Des chromosomes excédentaires peuvent alimenter la croissance tumorale dans certains cancers
Certains cancers sont dépendants d'avoir des chromosomes supplémentaires, suggère une étude chez la souris.
Les cellules n'ont généralement que deux copies de chaque chromosome - une héritée de maman et une de papa. Mais environ 90% des cellules cancéreuses ont des chromosomes supplémentaires, une condition appelée aneuploïdie.
Certains types de cellules cancéreuses portent souvent une troisième copie d'un chromosome particulier ou d'une partie d'un chromosome. Par exemple, plus de la moitié des tumeurs colorectales ont un chromosome 13 excédentaire et plus de 40% portent un chromosome 7 supplémentaire ou le bras long du chromosome 8. Le stockage de copies de rechange des chromosomes a été associé à de moins bons résultats pour les patients par rapport aux patients dont les cancers ont les deux copies habituelles.
Il s'avère que ces doses supplémentaires de matériel génétique sont nécessaires pour que les cellules cancéreuses continuent de croître, a rapporté le généticien du cancer Jason Sheltzer le 11 décembre lors de la réunion annuelle conjointe de l'American Society for Cell Biology et de l'European Molecular Biology Organization. Autrement dit, les tumeurs cancéreuses sont accros aux chromosomes bonus.
L'idée de cellules cancéreuses accros n’est pas complètement nouvelle. Les scientifiques savent depuis des décennies que les cellules cancéreuses peuvent être dépendantes des versions modifiées de certains gènes, ce qui signifie que ces gènes sont nécessaires à la croissance cancéreuse continue des cellules.
Quant aux chromosomes, les chercheurs ont spéculé pendant plus d'un siècle que certains cancers ont des excédents chromosomiques particuliers qui stimulent la croissance. Mais la capacité de supprimer spécifiquement des chromosomes spécifiques pour tester l'idée est nouvelle, explique Beth Weaver, biologiste des cellules cancéreuses à l'Université du Wisconsin – Madison, qui n'était pas impliquée dans le travail.
Dans la nouvelle recherche, Sheltzer, du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, a développé une méthode pour purger des copies supplémentaires de chromosomes entiers ou de parties de chromosomes des cellules. Un type de cellule de cancer ovarien appelé A2780 porte une copie supplémentaire du bras long du chromosome 1, connu sous le nom de 1q. Sheltzer a utilisé sa technique de manipulation pour retirer la copie supplémentaire de 1q des cellules cancéreuses, puis a comparé la croissance des cellules cancéreuses originales et privées de 1q dans des boîtes de laboratoire et lors de leur transplantation chez la souris.
Les cellules avec le bras chromosomique excédentaire ont formé de nombreuses grandes colonies dans des boîtes et se sont développées en tumeurs chez la souris. Mais les cellules qui ont perdu 1 q « ont à peine augmenter er, a déclaré Sheltzer. Ils ont presque entièrement perdu leur capacité à présenter une croissance maligne. De plus, les cellules dont le bras supplémentaire avait été retiré plus tard ont retrouvé une autre copie, rétablissant la croissance des cellules. "Ces cellules veulent vraiment, vraiment, vraiment avoir trois copies de ce bras chromosomique.
Ce résultat est convaincant, dit le biologiste des cellules cancéreuses Adrian Saurin de l'Université de Dundee en Écosse. "C'est un vrai signe de dépendance, si vous l'enlevez et qu'ils parviennent à le récupérer.
L'idée selon laquelle les cellules cancéreuses peuvent être dépendantes des gènes constitue la base de nombreuses thérapies ciblées contre le cancer, qui interfèrent avec l'action des gènes responsables du cancer. Les chromosomes, cependant, contiennent des milliers de gènes, il est donc beaucoup plus compliqué de déterminer lequel de ces nombreux gènes ou combinaisons de gènes est la source de la dépendance.
Mais découvrir quels gènes transforment les cellules cancéreuses en toxicomanes est nécessaire si les chercheurs ne veulent jamais développer des traitements pour annuler l'effet des chromosomes bonus, dit Saurin. On devra probablement comprendre beaucoup plus la biologie des cellules cancéreuses avant que la nouvelle recherche devienne cliniquement utile. Mais je pourrais le voir à l'avenir.
Sheltzer a fait un pas en avant pour déterminer pourquoi 1q a accroché les cellules cancéreuses de l'ovaire. Le bras chromosomique contient plus de 1 000 gènes, mais Sheltzer a trouvé un coupable probable dans le gène MDM4 . Ce gène produit une protéine qui inhibe l'activité de p53, une protéine qui aide à prévenir le cancer. Avec plus de protéines MDM4, l'activité de suppression des tumeurs de p53 est diminuée, permettant aux cellules cancéreuses de se développer sans contrôle, a expliqué Sheltzer.
Pour tester cette idée, il a utilisé l'éditeur de gènes CRISPR / Cas9 pour retirer le gène MDM4 du surplus de 1q. Les cellules dépourvues du troisième exemplaire de MDM4 ont formé moins de colonies dans des boîtes de laboratoire que les cellules à trois exemplaires, a-t-il découvert. Mais d'autres expériences ont montré que le gène n'est pas le seul à stimuler la croissance.
Pour l'instant, le travail est encore préliminaire et Sheltzer espère faire des expériences similaires avec d'autres types de cancers pour déterminer si la dépendance à l'aneuploïdie est commune à tous les cancers.