Syndrome CHARGE

Syndrome CHARGE

Les synonymes du syndrome CHARGE

• association CHARGE

• syndrome de Hall-Hittner

• colobome, cardiaques, atrésie des choanes, retard de croissance et de développement, des organes génitaux et des anomalies urinaires, et l'oreille des anomalies

Discussion générale

Le syndrome CHARGE est une maladie rare qui se pose au cours du développement précoce du fœtus et affecte les systèmes d'organes multiples. L'acronyme CHARGE provient de la première lettre de quelques - unes des caractéristiques les plus fréquemment observés chez ces enfants: (C) = colobome (habituellement rétinochoroïdiens) et les défauts des nerfs crâniens (80-90%) (H) = malformations cardiaques dans 75-85%, en particulier tétralogie de Fallot (A) = atrésie des choanes (bloqué des voies respiratoires nasales) (50-60%) (R) = retard de croissance (70-80%) et le développement (G) = sous - développement génitale due à un hypogonadisme hypogonadotrophique (E) = anomalies de l’oreille et de la perte auditive neurosensorielle (> 90%) le diagnostic repose sur un ensemble spécifique de caractéristiques (voir ci - dessous). En plus de la CHARGE caractéristiques ci - dessus, laplupart des enfants atteints du syndrome CHARGE ont d’autres caractéristiques, y compris les traits caractéristiques du visage: asymétrique paralysie du nerf facial, unefente labiale ou palatine, atrésie de l’oesophage (tube alimentaire aveugle fin) ou unefistule trachéo - oesophagienne (connexion entre le tuyau de vent et le tuyau d'alimentation). Les symptômes du syndrome de CHARGE varient considérablement d'un enfant à l’autre. La cause de CHARGE est généralement une nouvelle mutation (changement) dans le CHD7 gène, ou rarement, des altérations génomiques dans la région du chromosome 8q12.2 où le CHD7 gène est localisé. Parmi 18 danois CHD7individus CHARGE mutation positive, les symptômes cardinaux suivants ont été trouvés: colobome, 16/17; malformations cardiaques, 14/18; atrésie des choanes, 7/17;un retard de croissance et de développement, 11/13; anomalies génitales, 5/18;anomalies de l’oreille, 15/17 et perte auditive neurosensorielle, 14/15. Dysfonction vestibulaire (10/13) et des problèmes de déglutition (12/15) étaient d’autres dysfonctionnements des nerfs crâniens fréquents. Reconstructions en trois dimensions de l’IRM ont montré des anomalies osseuses temporelles dans plus de 85%.

Signes et symptômes

Le syndrome CHARGE affecte les systèmes d'organes multiples, ce qui entraîne de multiples problèmes apparents à la naissance. D'autres caractéristiques du syndrome CHARGE peuvent ne se manifester que plus tard dans la vie. Le diagnostic de syndrome de CHARGE doit être faite par un généticien médical basé sur la présence d'au moins un critère majeur et plusieurs mineurs et / ou des critères occasionnels du syndrome CHARGE (voir ci-dessous).

Les principaux critères diagnostiques (Les 4 C de'S): 

Caractéristiques vu souvent en charge, rarement dans d’autres conditions: Colobome, anomalies des nerfs crâniens, choanale atrésie, l’oreille de charge typique.

Colobome 

Un colobome est une fente ou de l’échec de fermer du globe oculaire au cours dudéveloppement fœtal. Cela peut se traduire par une pupille en forme de trou de serrure (iris coloboma) et / ou des anomalies dans la rétine, la macula ou le nerf optique. Très petits yeux (microphtalmie) ou les yeux manquants (de anophtalmie) peuvent être desformes graves de colobome. Colobomes de la rétine ou du nerf optique peuvent entraîner une perte de vision, y compris les taches aveugles, des problèmes avec laperception de la profondeur ou la cécité légale. Colobomes se produisent le plus souvent dans la rétine et sont présents dans au moins 80-90% des patients atteints dusyndrome de CHARGE. Examen des 38 yeux chez 19 patients atteints du syndrome de CHARGE et confirmées CHD7 mutations colobomes révélées ont affecté le segment postérieur de 35 yeux chez 18 patients. Les deux colobomes de disque rétinochoroïdiens et optiques ont été observées au niveau bilatéral chez 15 patients et unilatérale chez 3 patients. Le colobome impliqué la macula totalement ou partiellement dans 21 yeux de 13 patients. Bilatérales grandes colobomes rétinochoroïdiens sont la caractéristique typique ophtalmique du syndrome CHARGE chez les patients atteints confirmés CHD7 mutations; cependant, même les yeux à grande colobomes peuvent former maculas. Beaucoup d' enfants avec colobomes (même juste un de colobome de l'iris) peuvent être sensibles à la lumière vive (photophobie). La chirurgie ne peut pas corriger colobomes oculaires. Myopie ou hypermétropie peuvent être aidés avec deslunettes. Lunettes de soleil et un chapeau avec un projet de loi de protection peut aider le photophobie.

Anomalies des nerfs crâniens 

neurosensorielle (nerf) perte auditive en charge est due à des anomalies dans nerf crânien VIII. Tomodensitométrie cranienne révèle souvent une cochlée hypoplasie (81%) avec des canaux semi - circulaires absents dans la plupart des cas. La perte d'audition et de la difficulté avec l’équilibre sont les caractéristiques les plus courants associés à une hypoplasie cochléaire et canaux semi - circulaires absents. Syndrome CHARGE est associé avec des oreilles externes caractéristiques qui ont tendance à faire saillie et manquent de lobes. La perte auditive peut aller d'une perte auditive légère à lasurdité profonde. La perte auditive peut être très difficile à mesurer chez les jeunes enfants. De nombreux enfants CHARGE reçoivent des implants cochléaires pour aider leur perte auditive neurosensorielle. La plupart ont aussi des problèmes d'équilibre (anomalies vestibulaires) associés aux canaux semi - circulaires absents, ce qui est une constatation clé pour faire le diagnostic du syndrome de CHARGE.

La plupart des enfants ont des problèmes de déglutition CHARGE (nerfs crâniens IX / X).Ces problèmes de déglutition comprennent l'incapacité à coordonner sucer et à avaler, conduisant à bâillonnement et l'aspiration de la nourriture dans les poumons (qui peut causer une pneumonie). De nombreux enfants ont besoin nourrir par un tube de gastrostomie (sonde directement dans l'estomac à travers la paroi abdominale) jusqu'à ce qu'ils soient en mesure d'avaler en toute sécurité.

De nombreux enfants CHARGE ont une paralysie faciale asymétrique entraînant une paralysie d'un côté du visage (nerf crânien VII). Il en résulte une absence d'expression faciale, ce qui est important quand un enfant travaille avec les enseignants ou les thérapeutes.

La plupart des enfants CHARGE ont un sens absent ou réduit de l'odorat (nerf crânien I), ce qui complique l'apprentissage à manger normalement. La plupart des patients atteints du syndrome CHARGE ont bulbes olfactifs absents ou anormaux en IRM, conduisant à une diminution du sentiment de l'odorat. Smell-test peut prédire la présence d'hypogonadisme hypogonadotrophique. La combinaison de l'olfaction défectueuse (anosmie ou hyposmie) avec hypogonadisme hypogonadotrophique (syndrome de Kallman appelé) des résultats dans les petits organes génitaux externes.Ceci est très fréquent dans le syndrome de CHARGE et garantit une consultation avec un endocrinologue.

Choanale atrésie 

choanae sont les passages à l'arrière du nez à la gorge qui permettent de respirer par le nez. Dans environ la moitié de tous les enfants CHARGE, ces passages peuvent être bloqués (atrésie) ou rétrécies (sténose). Parmi 12 patients atteints d'atrésie des choanes bilatérale, 10 avaient des malformations liées, dont 3 ont eu le syndrome CHARGE. La chirurgie peut souvent corriger ces défauts. Les patients atteints d’atrésie unilatérale peuvent généralement être corrigées avec 1 intervention chirurgicale à un âge plus (médiane de 6 ans, de 6 mois à 18 ans), alors que les patients atteints de la forme bilatérale ont besoin d’une médiane de 2,85 interventions à un âge précoce (médiane de25 jours, gamme de 6 jours à 6 ans). Si les deux côtés sont affectés, des mesures immédiates doivent être prises pour permettre au nouveau - né de respirer correctement et de prévenir l' insuffisance respiratoire.

CHARGE oreille La 

plupart des enfants CHARGE ont des oreilles externes inhabituelles. Le "oreille CHARGE typique» est court et large avec peu ou pas earlobe. L'hélice (pli externe) peut se terminer brusquement à la mi-oreille. Le centre de l'oreille (concha) est souvent très en forme de triangle. Les oreilles sont souvent disquette et peuvent se coller en raison de cartilage faible. Les deux oreilles tournent souvent différentes les unes des autres. Il y a aussi des signes typiques de l'oreille moyenne en charge, y compris les os malformés de l'oreille moyenne (93%) et cochlée incomplète (Mondini défaut), qui est diagnostiqué avec une IRM. Dans de nombreux cas, l'oreille externe peut être assez unique pour soupçonner le diagnostic de CHARGE avant d’examiner d’autres caractéristiques, et un scanner de l' os temporal pour trouver des canaux semi - circulaires absents et évaluer la choanae pour atrésie ou une sténose devrait inciter l' analyse des mutations de CHD7 pour confirmer le diagnostic.

Minor Critères de diagnostic: 

Caractéristiques moins spécifiques sur CHARGE syndrome et / ou non conforme majeure suffit à considérer: malformations cardiaques, des anomalies génitales, desanomalies rénales, une fente labiale ou palatine, TE fistule ou atrésie de l' œsophage, une mauvaise croissance, hypotonie, face CHARGE typique, et de la main CHARGE typique.

Malformations cardiaques A 

propos de 75-80% de des enfants atteints du syndrome CHARGE ont des malformations cardiaques congénitales. Bien que tous les types de malformations cardiaques ont été observés chez les enfants atteints du syndrome de CHARGE, les plus courants sont latétralogie de Fallot (33%), VSD (défaut septal ventriculaire), AV (atriventricular) défaut de canal, et les anomalies de l’arc aortique. Les malformations cardiaques peuvent aller d'un murmure innocent à des malformations cardiaques mortelles impliquant les voies d'écoulement du cœur. La plupart exigent des médicaments et / ou la chirurgie.Malformations cardiaques graves sont une cause majeure de décès chez les enfants CHARGE. Les malformations cardiaques en charge sont similaires à ceux observés dans le syndrome de 22q11.2 délétion.

Génitales anomalies La 

plupart des garçons atteints du syndrome CHARGE ont un petit pénis, souvent avec destesticules non descendus (cryptorchidie). L'ouverture de l’urètre ne peut pas être à l'extrémité du pénis (hypospadias). Les filles peuvent avoir des petites lèvres. Parmi 46 garçons atteints d' hypogonadisme hypogonadotrophique, 14 (30,4%) avait le syndrome de Kallmann, 4 (8,7%) avaient le syndrome CHARGE et 28 (60,9%) avaient hypogonadisme hypogonadotrophique sans déficit olfaction ou bulbe olfactif hypoplasie. La plupart des enfants CHARGE nécessitent un traitement hormonal pour atteindre la puberté due à un hypogonadisme hypogonadotrophique, et un endocrinologue pédiatrique devraient évaluer leur axe gonadique pituitaire.

Rein anomalies 

Environ 40% des enfants atteints du syndrome CHARGE ont des anomalies rénales.Ceux - ci peuvent inclure hydronéphrose (excès de liquide dans les reins) ou de reflux (reflux dans les reins); rein en fer à cheval; petite ou absente du rein; ou les reins dysplasiques multikystiques. Tous les enfants CHARGE devraient avoir une échographie rénale.

Fente labiale et / ou une fente palatine 

environ 25% des enfants atteints de CHARGE ont une fente labiale ou une fente palatine. La fente labiale peut être à sens unique ou à deux faces et peut ou non inclure le palais. Une histoire familiale positive de toute personne ayant une charge apparemment isolée unilatérale anomalie majeure, ou quelqu'un avec quelques - unes des caractéristiques mineures, devrait précipiter tester l'enfant affecté et les deux parents pour CHD7. Certains ont une fente palatine sans fente labiale. Fente palatine sous - muqueuse (juste le muscle, pas l'os dans le toit de la bouche) peut être difficile à diagnostiquer.

Fistule trachéo - oesophagienne / atrésie œsophagienne A 

propos de 15-20% des enfants atteints de CHARGE sont nés avec une atrésie de l'œsophage (EA), où le tuyau alimentaire ne soit pas relié à l'estomac ou d’une fistule trachéo - oesophagienne (TEF), où il y a une connexion entre la trachée (trachée) et la nourriture tuyau (œsophage). Ces deux conditions nécessitent une intervention chirurgicale. En outre, la trachée peut être faible ou disquette en raison de cartilage faible. Cela peut compliquer la chirurgie pour traiter ces conditions.

Une faible croissance 

Bien que le poids de naissance est généralement normal, de nombreux enfants CHARGE sont petits après la naissance. Parfois, cela est dû à des problèmes de nutrition, desproblèmes cardiaques ou de multiples maladies. Certains enfants atteints de CHARGE ont l’hormone de croissance insuffisance, qui peut être évaluée avec un test de stimulation de l’hormone de croissance.

Hypotonie du tronc La 

plupart des enfants atteints du syndrome CHARGE ont hypotonie corps supérieur (faiblesse). Ils sont faibles, en particulier dans le coffre, et peuvent avoir des épaules tombantes. Cette faiblesse, surtout combiné avec des problèmes d'équilibre et / ou desproblèmes de vision, va retarder la marche. L'âge moyen de la marche est d’environ 3 ou 4 ans chez les enfants atteints du syndrome de CHARGE, et il en résulte de la combinaison de l’hypotonie et l' équilibre diminuée en raison de leurs canaux semi -circulaires sous - développés.

Typiques visage CHARGE 

enfants atteints du syndrome de CHARGE ressemblent souvent semblable à un autre.L'enfant typique a un visage carré, avec un large front proéminent, des sourcils arqués, de grands yeux, des paupières tombantes occasionnels, un pont nasal proéminent avec la racine carrée, petites narines, columella nasal proéminent, midface plat, petite bouche, petit menton occasionnel, qui améliore avec l'âge. Le visage est souvent très asymétrique.

Typiques CHARGE main 

Beaucoup d’enfants CHARGE ont un petit pouce, large palme avec "crosse de hockey" pli palmaire et doigts courts.

Autres faits communs 

Ces caractéristiques peuvent être importantes pour la gestion, mais pas très utile pour faire le diagnostic. Anomalies du cerveau, y compris petite tête (microcéphalie), hydrocéphalie (eau sur le cerveau) ou d’autres anomalies identifiées par l’imagerie cérébrale telles que l’IRM ou tomodensitométrie sont parfois vues. L’apnée et les saisies sont rarement observées chez les enfants atteints du Cartilage faible (comme on le voit dans les oreilles) peut également affecter la trachée (trachée) rendant faible. Parfois, le bébé a un cri très faible en raison de laryngomalacia (cordes vocales faibles). Quelques enfants atteints du syndrome CHARGE ont des mamelons manquants ou supplémentaires. Certains ont un col relativement large, avec des anomalies vertébrales cervicales occasionnelles. Rarement, les enfants ont des anomalies CHARGE une hernie ombilicale, omphalocèle ou des membres, tels que les pouces anormaux ou des doigts supplémentaires.

Quelques enfants CHARGE ont la séquence de DiGeorge, constitué d'un défaut complexe cardiaque, déficit immunitaire et des anomalies de la thyroïde et les glandes parathyroïdes. Parce que ces caractéristiques sont également observées dans VCF, les enfants possibles CHARGE et aucune mutation dans CHD7 devraient avoir des tests d'hybridation génomique comparative de tableau fait. Certains enfants CHARGE semblent avoir une mauvaise réponse immunitaire même, et la présence d'hypocalcémie doivent inciter une évaluation immunologique. La plupart des enfants atteints du syndrome de CHARGE et l'immunodéficience ont un déficit de lymphocytes T.

De nombreux enfants CHARGE développent une scoliose, de même que les enfants relativement jeunes. Cela peut être dû en partie à la faiblesse de leur partie supérieure du corps, mais une étude du squelette doit être effectuée afin d'exclure des anomalies squelettiques, en particulier ceux de la colonne cervicale.

Caractéristiques du développement comme des signes du syndrome CHARGE La 

plupart des jeunes enfants CHARGE sont un retard de développement. Souvent, cela est principalement dû à des déficits sensoriels (vision et / ou la perte d'audition) et lesmaladies et les hospitalisations fréquentes que les nourrissons et les jeunes enfants.Bien que un retard de développement, de nombreux enfants CHARGE montreront significative rattrapage tard dans l’enfance, manifestant des capacités intellectuelles normales, et de se retrouver adultes indépendants. Il est impossible de prédire ledéveloppement éventuel de tout un enfant, et l’intervention précoce avec un spécialiste sourd-aveugle est essentielle pour remédier à leurs déficits sensoriels et de prévenir lesproblèmes de comportement. Quelle que soit l'étendue des anomalies de l’oreille interne et les facultés intellectuelles, l’implantation cochléaire avec la planification du traitement attention peut être une option très efficace pour la réadaptation auditive chez les enfants ayant une perte auditive neurosensorielle et le syndrome CHARGE.

Comme enfants CHARGE grandissent, les comportements difficiles peuvent émerger.Certains enfants présentent des comportements autistiques tels que la main en agitant ou se cogner la tête. Souvent, ce sont des tentatives de communication par un enfant qui n'a pas encore développé les compétences linguistiques ou toute autre communication en raison de l'ouïe et des problèmes de vision. Ces comportements se produisent moins souvent quand un système de communication (parole, signes, ou une combinaison des deux) est établi. Les personnes âgées atteintes de CHARGE peuvent montrer des signes de trouble obsessionnel-compulsif. De nombreux enfants CHARGE commencent la communication en utilisant le langage des signes ou une certaine forme de gestes et de cartes de communication. Ceux qui ont des implants cochléaires ou des prothèses auditives qui apportent l'audition dans la plage normale sera généralement passer à la parole orale à un moment donné. Les signes d'apprentissage premier ne garde pas les enfants de parler plus tard.

Causes

La cause de CHARGE est généralement une nouvelle mutation (changement) dans leCHD7 gène, ou rarement, des altérations génomiques dans la région du chromosome 8 (8q12.2) où le CHD7 gène est localisé. CHD7 fonction est nécessaire pour le développement de la rétine et des neurones moteurs crâniens. Plus de 90% des patients atteints de CHARGE typiques ont des mutations dans le CHD7 gène, alors que 65% -70% de tous les cas typiques et soupçonnés combinés sont démontrés CHD7mutations. Les mutations sont également répartis le long de la région codante de laCHD7 et la plupart sont des mutations non - sens ou par décalage du cadre. Mutations faux - sens pathogéniques sont principalement présents dans le milieu du CHD7 gène, alors que les variantes bénignes sont principalement concentrées dans la région 5 'et 3'.CHD7 mutations faux - sens sont, en général, associés à un phénotype plus doux que tronquer mutations. Séquence intragénique ou promotor réarrangements génomiques complexes peuvent être manquées par séquençage en cours sans duplication / suppression ou l’analyse MLPA. La plupart des cas de syndrome de CHARGE se produisent sporadiquement, souvent en association avec l’âge paternel plus. Dans lesfamilles 12 sur 13, la mutation a affecté l’allèle paternel (92,3%), avec une moyenne d'âge paternel à la naissance de 32,92 ans. Dans de rares cas, CHARGE a fonctionner dans les familles, soit deux enfants affectés ou un parent et enfant affecté, soit à cause de mosaïcisme parental pour une CHD7 mutation, qui se traduit par un parent étant légèrement affecté ou non affecté du tout.

Il n'y a pas tératogènes connus (des expositions pendant la grossesse) qui ont été associés au syndrome de CHARGE. L'acide rétinoïque ou isotretonin (un médicament pris pour l'acné sévère) peuvent provoquer des malformations similaires lorsqu'ils sont pris au cours du premier trimestre de la grossesse.

Populations touchées

Le syndrome CHARGE est une maladie rare, affectant 0,1-1,2 / 10.000 naissances vivantes. Elle affecte les hommes et les femmes en nombre égal et a été vu dans toutes les races et sur tous les continents. Il y a beaucoup plus de cas de CHARGE que celles décrites dans la littérature médicale. De nombreux cas sont diagnostiqués à tort ou non diagnostiquée, surtout chez les enfants avec moins de problèmes. Bien que de nombreuses caractéristiques de CHARGE sont apparentes à la naissance, certaines fonctionnalités ne seront visibles pendant des semaines, des mois, ou peut-être des années plus tard. Le risque de récurrence de CHARGE pour les parents ayant un enfant affecté est faible, autour de 2-3 pour cent. Le risque de récurrence pour un adulte avec CHARGE d'avoir un enfant atteint peut être aussi élevé que 50 pour cent.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome de CHARGE. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

La séquence de DiGeorge, qui se compose de malformations cardiaques complexes, l'immunodéficience et des anomalies de la thyroïde et les glandes parathyroïdes, peut se produire dans le syndrome CHARGE, avec 72% manifestant hypocalcémie et 60% démontrant lymphopénie. Certains enfants CHARGE semblent avoir des réponses immunitaires pauvres aux infections. Parce que ces caractéristiques sont également observées dans le syndrome de délétion 22q11.2, les enfants possibles CHARGE devraient avoir des tests d'hybridation comparative de réseau si l’analyse de mutation de CHD7 est négative. Une variété d'anomalies chromosomiques peut entraîner des caractéristiques qui se chevauchent avec CHARGE. La plupart ont différentes anomalies de l’oreille et les traits du visage, et beaucoup de ces troubles peuvent être exclus par hybridation tableau comparatif, qui est une forme ou d'un chromosome plus avancé analyse.

Le syndrome de délétion 22q11.2 (syndrome vélocardiofacial, le syndrome Shprintzen) est beaucoup plus fréquent que le syndrome de CHARGE. Il y a de nombreuses fonctionnalités qui se chevauchent dans ces deux troubles. VCF se caractérise par l'incompétence vélopharyngée (fente palatine et / ou des problèmes de déglutition), cardiaques (coeur) des défauts, et un visage typique (long et étroit). Beaucoup d’enfants avec VCF ont également séquence DiGeorge. L'écrasante majorité des enfants avec VCF ont une microdélétion (minuscule pièce manquante) du chromosome 22 (suppression 22q11.2) qui peut également être détectée par un FISH technique de laboratoire spécial appelé (fluorescent hybridation in situ) ou chromosomique microarray (qui est un critère plus large qui montre la taille de la deletion et détecte d’autres anomalies chromosomiques trop). Il y a au moins 7 patients publiés cliniquement diagnostiqués avec le syndrome de CHARGE, qui ont été trouvés pour mener une délétion 22q11.2, et les caractéristiques de suppression de 22q11.2 typiques ont été trouvées dans 3,7% des 802 CHD7 patients de mutation positive avec le syndrome de CHARGE. Il est recommandé d'effectuer CHD7 analyse chez les patients présentant un phénotype délétion 22q11.2 sans TBX1 suppression, et inversement, pour effectuer un tableau de l'ensemble du génome chez les patients atteints du syndrome de CHARGE sans CHD7mutation.

Les malformations cardiaques et des problèmes de déglutition vu dans la suppression 22q11.2 peuvent être presque identiques à ceux observés en charge. Toutefois, les résultats des oreilles, le visage et l'os temporal caractéristiques sont nettement différentes, comme le sont les mains (mains longues et minces dans VCF vs court et large en charge, le visage long dans VCF, visage carré en charge). Seulement environ 5 pour cent des enfants atteints de CHARGE ont séquence complète DiGeorge dans le cadre de CHARGE. A l'inverse, de tous les enfants atteints de DiGeorge, environ 85 pour cent ont VCF avec un 22q11.2 suppression chromosomique, 5 pour cent ont CHARGE et 10 pour cent ont autre chose. À ce jour, il n'y a pas eu un seul individu CHARGE définitive qui avait un test FISH qui est positif pour la délétion 22q11. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez Shprintzen-VCF comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares).

L’embryopathy d'acide rétinoïque est un trouble très rare causé par l'exposition d'un fœtus à l'acide rétinoïque (ou isotretonin, qui est utilisé pour traiter l'acné) pendant la grossesse. Les malformations de l'oreille de ce syndrome peuvent être similaires à CHARGER oreilles. Cependant, d'autres caractéristiques sont différentes. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez Syndrome rétinoïdes fœtal comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares).

Diagnostic

Un généticien médical ou un autre spécialiste familiarisé avec le syndrome de CHARGE devraient faire un essai d’examen et d’ordre physique complet à rechercher les caractéristiques majeures et mineures de CHARGE énumérées ci - dessus. D' autres troubles similaires , tels que le syndrome de délétion 22q11.2, le syndrome de Mowat-Wilson, syndrome de Kabuki, syndrome de Kallman et EFTUD2 haploinsuffisance (anomalies congénitales / syndrome de déficience intellectuelle multiples caractérisé par l'association de dysostose mandibulofaciale avec des malformations de l' oreille externe, la perte auditive, une fente palatine , atrésie des choanes, microcéphalie, déficience intellectuelle, atrésie de l' œsophage, des malformations cardiaques congénitales, et les défauts de rayons radiaux) doivent être écartée aussi bien. Parmi 28 Mowat-Wilson patients atteints du syndrome avec confirmation moléculaire de ZEB2mutation, 2 patients présentaient des caractéristiques cliniques du syndrome de CHARGE (atrésie des choanes, colobome, malformations cardiaques, anomalies génito, et grave déficience intellectuelle). Un cas de syndrome de Kabuki présenté avec descaractéristiques atypiques, composé de microphtalmie bilatérale, colobome, atrésie anale et panhypopituitarisme, montrant un chevauchement phénotypique considérable avec le syndrome de CHARGE. Des mutations dans le KMT2D gène qui code pour une histone méthyltransférase H3K4, sont la cause principale du syndrome de Kabuki. Un autre patient, qui a d' abord été diagnostiqué avec le syndrome de CHARGE (hypoplasie choanal, malformation cardiaque, atrésie anale, des problèmes de vision et déficience auditive), mais le séquençage et l’analyse MLPA de tous les exons codant des CHD7 n'a révélé aucune mutation pathogène, alors que l’analyse de séquence de la KMT2D gène identifié dans l'hétérozygote de novo mutation non - sens confirmant un diagnostic de syndrome Kabuki. CHD7 et KMT2D fonction dans le même mécanisme de modification de la chromatine, en fournissant une explication probable pour le chevauchement phénotypique entre Kabuki et syndromes CHARGE.

Les tests génétiques moléculaires est disponible pour des mutations dans le CHD7 gène associé à la condition, et si cela est négatif, un chromosomique microarray SNP devrait être fait, parce que dans quelques cas, il y a eu une modification génomique submicroscopique du chromosome 8q12.2. Si ces deux tests sont négatifs, génome entier séquençage de l’exome devrait être fait, étant donné que d’autres troubles génétiques partagent certaines caractéristiques cliniques avec le syndrome de CHARGE, et mutations de novo dans ZEB2, KMT2D et EFTUD2 ont été détectées chez lesenfants déjà diagnostiqués comme ayant le syndrome CHARGE.

Thérapies standard

Traitement

Bien que ces enfants ont beaucoup de problèmes, ils peuvent survivre et devenir sains, citoyens heureux. La plupart des anomalies structurelles (atrésie des choanes, malformations cardiaques, fente labiale, etc.) peuvent être corrigées chirurgicalement.D'autres, tels que les problèmes d'alimentation et de parole et du langage des déficits peuvent nécessiter des années de thérapie et d'autres interventions. Les nourrissons diagnostiqués avec le syndrome de CHARGE devront être suivis par un certain nombre de médecins spécialistes et de développement, en fonction de leurs besoins individuels.Certains des médecins spécialistes qui suivent souvent les enfants atteints du syndrome de CHARGE incluent la génétique, la cardiologie, l'audiologie et ORL, ophtalmologie, urologie, et en endocrinologie.

Plus de 50% des enfants atteints de troubles de l'expérience du syndrome de CHARGE du sommeil et l'apnée obstructive du sommeil semble être répandue chez les enfants atteints du syndrome de CHARGE. Tous les traitements conventionnels pour l'apnée obstructive du sommeil réduisent les symptômes. Toxine botulique A (Botox) a été utilisé pour réduire les sécrétions salivaires excessives chez un nourrisson de ventilateur dépendant du syndrome de CHARGE qui aurait nécessité une trachéotomie.anomalies veineuses de l'os temporal étaient présents dans 10 des 18 (56%) des patients atteints du syndrome de CHARGE. Le modèle d'anomalie veineuse suggère qu'il ya une défaillance du sigmoïde sinus / bulbe jugulaire pour se développer pleinement, ce qui entraîne la persistance des veines émissaires. La reconnaissance de ces structures veineuses anormales lors de la chirurgie otologique est essentielle pour éviter les saignements potentiellement catastrophiques.

L’analyse des CHD7 chez 12 patients présentant une dysplasie semi - circulaire du canal et les caractéristiques cliniques variables du syndrome CHARGE a révélé 6 CHD7mutations, dont 5 se sont produits chez des patients qui remplissaient les critères diagnostiques pour le syndrome de CHARGE typique, et dont trois étaient auparavant non diagnostiqués. Parmi 7 enfants CHARGE et surdité congénitale profonde, tous avaient les nerfs auditifs hypoplasiques ou absents, affectant leurs résultats avec lesimplants cochléaires. Sur les 30 oreilles évaluées avec CT, 28 (93%) avaient des anomalies majeures de l'oreille interne, y compris hypoplasie ou aplasie des canaux et desanomalies de la cochlée et le vestibule en plein cintre. Imagerie CT a révélé unrétrécissement de l’ouverture cochléaire ou d’occlusion dans 16 oreilles, dont l' un avait une audition normale. Parmi 8 patients présentant une profonde perte auditive neurosensorielle qui ont subi une imagerie par résonance magnétique 13 des 14 oreilles ont été noté pour avoir les nerfs cochléaires absents ou déficients. En raison des conséquences de la carence du nerf cochléaire dans la prise de décision thérapeutique concernant l’implantation cochléaire, l’évaluation IRM du huitième nerf doit être envisagée chez les patients CHARGE avec une profonde perte auditive neurosensorielle. Chez les patients ayant anatomie de l’oreille moyenne nettement anormale, la chirurgie d’image CT guidée a été utile. Ces enfants ont été offerts une approche bilingue d'intervention précoce, en utilisant le langage des signes et le langage verbal, afin d’assurer les meilleurs résultats en matière de langue. Les enfants atteints du syndrome de CHARGE et la perte auditive profonde progressive ont bien fait avec des implants cochléaires et ont continué à utiliser le langage verbal. De 8 patients ayant subi l’implantation cochléaire, 5 patients ont montré des résultats favorables. De plus grand diamètre du nerf cochléovestibulaire sur l’imagerie et de l’absence d’une grave déficience intellectuelle ont été des facteurs liés à de meilleurs résultats après implantation cochléaire, plutôt que le type de mutations CHD7. Auditory brainstem implantation peut être une option viable chez les patients atteints du syndrome de CHARGE qui ont échoué à bénéficier de l’implantation cochléaire.

Un nouveau modèle de souris de CHD7 dysfonction, appelée Looper, abrite une mutation non - sens dans le CHD7 gène. Looper souris présentent un retard de croissance, asymétrie faciale, des anomalies vestibulaires, anomalies oculaires, l'hyperactivité, osselet malformation, la perte et la dysfonction vestibulaire auditive.CHD7 réglemente également les gènes impliqués dans neural orientation cellules de lacrête, ce qui démontre un rôle important dans la pathogenèse du syndrome de CHARGE. Les souris hétérozygotes avec CHD7 mutations présentent semi - circulaire dysgénésie du canal et anormal neurogenèse de l’oreille interne. CHD7 est fortement exprimé dans les cellules matures internes et externes cheveux, les neurones du ganglion spiral, épithéliums vestibulaire sensoriel et osselets de l' oreille moyenne.

Parmi 202 patients atteints de CHD7 mutations et le syndrome de CHARGE, une large gamme de malformations cardiaques dans 74% cette cohorte de patients. Les défauts conotroncales et canal atrio-ventriculaire ont été sur-représentés chez les patients avecCHD7 mutations par rapport aux patients atteints de malformations cardiaques non syndromiques. Cependant, CHD7 mutations ne sont pas une cause majeure de septale atrioventriculaire et malformations cardiaques conotroncales. Travailler avec desmodèles de souris démontrent que CHD7 joue un rôle important dans le mésoderme cardiogénique au cours du développement cardiovasculaire.

Parmi 25 patients atteints du syndrome de CHARGE, 76% des sujets avaient un certain type de trouble endocrinien: une petite taille (72%), l' hypogonadisme hypogonadotrophique (60%), l’hypothyroïdie (16%), et hypopituitarisme combinés (8%). Une mutation dans CHD7 a été trouvée dans 80% de ces sujets. Analyse de lacroissance chez 19 enfants atteints du syndrome de CHARGE, a révélé une perte significative de la durée médiane du corps, à environ 4 semaines d'âge de -0,5 à -2,3 déviations standard (SDS). A 1 an, la durée médiane était -2.6 SDS et il est resté faible jusqu'à 5 ans lorsque la valeur la plus faible a été jugée -2.8 SDS. Il y avait une augmentation significative de la médiane indice de masse corporelle (IMC) de -1.15 SDS à 1 an à -0.15 SDS à 5 ans. Les enfants atteints du syndrome de CHARGE les données affichées de longueur et de poids presque normaux à la naissance, avec un seul des 19 nourrissons ayant en dessous de la durée moyenne pour l' âge gestationnel. Parmi 16 enfants atteints du syndrome de CHARGE, une petite taille et une diminution des taux d'hormone de croissance sérique (GH), des doses conventionnelles de GH ont eu un effet positif sur la vitesse de croissance à court terme sans aucun problème de sécurité ou effet négatif sur l’IMC. Au début du traitement par GH, la hauteur était -3.6 SDS et après 2,7 ans de traitement par GH, la hauteur a augmenté à -2,2 SDS chez ces patients atteints du syndrome de CHARGE. La gestion Hormonal contribue également à traiter les symptômes de l' hypogonadisme. Parmi 209 patients atteints du syndrome deKallman qui n'a pas été diagnostiqués avec le syndrome de CHARGE, des mutations dans CHD7 ont été trouvés chez 24 patients (11,5%). Parmi 783 patients avec déficit isolé gonadotrophine-releasing hormone dépourvus des fonctions complètes de CHARGE, CHD7 variantes ont été trouvées dans 5,2% de cette cohorte (73% missense et 27 variants% d'épissage), dont 75% étaient délétères. CHD7 embryons de souris mutantes ont CHD7 dosage réductions -dépendantes dans les niveaux d'expression deFGFR1, Bmp4 et Otx2 dans le placode olfactif suggérant que ce CHD7 joue un rôle essentiel dans le développement et l' entretien des neurones gonadolibérine pour larégulation de la puberté et de la reproduction.

D'autres personnes impliquées dans le traitement des enfants atteints de CHARGE comprennent des spécialistes sourds / aveugles, l'ergothérapie, la physiothérapie et l'orthophonie. Les thérapies appropriées et des interventions éducatives doivent tenir compte de toute audience et la perte de vision, qui est présent. L'intelligence des enfants CHARGE est souvent sous-estimée en raison des problèmes auditifs et visuels combinés. Un spécialiste sourds / aveugles (pas seulement un spécialiste de la vision et un spécialiste de l'audition) est essentielle pour tout enfant avec quelqu'un à la fois avec une perte de vision et une certaine perte d'audition.

Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique. Une approche d'équipe est essentiel pour ces enfants complexes.