Une analyse génétique efficace et systématique aide à disséquer l'hérédité de la maladie
De nombreuses variantes génétiques se sont avérées avoir un lien avec les maladies génétiques, mais la compréhension de leurs rôles fonctionnels dans la cause des maladies est encore limitée. Une équipe de recherche internationale, comprenant un scientifique biomédical de la City University of Hong Kong (CityU), a développé une technique de dosage biologique à haut débit qui leur a permis de mener une analyse systématique de l'impact de près de 100000 variantes génétiques sur la liaison des facteurs de transcription. à l'ADN. Leurs résultats ont fourni des données précieuses pour trouver des biomarqueurs clés du diabète de type 2 pour le diagnostic et les traitements. Et ils pensent que la nouvelle technique peut être appliquée à des études de variantes associées à d'autres maladies génétiques.
L'étude a été codirigée par le Dr Yan Jian, professeur adjoint au département des sciences biomédicales de CityU, le professeur Bing Ren de l'Université de Californie à San Diego et le professeur Jussi Taipale de l'Université de Cambridge. Leurs résultats ont été publiés dans la revue scientifique Nature.
<< Sur la base de nos résultats, nous pensons que notre méthode expérimentale à haut débit peut être appliquée à l'étude de différentes maladies génétiques, y compris le cancer colorectal et le cancer de la prostate. Elle peut aider à disséquer le mécanisme de l'héritage génétique de la maladie et à trouver les biomarqueurs. pour le diagnostic clinique », a déclaré le Dr Yan.
Dévoiler les rôles des variantes non codantes dans les maladies
Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), qui étudient l'ensemble du génome, ont été la stratégie la plus importante pour trouver les gènes associés à des maladies génétiques complexes. Les chercheurs ont trouvé des centaines de milliers de variantes génétiques en association avec des maladies et des traits humains. Mais les études sur les fonctions de ces variantes sont encore limitées.
"Comprendre les fonctions moléculaires des variantes non codantes nous aidera à découvrir pourquoi les personnes porteuses de ces mutations sont plus sensibles aux maladies génétiques. Cela nous aidera à développer des méthodes ou des stratégies pour prévenir, détecter ou guérir précocement les maladies", a expliqué le Dr Yan .
L'une des fonctions des variantes est d'affecter la liaison des facteurs de transcription à l'ADN. Les facteurs de transcription contrôleront alors l'expression des gènes dans les cellules, activant et désactivant les gènes spécifiques, modulant les fonctions cellulaires.
Pour caractériser systématiquement les effets des variantes génétiques sur la liaison du facteur de transcription, l'équipe a modifié sa méthode expérimentale précédemment développée en un test de liaison protéine-ADN multiplex à très haut débit, appelé «évaluation du polymorphisme mononucléotidique par évolution systématique des ligands par exponentielle. enrichissement »(SNP-SELEX). Ensuite, ils ont choisi les variantes génétiques à partir des emplacements des gènes sur le génome (appelés «locus génétiques») qui sont connus pour être associés au risque de diabète de type 2 comme objet d'analyse.
En utilisant le SNP-SELEX, ils ont analysé avec succès l'impact de 95 886 variantes génétiques sur la liaison de 270 facteurs de transcription humains distincts à l'ADN. Ils ont démontré que le variant génétique non codant SNP rs7118999 qui augmente le risque de diabète de type 2 peut affecter la liaison à l'ADN avec l'un des facteurs de transcription, et le mécanisme moléculaire qui en résulte régule le taux de lipides sanguins.
"Ceci est un exemple clair de l'application des données générées par SNP-SELEX qui peuvent aider à identifier les variantes génétiques qui jouent un rôle clé dans l'hérédité du diabète de type 2. Cela aiderait l'enquête ultérieure à trouver des biomarqueurs diagnostiques et des cibles thérapeutiques," dit le Dr Yan.
Accélérer considérablement l'analyse
De plus, les études précédentes ne pouvaient isoler qu'une ou quelques variantes pour découvrir son mécanisme moléculaire. Chaque étude a duré environ 2 à 3 ans. "Il était donc impossible de comprendre complètement les maladies génétiques complexes comme le diabète de type 2 qui sont associées à des centaines de variantes génétiques en peu de temps. Mais avec le SNP-SELEX, nous avons pu analyser systématiquement environ 100 000 variantes dans un laps de temps beaucoup plus court". dit le Dr Yan.
«Dans cette étude, nous n'avons couvert qu'une partie relativement petite des variantes et des facteurs de transcription. Nous allons donc élargir notre étude. En utilisant le SNP-SELEX, nous espérons qu'il nous aidera à découvrir les mécanismes sous-jacents de plus en plus de ces variantes non codantes. bientôt, »dit le professeur Ren.