Le fentanyl a été préparé et mis au point par le Dr Paul Janssen en 1959 en vertu d'un brevet détenu par son entreprise Janssen Pharmaceutica.
Comme un puissant analgésique qui est presque une fois de plus fort que la morphine hundrend, l'utilisation de fentanyl comme un soulagement de la douleur et de l'anesthésie a été rapidement adopté dans le milieu médical. Dans les années 1960, l'agent a été présenté comme un anesthésique intraveineux sous le nom de marque Sublimaze.
Suite à la popularité de Sublimaze, analogues du fentanyl ont été élaborés et inclus Sufentanil, Alfentanil, lofentanil et rémifentanil.
Vers le milieu des années 1990, le patch de fentanyl a été élaboré, qui pourrait délivrer le médicament à un patient par voie transdermique. Le patch Duragesic pourrait être porté sur la peau et est utile dans la gestion de la douleur chronique ressenti par les patients atteints de cancer, par exemple. Le timbre a été fabriqué en un gel d'alcool inerte imprégnée de doses prédéterminées de fentanyl. Le médicament est libéré par le patch dans les graisses du corps, d'où il se déplace lentement dans la circulation sanguine pendant deux ou trois jours, offrant ainsi un soulagement de la douleur à long terme. Timbres de Duragesic subi plusieurs essais cliniques, après quoi ils ont été introduits et popularisé dans la pratique clinique.
Ensuite, d'autres dispositifs de distribution ont été développés avec des exemples, y compris les comprimés buccaux FENTORA et la sucette Actiq. Ces préparations orales contiennent du citrate de fentanyl en mélange avec des charges. Actiq fourni des secours à action rapide des accès douloureux paroxystiques chez les personnes souffrant de douleur à long terme. Autres produits de fentanyl comprenaient une pastille effervescente et un spray buccal. Malgré les divers modes de prestation qui ont été introduites, les patchs transdermiques restent la forme la plus répandue de la prestation de fentanyl.
Plus récemment, un autre produit au fentanyl qui a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour la douleur percée est Onsolis. Ici, un film soluble de fentanyl sur un disque peut être placé dans la bouche et absorbée, ce qui évite la possibilité d'inhalation ou d'écrasement.