NO. En outre, dans des conditions de carence en BH4, génère eNOS superoxyde (O 2 -) au lieu de NO; Par conséquent, il est particulièrement important d'utiliser BH4 en combinaison avec la L-arginine.
Le NO est synthétisé par la famille des enzymes oxydoréductases, les NO synthases, qui utilisent la L-arginine comme principal substrat, il oxydant à la L-citrulline et NO, dans un processus impliquant les cofacteurs réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) [qui exige niacine], flavine adénine dinucléotide (FAD) [qui exige riboflavine], et tétrahydrobioptérine (BH4).
Insuffisance de NO endothelial peut se produire à la suite d'une synthèse réduite en raison d' une diminution de l' expression de eNOS et / ou d'un substrat insuffisant (L-arginine) et / ou co-facteurs (tétrahydrobioptérine, la niacine, la riboflavine); ou une augmentation de l' inactivation oxydative de la NO en nitrite, nitrate et peroxynitrites en raison de la présence d' une augmentation ERO dans le système vasculaire, notamment O 2 -, H2O2, un radical hydroxyle dérivé (OH-); peroxydes lipidiques (par exemple, malondialdéhyde) et les radicaux peroxyle dérivés; ou les deux. Dans des circonstances normales, ces dérivés hautement réactives du métabolisme oxydatif sont neutralisés par des enzymes anti - oxydantes (par exemple, les superoxyde dismutase et glutathion peroxydases) et des antioxydants (par exemple tocophérol et d’ascorbate neutralisent les ERO, y-tocophérol neutralise les espèces réactives de l’azote [RNS]) (Vitamine A - Tolérance prolonge la longévité);
Cependant, presque tous les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, ainsi que frank CVD, augmentent la charge de ROS et RNS dans la vasculature. eNOS se produira O 2 - en réduisant l'oxygène lorsque la eNOS devient "désaccouplé" par la disponibilité limitée de son cofacteur tétrahydrobioptérine ou de son substrat, la L-arginine.
Dans l’athérosclérose établie, l’expression de la forme inductible de la NOS (iNOS) est fortement régulée à la hausse. iNOS est présent dans les macrophages activés, se trouve dans les lésions athéroscléreuses, et est proathérogène. iNOS produit de plus grandes quantités de NO par rapport à eNOS un gros problème dans un phénotype athérome dans lequel ROS sont abondantes parce que la forte augmentation de NO résultats de la production de NO réagir avec O 2 - et les radicaux peroxyle lipidiques pour donner les RNS, le peroxynitrite et de lipides peroxynitrites .
Ces RNS sont des oxydants puissants et inactivent NO parce peroxynitrites oxydent tétrahydrobioptérine (BH4), qui découple eNOS. Le désaccouplement de eNOS diminue non seulement la production de NO, mais l'enzyme découplé s'augmente la production d'O 2 -. Cela favorise un cercle vicieux dans lequel les niveaux d'espèces réactives construire, causant davantage de désaccouplement eNOS, production insuffisante de NO, et les dommages oxydatifs à des protéines dans la paroi d’un navire recette pour la progression de la maladie cardiovasculaire.
Même si les ERO sont commandés par des antioxydants, en l'absence d’une quantité suffisante BH4, l'oxydation de la L-arginine est plus couplée à la consommation de NADPH, de sorte que les isoformes de NOS catalysent la formation d'O 2 - dans le domaine oxygénase. En fait, les niveaux BH4 semblent réguler le rapport de O 2 - et NO faites par les enzymes NOS. Lorsque les niveaux BH4 sont adéquats, eNOS produit NO; lorsque les niveaux BH4 limitent, eNOS devient enzymatiquement découplé et génère O 2 -, contribuant au stress oxydatif vasculaire et le dysfonctionnement endothélial. Ainsi, l'insuffisance BH4 peut être une cause majeure de la dysfonction endothéliale NO liées.
Niveaux BH4 peuvent être conservés par la supplémentation en ascorbate et 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), la forme circulante de folate. Ascorbate ne protège pas complètement BH4 de l’oxydation par perxoynitrite (ONOO-), mais recycle efficacement radical BH3 retour à BH4. 5 MTHF est un fort piégeur peroxynitrite, qui a été montré pour augmenter vasculaire BH4 et / rapport de bioptérine totale BH4.
Facteurs de méthylation
Depuis, comme il est indiqué ci - dessus, iNOS favorise la progression CVD, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la fourniture supplémentaire de L-arginine à apoE souris nulles [les animaux élevés pour développer rapidement l’athérosclérose] manque également iNOS diminuerait la charge de la plaque. Il n'a pas; en fait, il a augmenté la charge d’athérome à des niveaux observés chez les souris nulles apoE, compensant complètement l'avantage d'éliminer iNOS.
L'explication la plus probable de ce résultat est lié au fait qu'approximativement 10 fois plus L-arginine est métabolisé en créatine que celle utilisée pour la synthèse de NO, et la synthèse de la créatine nécessite la méthylation de guanidinoacetate par la S-adénosyl-méthionine dans le le foie, ce qui donne la S-adénosyl-homocystéine. S-adénosyl-homocystéine est ensuite hydrolyse en adénosine et de l'homocystéine par la S-adénosyl-homocystéine hydrolase.
L’homocystéine peut soit être transformé par métabolisme par méthylation de la méthionine ou de la cystéine subir transsulfuration, qui peut être utilisé pour former le glutathion. Toutefois, la conversion de l'homocystéine en méthionine nécessite un soutien de méthylation adéquate, qui peut être en pénurie parce que - bien que la source de groupes méthyle est dans un document distinct, bien que métaboliquement liée processus cellulaire - autant que 70% des groupes méthyle accessibles peut être utilisé pour la synthèse de la créatine.
En outre, les cellules vasculaires sont incapables de transsulfurate homocystéine en cystéine (et de là vers le glutathion), de sorte que la seule option pour neutraliser l' homocystéine est remethylating à methionine. Ainsi, si les nutriments nécessaires à la méthylation (B6, B12, acide folique) sont en bref approvisionnement, les concentrations locales d'homocystéine, un acide aminé très athérogène, augmentera dans la vasculature. Pour couronner le tout, l' homocystéine augmente les concentrations plasmatiques de l’ADMA en inhibant dimethylarginine diméthylaminohydrolase, l'enzyme qui métabolise cet inhibiteur de NOS à L-citrulline.
Les plats à emporter clinique est de veiller à l'adéquation des deux facteurs de tétrahydrobioptérine et méthylation quand complétant L-arginine, non seulement pour promouvoir l'efficacité de la L-arginine dans l'amélioration de la fonction endothéliale, mais parce que l'insuffisance de ces facteurs peut entraîner un risque de maladie cardiovasculaire accru.
Co-facteurs essentiels pour la L-arginine Métabolisme à NO. A) L-citrulline est converti en L-arginine par les enzymes arginosuccinate synthétase [ASS] et lyase arginosuccinate [ASL]. B) homocystéine inhibe DDAH, donc ADMA est pas converti en citrulline, et les niveaux AMDA accumulent. C) facteurs de méthylation, utilisés dans la conversion de la l-arginine à la créatine, sont nécessaires pour métaboliser l' homocystéine, qui, autrement, inhiber DDAH, augmentant ADMA. D) dans des conditions de déficit en BH4 eNOS conduit à augmenté O2-. E) NO se transforme en nitrites, nitrates et peroxynitrites quand ROS sont présents.
L-arginine Considérations posologiques
Une récente étude évaluant les réponses des personnes en bonne santé à des doses croissantes de L-arginine suggère que la supplémentation avec 3 grammes offre est optimale. Ce niveau, qui est environ deux fois la quantité de L-arginine présente dans un régime alimentaire occidental typique, a été associé à aucun effet secondaire indésirable.
Les participants à l'étude ont été invités à prendre la L-arginine pour des périodes de 1 semaine à des doses quotidiennes de 3, 9, 21 et 30 grammes. Dix des 12 sujets ont signalé des effets secondaires gastro-intestinaux indésirables à des doses plus élevées, cinq sujets à 21 grammes / jour, et cinq sujets à 30 grammes / jour. Il a émis l'hypothèse qu'un grand bol de L-arginine peut perturber l'équilibre acide-base de l'estomac et le tube digestif, provoquant ainsi des symptômes gastro-intestinaux.
Les concentrations moyennes L-arginine a culminé à 9 grammes / jour (169 pmol / L), ont été jugées significativement supérieures aux valeurs à l'inclusion (101 pmol / L) ou 3 grammes / jour (110 pmol / L), et aussi légèrement plus élevé que les niveaux de L-arginine à 21 g / jour (164 pmol / L).
La disponibilité de la L-arginine, par rapport à celle de l'ADMA, augmenté de manière significative à la fois à 9 g / jour et 21 grammes / jour. Que l'ADMA est produite par protéolyse de protéines contenant des résidus d'arginine méthylée, ses niveaux ne seraient pas susceptibles d'être altérée par la L-arginine et la supplémentation, en fait, ne sont pas. En effet, le manque d'effet sur les niveaux ADMA est un aspect de l'utilité pratique de L-arginine suppléments, ce qui augmente le substrat disponible pour NOS sans augmenter le niveau d'inhibiteurs. Toute augmentation de l'accessibilité arginine lorsque les niveaux ADMA reste constante ou légère baisse favorisera la production de NO.
Effets secondaires potentiels de L-arginine supplémentation
L-arginine induit la sécrétion de l'eau et l'électrolyte qui est médiée par le NO, qui agit en tant que absorbagogue à des niveaux bas et en tant que sécrétagogue à des niveaux élevés. L'action de nombreux laxatifs est NO médiée, et la diarrhée après administration orale de l'arginine en doses uniques> 9 grammes a été rapportée.
Les données cliniques couvrent une vaste gamme d'apports d’arginine à partir de 3 grammes / jour à> 100 grammes / jour. Des doses uniques de 3-6 grammes provoquent rarement des effets secondaires. Des doses uniques> 9 grammes sont plus susceptibles de provoquer des symptômes gastro -intestinaux chez les athlètes en bonne santé que les patients diabétiques, qui peuvent porter sur les effets de la maladie sur la motilité gastro - intestinale et la pharmacocinétique. La plupart des effets indésirables ont été observés à des doses uniques de> 9 grammes chez les adultes, souvent lorsqu'une partie d'un régime quotidien de> 30 grammes / jour. Les effets indésirables semblent dépendants du régime de dosage et ont disparu si les doses divisées ont été ingérés.
La L-arginine peut favoriser la réplication du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) chez des individus déjà infectés. HSV-1 multifonctions réglementaires navettes protéine ICP27 entre le noyau et le cytoplasme dans son rôle en tant que facteur viral ARNm d'exportation. La méthylation de l’arginine a été montré pour réguler la protéine ICP27 exportation et est donc efficace nécessaire pour la réplication de HSV-1. Par conséquent, les personnes infectées par l’herpès oral et / ou génital peut être nécessaire de réduire la dose de L-arginine ou d’éviter les aliments riches en L-arginine quand sous stress élevé, luttant contre une infection virale, ou autrement immunitaire contesté.
D'autre part, l’arginine a été étudiée récemment comme un anti - herpétique l’agent contre le HSV-1. L’arginine a supprimé la croissance du HSV-1 dépendante de la concentration et était particulièrement efficace lorsqu'il est ajouté dans les 6 heures après l'infection. Quand il est administré dans les premiers stades de l'infection, la période de latence a été prolongée de manière significative; le taux de replication virale a diminué et le rendement final de la progéniture virale a diminué à 1%. Cependant, lorsque l'arginine a été ajoutée à 8 heures après l’infection après l'achèvement de la replication de l’ADN viral, la quantité de descendance virale produite dans les heures suivantes 4 a atteint des niveaux normalement attendus.
Citrulline - une source préférentielle de L-arginine?
Supplemental L-arginine est facilement absorbé; cependant, ~ 50% de ingérée L-arginine est rapidement converti dans le corps pour l’ornithine, principalement par l'enzyme arginase. Comme il est indiqué ci - dessus, en présence de LDL oxydées, l’activité de l’arginase est augmentée, et l’arginase en compétition avec NCN pour L- arginine dans son rôle en tant que substrat pour la NOS, ce qui entraîne une altération de la production de NO et l’augmentation de la production de ROS par NOS.
En plus de supplément de L-arginine, l’expression et l’activité de l’arginase est renforcée par des maladies associées à un dysfonctionnement endothélial, y compris l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, l’athérosclérose, une maladie vasculaire diabétique et les lésions d’ischémie-reper-fusion, ce qui réduit encore davantage l'efficacité du traitement par la L-arginine dans celles qui ont le plus besoin.
En outre, la L-arginine, en plus de son rôle en tant que substrat pour la NOS, est également un précurseur pour la synthèse des protéines, l’urée, la créatine, la vasopressine et l' agmatine. Ainsi, la L-arginine qui échappe le métabolisme par arginase est ciblé pour le traitement par quatre autres enzymes: NSA (pour devenir NO); arginine: amidinotransférase glycine (pour devenir créatine);décarboxylase arginine (pour devenir agmatine); et arginyle-ARNt synthétase (pour devenir arginyl-ARNt, un précurseur de la synthèse de la protéine).
En raison du renouvellement rapide de L-arginine, préparations à libération prolongée sont pensées pour être une meilleure façon de maintenir les taux sanguins au fil du temps, mais le métabolisme intestinal et hépatique importante de arginase de L-arginine en ornithine et de l’urée, et l'utilisation de la L-arginine pour d’autres fonctions dans le corps, font obstacle à la probabilité d’une efficacité optimale de suppléments oraux de l-arginine.
L-citrulline peut être une meilleure option. L-citrulline est facilement absorbé et efficacement converti en L-arginine. Mais sa conversion n'a pas lieu dans l'intestin ou le foie, et donc non seulement ne provoque pas arginase de tissu, mais inhibe son activité. En entrant dans le rein, l’endothélium vasculaire et d'autres tissus, la L-citrulline est facilement converti en L-arginine, l’augmentation des niveaux de L-arginine plasmatiques et tissulaires et l’amélioration de production.14 Pas de données publiées indiquent que la L-citrulline est relativement meilleure absorption systémique et La biodisponibilité de laL-arginine.
Dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo en cross-over, 20 volontaires sains ont reçu 6 traitements de placebo, la citrulline et l’arginine posologiques différents. Après une semaine de supplémentation par voie orale, le plasma de L-arginine rapport E / ADMA a été mesurée. L-citrulline dose-dépendante augmentation de la concentration plasmatique plus efficacement que la L-arginine L-arginine. La dose la plus élevée de la citrulline (3 grammes bid) a amélioré la L-arginine rapport / ADMA de 186 +/- 8 (ligne de base) à 278 +/- 14, une augmentation de 49%.
Dans une autre étude récente, L-citrulline supplémentation a été montré pour atténuer brachial la pression artérielle et les réponses hémodynamiques aortiques au stress induit par le test hypertenseur froid (CPT) de 17 jeunes (âge moyen 21,6 ans) hommes normotendus. Les sujets ont été assignés au hasard à 4 semaines de orale L-citrulline (6 grammes / jour) ou un placebo dans une étude croisée. Les réponses hémodynamiques à CPT ont été évaluées après chaque traitement. Comparativement au placebo, par voie orale L-citrulline a diminué brachial pression artérielle systolique (-6 +/- 11 mm Hg), aortique pression artérielle systolique (-4 +/- 10 mm Hg), et la pression pulsée aortique (-3 +/- 6 mm Hg) pendant CPT, mais pas au repos, ce qui suggère une meilleure induction de NO sous stress.
Les effets bénéfiques de la L-citrulline sur NO ont également été démontrées dans un groupe de 17 cyclistes professionnels masculins dans lesquels l’administration de L-citrulline orale avant une course cycliste la disponibilité de l’arginine plasmatique a augmenté pour la synthèse de NO et de cellules immunitaires »(polynucléaires neutrophiles [PMN]) d' amorçage pour oxydatif éclaté sans dommage oxydatif. Les cyclistes ont été assignés au hasard reçoivent 6 grammes L-citrulline-malate ou unplacebo, après quoi ils ont participé à une course. Des échantillons de sang ont été prélevés dans des conditions basales, immédiatement après et 3 heures après la course. La citrulline supplémentation a augmenté de manière significative la concentration plasmatique à la fois l’arginine et la citrulline post-course. Dans les contrôles, les PMN ont répondu à l’exercice avec une diminution progressive de la production de ROS immunitaire défensive, tandis que PMN dans les supplémenté avec L-citrulline a augmenté de manière significative la production de ROS après l’exercice par rapport aux valeurs de base et ensuite diminué à des valeurs inférieures à basale à la récupération. L la mise en valeur de citrulline de l’immunité peut bénéficier les athlètes d’endurance comme il a longtemps été noté que les défenses immunitaires chutent après l'événement, ce qui augmente la susceptibilité à l’infection.
Bénéfice potentiel de citrulline à la fonction endothéliale est également mis en évidence par le fait que la dépréciation de l'activité ou l’expression de dimethylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH), l'enzyme qui métabolise ADMA à L-citrulline et de la diméthylamine, les résultats des concentrations ADMA élevées et réduit la synthèse de NO, et favorise l'apparition et la progression de l’athérosclérose chez des modèles expérimentaux. AMDA élévation peut être un marqueur de disponibilité insuffisante de la citrulline due à l’activité et / ou l’expression DDAH, ce qui contribue alors à la pathogenèse de la dysfonction endothéliale dans diverses maladies.
Ajout de L-Arginine Ferme la statine Gap
En dépit du fait que les statines augmentent l’expression de eNOS (en stabilisant eNOS ARNm) et àaméliorer la eNOS activité (en diminuant la cavéoline, qui constitue par ailleurs un complexe inhibiteur d'eNOS et altère la libération de NO), les statines ont échoué à améliorer la fonction endotheliale dans la majorité des études que leurs effets sur l'endothélium ont été évaluées.
Une des principales raisons pour le manque de statines d'efficacité à cet égard est ADMA, qui inhibe la eNOS par un mécanisme non affecté par les statines, mais réversible par L-arginine. Il a donc émis l'hypothèse, et a été démontré dans plusieurs études, que fournissant à la fois une statine et l-arginine à des personnes ayant des niveaux élevés de AMDA peuvent combler l'écart de statine.
Dans une étude portant sur 98 sujets âgés cliniquement asymptomatiques, ceux des quartiles les plus élevés et les plus bas de la distribution de l’ADMA ont reçu, dans un ordre aléatoire, la simvastatine (40 mg / jour), L-arginine (3 grammes / jour), ou une combinaison à la fois, chaque produit pendant 3 semaines. Vasodilatation endothélium-dépendante (EDD) a été évaluée par échographie de l’artère brachiale. Alors que la simvastatine seule n'a eu aucun effet sur l’EDD chez les sujets avec une grande ADMA (6.2 au départ contre 6,1 après le traitement simvastatine), la simvastatine , plus L-arginine significativement améliorée EDD (9,8 au départ contre 5,3 après le traitement). Chez les sujets ayant une faible ADMA, L-arginine seule, la simvastatine seule, ou les deux combinés améliorés EDD. Lorsqu'il est administré seul, que la L-arginine, mais pas la simvastatine, l’amélioration de la fonction endothéliale dans les deux groupes.
L-arginine a également été montré pour augmenter l'effet de triglycérides abaissement de la simvastatine dans un 2-bras, étude randomisée, en double aveugle de 33 patients hypertriglycéridémiques qui consistait en une 6 semaines phase de rodage, 6 semaines de traitement avec L arginine (1,5 gramme offre) ou un placebo, et une période de prolongation de 6 semaines dans lequel la simvastatine (20 mg qd) a été ajouté. La combinaison de L-arginine avec la simvastatine a entraîné une réduction significativement plus forte en triglycérides par rapport au placebo et lasimvastatine (-140,5 +/- 149,2 mg / dL contre -56,1 +/- 85,0 mg / dL). L-arginine a également atténué l'augmentation induite par la simvastatine-transaminases aspartate (niveaux élevés de cette enzyme indiquent foie aiguë, les muscles cardiaques et squelettiques, cellules sanguines, rénales et / ou des dommages aux tissus du cerveau) et également dans le fibrinogène (la protéine dans le plasma à partir de laquelle la fibrine est généré dans le processus de formation de caillots), mais n'a eu aucun effet de triglycérides abaissement lorsqu'ils sont administrés seuls.
Évaluation de la fonction endothéliale
Bien que la fièvre aphteuse est le «gold standard» pour évaluer la fonction endothéliale, cette technique nécessite un équipement d'imagerie spécialisée et une grande attention aux détails afin d'obtenir des résultats reproductibles. Une autre approche, adaptée pour l’évaluation de l’athérosclérose pré-clinique et l’évaluation de l'effet des interventions sur la fonction endothéliale, par exemple, L-arginine supplémentation, est disponible depuis peu. Tonus vasculaire des petites artères peut maintenant être facilement et à moindre coût mesuré en exercice en vérifiant l'indice de réflexion de l’onde de pouls numérique, qui a été montré en corrélation avec la fièvre aphteuse et a une haute sensibilité et une spécificité dans la détection de la distensibilité artérielle et la raideur et la fonction endothéliale anormale tel que défini par la fièvre aphteuse. dans les études récemment publiées à l’aide de la méthodologie de l’onde de pouls, L-citrulline a été montré pour abaisser la pression pulsée aortique et d'améliorer les réponses hémodynamiques au stress chez les hommes normotendus, et L-arginine pour améliorer la vitesse de l’onde de pouls carotidien-fémorale, un indice de rigidité aortique, chez les fumeurs en bonne santé au repos et après avoir fumé aiguë. 36 37
Conclusion
Le risque à vie de MCV est actuellement de 49% pour les hommes et 32% pour les 40-statistiques de femmes qui sont susceptibles d'augmenter de façon exponentielle compte tenu du fait que les personnes atteintes de diabète sont deux à quatre fois plus susceptibles de développer CVD, et, à partir de 2006, 66,7% de la population adulte aux États-Unis était en surpoids ou obèses, 34,6% avaient MetS, et 5,9% avait été diagnostiqué avec le diabète de type 2.
En dépit de leur efficacité dans la réduction du cholestérol, les statines sont incapables d'améliorer la fonction endothéliale, un facteur de risque de mortalité liée aux MCV sur un pied d'égalité avec l'hypercholestérolémie. Pas plus que les statines résistance à l'insuline d'impact, une des principales causes de la dysfonction endothéliale. Des études récentes indiquent que la dysfonction endothéliale, comme en témoigne la fièvre aphteuse (ou impulsion vague indice de réflexion), est un pronostiqueur plus puissant des futurs événements cardiaques que la charge de la plaque de l'artère carotide, et les patients à forte fièvre aphteuse ont de faibles taux d'événements cardiovasculaires quel que soit leur degré de la carotide athérome. Le manque d'efficacité contre la dysfonction endothéliale de Statines constitue une lacune dans le traitement des maladies cardiovasculaires qui se traduit par un risque élevé de morbidité en dépit des niveaux-un faible taux de cholestérol gap qui est en grande partie due à des niveaux élevés de ADMA et peut être surmonté par une supplémentation en L-arginine et / ou la L-citrulline.