abêtalipoprotéinémie
Synonymes de Abêtalipoprotéinémie
• ABL
• syndrome de Bassen-Kornzweig
• un déficit en lipoprotéine de basse densité
• microsomal des triglycérides carence en protéine de transfert
• déficit MTP
Discussion générale
Résumé
L’abêtalipoprotéinémie est une maladie héréditaire rare qui affecte le métabolisme des graisses. Anomalies dans le métabolisme des graisses entraînent une malabsorption des graisses alimentaires et diverses vitamines essentielles. Les personnes touchées connaissent une détérioration progressive neurologique, une faiblesse musculaire, difficulté à marcher, et des anomalies sanguines, y compris une condition dans laquelle les globules rouges sont malformés (acanthocytose) conduisant à de faibles niveaux de circulation des globules rouges (anémie). Les personnes touchées peuvent également développer une dégénérescence de la rétine des yeux pouvant résulter de la perte de la vision, une condition connue comme la rétinite pigmentaire. Abêtalipoprotéinémie est hérité comme un trait récessif autosomique et est causée par des mutations dans le gène de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTTP).
Introduction
L’abêtalipoprotéinémie a été signalée pour la première dans la littérature médicale par les médecins Bassen et Kornzweig en 1950 et est également connu comme le syndrome de Bassen-Kornzweig. Le trouble est parfois classé comme un syndrome neuroacanthocytose, qui se réfère à un groupe de maladies caractérisées par des troubles neurologiques et acanthocytose, en particulier les troubles du mouvement.
Signes et symptômes
Les personnes atteintes d’abetalipoproteinemia peuvent éprouver une grande variété de symptômes affectant diverses parties du corps, y compris le tractus gastro-intestinal, le système neurologique, les yeux et le sang.
Les nourrissons atteints présentent souvent des symptômes liés à la maladie gastro-intestinale, qui se produisent secondaire à l'absorption des graisses pauvres. Ces symptômes comprennent des selles pâles, nauséabondes et volumineuses (stéatorrhée), la diarrhée, des vomissements et un gonflement (distension) de l'abdomen. Les nourrissons atteints échouent souvent à prendre du poids et de croître au rythme attendu (retard de croissance). Ces symptômes résultent de la mauvaise absorption des graisses de l'alimentation. En plus d'une mauvaise absorption des graisses, des vitamines solubles dans les graisses telles que les vitamines A, E et K sont mal absorbés qui pourrait entraîner une carence en vitamine.
Entre les âges de 2 et 20 ans, carence en vitamine E peut conduire à une variété de complications neurologiques qui ressemblent à la dégénérescence spino-cérébelleuse, un terme général pour un groupe de troubles caractérisés par une altération progressive de la capacité de coordonner les mouvements volontaires en raison de la dégénérescence de certaines structures dans le cerveau (ataxie cérébelleuse). les résultats de l'ataxie dans un manque de coordination et, éventuellement, de la difficulté à contrôler l'amplitude du mouvement volontaire (dysmétrie). symptômes neurologiques supplémentaires comprennent la perte des réflexes tendineux profonds tels que à la rotule, difficulté à parler (dysarthrie), des tremblements, des tics moteurs, et une faiblesse musculaire. Intelligence est habituellement normale, mais des retards de développement ou une déficience intellectuelle a été rapporté.
Dans certains cas, les dommages ou un dysfonctionnement du système nerveux périphérique (neuropathie périphérique) peuvent se produire. Le système nerveux périphérique contient tous les nerfs à l'extérieur du système nerveux central. Les symptômes associés peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, mais peuvent inclure la faiblesse des muscles des bras et des jambes ou des sensations anormales telles que des picotements (paresthésies), sensation de brûlure ou un engourdissement.
Certaines personnes atteintes d’abetalipoproteinemia peuvent développer des anomalies du squelette, y compris la courbure vers l'arrière (lordose) ou la courbure vers l'arrière et sur le côté de la colonne vertébrale (cyphoscoliose), un pied très cambrés (pieds creux) ou pied bot. Ces anomalies squelettiques peuvent résulter de déséquilibres musculaires au cours des étapes cruciales du développement osseux.Finalement, les personnes touchées peuvent être incapables de se tenir debout ou de marcher sans aide en raison d'anomalies neurologiques et squelettiques progressives.
Les personnes atteintes d’abetalipoproteinemia peuvent éprouver une grande variété de symptômes affectant diverses parties du corps, y compris le tractus gastro-intestinal, le système neurologique, les yeux et le sang.
Les nourrissons atteints présentent souvent des symptômes liés à la maladie gastro-intestinale, qui se produisent secondaire à l'absorption des graisses pauvres. Ces symptômes comprennent des selles pâles, nauséabondes et volumineuses (stéatorrhée), la diarrhée, des vomissements et un gonflement (distension) de l'abdomen. Les nourrissons atteints échouent souvent à prendre du poids et de croître au rythme attendu (retard de croissance). Ces symptômes résultent d'une mauvaise absorption des graisses de l'alimentation. En plus d'une mauvaise absorption des graisses, des vitamines solubles dans les graisses telles que les vitamines A, E et K sont mal absorbés qui pourrait entraîner une carence en vitamine liposoluble. En outre, les patients ne possède pas de lipoprotéines contenant apoB dans leur plasma, et par conséquent ils ont de très faibles niveaux de triglycérides. Ainsi, des lipides et des vitamines liposolubles sont mal transportés à travers le flux sanguin. Dans certains cas, les patients peuvent aussi avoir réduit non-apoB-lipoprotéines contenant (lipoprotéines de haute densité) ou les niveaux APOA1 dans leur plasma.
Entre les âges de 2 et 20 ans, carence en vitamine E peut conduire à une variété de complications neurologiques qui ressemblent à la dégénérescence spino-cérébelleuse, un terme général pour un groupe de troubles caractérisés par une altération progressive de la capacité de coordonner les mouvements volontaires en raison de la dégénérescence de certaines structures dans le cerveau (ataxie cérébelleuse). les résultats de l'ataxie dans un manque de coordination et, éventuellement, de la difficulté à contrôler l'amplitude du mouvement volontaire (dysmétrie). Les symptômes neurologiques supplémentaires comprennent la perte des réflexes tendineux profonds tels que à la rotule, difficulté à parler (dysarthrie), des tremblements, des tics moteurs, et une faiblesse musculaire. Intelligence est habituellement normale, mais des retards de développement ou une déficience intellectuelle ont été signalés.
Dans certains cas, les dommages ou un dysfonctionnement du système nerveux périphérique (neuropathie périphérique) peuvent se produire. Le système nerveux périphérique contient tous les nerfs à l'extérieur du système nerveux central. Les symptômes associés peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, mais peuvent inclure la perte de la proprioception (balance), la faiblesse des muscles des bras et des jambes, ou des sensations anormales telles que des picotements (paresthésies), brûlure ou engourdissement.
Certaines personnes atteintes d’abetalipoproteinemia peuvent développer des anomalies du squelette, y compris la courbure vers l'arrière (lordose) ou la courbure vers l'arrière et sur le côté de la colonne vertébrale (cyphoscoliose), un pied très cambrés (pieds creux) ou pied bot. Ces anomalies squelettiques peuvent résulter de déséquilibres musculaires au cours des étapes cruciales du développement osseux. Finalement, les personnes touchées peuvent être incapables de se tenir debout ou de marcher sans aide en raison d'anomalies neurologiques et squelettiques progressives.
Dans certains cas, les personnes touchées peuvent développer une affection oculaire rare appelée rétinite pigmentaire dans laquelle la dégénérescence progressive de la membrane nerveuse riches qui tapissent les yeux (rétine) se traduit par une vision de tunnel, la perte de la vision des couleurs, la cécité nocturne, et la perte de la vision périphérique. Les personnes touchées peuvent éventuellement développer la perte de l'acuité visuelle. Rétinite pigmentaire se produit le plus souvent vers l'âge de 10 ans et peut être due à la vitamine A et / ou une carence en E. Non traitée, l'acuité visuelle peut se détériorer à la cécité virtuelle par la quatrième décennie de la vie.
Les yeux moins souvent, des symptômes supplémentaires qui affectent les yeux ont été signalés notamment, des mouvements rapides involontaires des yeux (nystagmus), droopy de la paupière supérieure (ptosis), traversé (strabisme), la taille inégale des élèves (Anisocorie), et de la faiblesse ou de paralysie des muscles qui contrôlent les mouvements oculaires (ophtalmoplégie).
Les personnes atteintes de abetalipoproteinemia peuvent également avoir des anomalies du sang, y compris une maladie appelée acanthocytose, dans lequel malformés (à savoir, en forme de bavure) de globules rouges (acanthocytes) sont présents dans le corps. L’acanthocytose peut conduire à de faibles taux circulants de globules rouges (anémie). L'anémie peut entraîner une fatigue, un besoin accru de sommeil, la faiblesse, des étourdissements, de l'irritabilité, des palpitations, des maux de tête, et la couleur pâle de la peau. Des anomalies du sang supplémentaires peuvent être dues à une carence en vitamine K. les niveaux de facteur de coagulation du sang peuvent être réduites résultant en tendances hémorragiques telles que des saignements gastro-intestinaux graves.
Les patients peuvent avoir le foie gras, ce qui peut causer des dommages au foie. Dans des cas rares, la fibrose ou la cicatrisation du foie (cirrhose) a également été rapportée.
Causes
L’abétalipoprotéinémie est due à des mutations dans le gène MTTP. Ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par deux allèles, un reçu du père et celui de la mère. Fait référence à un allèle de deux ou plusieurs formes alternatives d'un gène particulier.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux allèles anormaux pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un allèle normal et un allèle de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%.
Tous les individus portent des gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois porteurs du même gène anormal. Certaines personnes atteintes d’abetalipoproteinemia ont eu des parents qui étaient des parents de sang (consanguins). Cela augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène MTTP est situé sur le long bras (q) du chromosome 4 (4q22-q24). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, et une paire supplémentaire de 23 chromosomes sexuels qui comprennent un X et un chromosome Y chez les mâles et les deux chromosomes X chez les femelles. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 4q22-q24" fait référence à des bandes 22-24 sur le bras long du chromosome 4. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène de MTTP contient des instructions pour la production de (codant) une protéine appelée protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP ou MTTP). Cette protéine est nécessaire pour l'assemblage et la sécrétion des lipoprotéines contenant de l'apoB dans le foie et les intestins approprié. Des mutations du gène conduisent de MTTPà de faibles niveaux de MTP fonctionnelle, qui, à son tour, entrave le foie et les intestins de faire et de sécréter apoB lipoprotéines contenant. Ceci, à son tour, se traduit par l'incapacité à absorber correctement et les graisses de transport et de vitamines liposolubles dans le corps. Par conséquent, une déficience en MTP résultats en l'absence de lipoprotéines telles que les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), lipoprotéines de basse densité (LDL) et les chylomicrons dans le sang. Les lipoprotéines sont des substances qui sont constitués de molécules de lipides et de protéines. Ces complexes de lipides et de protéines agissent comme des transporteurs qui transportent des lipides et des vitamines liposolubles (par exemple la vitamine E) dans le corps. Les symptômes de l'abétalipoprotéinémie sont causées par l'absence de ces lipoprotéines contenant apoB dans le plasma.
Des recherches récentes ont déterminé que MTP est également impliqué dans la maturation d'une famille de protéines appelées CD1, qui sont impliqués dans la présentation des antigènes lipidiques aux cellules immunitaires. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les fonctions complètes de la protéine MTP et les mécanismes sous-jacents précis qui causent la maladie dans abetalipoproteinemia.
En outre, plusieurs études ont montré que MTP est exprimé dans le cœur et est impliqué dans l'exportation de lipides du cœur. Les faibles niveaux de MTP peuvent conduire à une accumulation de graisse dans le cœur et affecter la fonction cardiaque.
Populations touchées
La prévalence exacte et l'incidence de abetalipoproteinemia est inconnue, mais il est estimé à affecter moins de 1 1.000.000 de personnes dans la population générale.Abêtalipoprotéinémie affecte aussi bien les hommes et les femmes. Il n'y a pas de préférences raciales ou ethniques connus pour la maladie. L’abêtalipoprotéinémie est plus répandue dans les populations ayant une incidence élevée de mariages consanguins. Les symptômes deviennent généralement apparents pendant la petite enfance.
Related Disorders
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de l'abétalipoprotéinémie. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
L’hypobêtalipoprotéinémie familiale (FHBL) est une maladie génétique rare qui est très variable dans son expression. Les cas graves sont presque impossibles à distinguer des individus avec abetalipoproteinemia. Les symptômes peuvent inclure des symptômes gastro-intestinaux tels que la stéatorrhée, ataxie, rétinite pigmentaire, et la neuropathie. L’acanthocytose se produit dans certains cas aussi. Le traitement des personnes atteintes de FHBL est similaire au traitement pour les personnes ayant abetalipoproteinemia. FHBL est causée par des mutations dans les ApoB, PCSK9, ou des gènes ANGPTL3 et est hérité comme un trait autosomique dominant. Contrairement à ce que l'abétalipoprotéinémie, la présence d'un seul allèle défectueux est suffisante pour présenter des symptômes de la maladie.
La maladie cœliaque est un trouble digestif caractérisé par l'intolérance au gluten alimentaire, qui est une protéine présente dans le blé, le seigle et l'orge. La consommation de gluten entraîne des modifications anormales de la muqueuse (muqueuse) de l'intestin grêle, altérant sa capacité à absorber correctement les graisses et les substances nutritives supplémentaires au cours de la digestion (malabsorption intestinale). L'apparition des symptômes peut se produire pendant l'enfance ou l'âge adulte. Chez les enfants touchés, ces symptômes peuvent inclure la diarrhée, des vomissements, une perte de poids ou de l'absence de gain de poids, ballonnement abdominal douloureux, l'irritabilité, et / ou d'autres anomalies. Les adultes touchés peuvent avoir la diarrhée ou la constipation; crampes et ballonnements abdominaux;anormalement, selles mousseuses volumineux pâles qui contiennent des niveaux accrus de matières grasses (stéatorrhée); perte de poids; anémie; crampes musculaires;douleurs osseuses; épuisement (lassitude); et / ou d'autres symptômes et des indications. Bien que la cause exacte de la maladie coeliaque est inconnue, génétique, immunologique, et les facteurs environnementaux sont pensés pour jouer un certain rôle. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "cœliaque" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L'ataxie de Friedreich est une maladie génétique, progressive, trouble du mouvement neurologique qui devient généralement apparente avant l'adolescence. Les premiers symptômes peuvent inclure la posture instable, chute fréquentes, et des difficultés progressives à pied en raison d'une altération de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie). Les personnes touchées peuvent également développer des anomalies de certains réflexes; déformations des pieds caractéristiques;augmentant incoordination des bras et des mains; troubles de l'élocution (dysarthrie); et rapides, des mouvements involontaires des yeux (nystagmus). L’ ataxie de Friedreich peut également être associée à une cardiomyopathie, une maladie du muscle cardiaque qui peut être caractérisée par un essoufflement à l'effort (dyspnée), douleur thoracique, et des irrégularités dans le rythme cardiaque (arythmie cardiaque). Certains individus affectés peuvent également développer un diabète sucré, une condition dans laquelle il y a une sécrétion insuffisante de l'hormone insuline. Les symptômes primaires peuvent inclure la soif anormalement accrue et de la miction (polydipsie et de polyurie), la perte de poids, manque d'appétit, la fatigue et une vision floue.L’ ataxie de Friedreich peut être héritée comme un trait récessif autosomique. Les cas dans lesquels une histoire familiale de la maladie n'a pas été trouvé peut représenter de nouvelles modifications génétiques (mutations) qui se produisent spontanément (sporadiquement). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Ataxie de Friedreich" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L'ataxie avec carence en vitamine E (AVED) est une maladie neurodégénérative héréditaire rare caractérisée par une déficience capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) et les maladies du système nerveux périphérique (neuropathie périphérique). AVED est une maladie progressive qui peut affecter de nombreux systèmes différents du corps (trouble multisystème). Les symptômes spécifiques varient d'un cas à l'autre. En plus des symptômes neurologiques, les personnes touchées peuvent éprouver des anomalies oculaires, les troubles affectant les muscles cardiaques (cardiomyopathie), et la courbure anormale de la colonne vertébrale (scoliose). AVED est extrêmement semblable à un trouble plus fréquent connu comme l'ataxie de Friedreich. AVED est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Ataxie avec carence en vitamine E» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de abetalipoproteinemia est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés, y compris des tests pour mesurer des lipides et des lipoprotéines contenant de l'ApoB dans le plasma, de déterminer la forme et la structure (morphologie) de les globules rouges et un oeillet (ophtalmologique) examen.
Essai clinique et traitement conclusif
Des tests sanguins permet de détecter de faibles niveaux des lipides tels que le cholestérol et les triglycérides, et les vitamines liposolubles telles que A, E et K. ApoB lipoprotéines contenant, tels que les chylomicrons ou des lipoprotéines de très faible densité, ne sont pas détectables dans le plasma, .
L'identification des globules rouges (malformées d’acanthocytose) peut également être détectée par des tests sanguins.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic de abetalipoproteinemia par détection d’une mutation du gène MTTP, mais le test est disponible uniquement sur une base clinique.
Une évaluation complète neurologique, un examen des yeux, une endoscopie et un foie (hépatique) ultrasons peuvent être effectués pour évaluer la présence de symptômes potentiellement associés.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement de l'abétalipoprotéinémie est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Neurologues, spécialistes du foie (hépatologues), spécialistes de la vue (ophtalmologistes), spécialistes de l'étude des graisses (lipidologists), gastroentérologues, nutritionnistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de manière systématique, exhaustive, et planifier en collaboration le traitement d'un enfant atteint. Les patients doivent être étroitement surveillés tous les 6-12 mois. Les examens neurologiques et oculaires doivent être effectuées régulièrement pour mesurer les altérations ophtalmologiques ou neurologiques. En outre, les acides transaminases et de l'albumine dans le sang doivent être mesurés chaque année afin de déterminer s'il y a des dommages au foie. une échographie du foie peut être effectuée pour détecter la présence de foie gras. L'échocardiographie doit être effectué tous les trois ans pour assurer le coeur fonctionne correctement.
La plupart des personnes affectées répondent à la thérapie alimentaire composé d'un régime alimentaire faible en particulier à longue chaîne d'acides gras saturés de graisse.La réduction de la consommation de graisses alimentaires soulage généralement les symptômes gastro-intestinaux. Les patients devraient recevoir des conseils diététiques fréquents. Les régimes chez les nourrissons peuvent être complétés avec des acides gras à chaîne moyenne, qui peuvent être transportés dans le sang sans lipoprotéines contenant de l'ApoB, afin de promouvoir la croissance et le développement normal.
L'administration orale de doses élevées de vitamines liposolubles (par exemple, A, E, K) contribue à prévenir ou à améliorer de nombreux symptômes associés à abetalipoproteinemia. Par exemple, le traitement par la vitamine E (ie traitement de tocopherol) et la vitamine A peut prévenir les complications neurologiques associées à la rétine et abetalipoproteinemia. La supplémentation en vitamine D peut aider à soulager certains des symptômes associés à la croissance osseuse. les niveaux de vitamines liposolubles sanguins doivent être mesurés à chaque suivi parce que les niveaux sanguins ne correspondent pas toujours avec la quantité de vitamines ingérées.Doses doit être ajustée en fonction des résultats de panneaux de sang, examens neurologiques, et des examens ophtalmologiques.
Le pronostic des patients est très variable. La détection précoce, le traitement et la graisse vitamine soluble dans la supplémentation peuvent contribuer à limiter certaines des déficiences neurologiques et ophtalmologiques en raison de la carence en vitamine.Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de réception des traitements médicamenteux liposolubles (par exemple pour les maladies non liées à Abêtalipoprotéinémie) comme leur pharmacocinétique, l'absorption et le transport peuvent également être affectées. Un traitement supplémentaire est symptomatique.Le conseil génétique est recommandé pour les familles avec des enfants abetalipoproteinemia.
Thérapies Investigational
La thérapie génique a également été étudiée comme une autre approche pour traiter les personnes avec abetalipoproteinemia. Dans la thérapie génique, un gène normal est introduit pour produire la protéine active et prévenir le développement et la progression de la maladie en question. Cependant, à cette époque, il reste des difficultés techniques importantes pour résoudre avant que la thérapie génique peut être préconisée comme une approche alternative viable