La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC

Maladie de Niemann-Pick de type C 

Synonymes de Maladie de Niemann-Pick de type C

• NPC

• NPD-C

Subdivisions de Niemann-Pick de type C Maladie

• Niemann-Pick de type maladie 1C

• Niemann-Pick de type maladie 2C

Discussion générale

Résumé

La maladie de Niemann-Pick de type C  (NPC) est une maladie génétique rare progressive caractérisée par une incapacité du corps à transporter le cholestérol et d'autres substances grasses (lipides) à l'intérieur des cellules. Cela conduit à l'accumulation anormale de ces substances dans divers tissus du corps, y compris le tissu cérébral.L'accumulation de ces substances endommage les zones touchées. NPC est très variable et l'âge des symptômes d'apparition et spécifiques peut varier d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres de la même famille. NPC peut varier d'un trouble mortel dans les premiers mois après la naissance (période néonatale) à une apparition tardive, maladie progressive chronique qui reste non diagnostiquée à l'âge adulte. La plupart des cas sont détectés au cours de l'enfance et de progrès pour entraîner des complications mortelles de la deuxième ou la troisième décennie de la vie. NPC est causée par des mutations dans le gène NPC1 (NPC type 1C) ou le gène NPC2 (NPC type 2C) et est héritée dans un mode autosomique récessif.

introduction

NPC appartient à un groupe plus large de plus de 50 troubles connus comme des troubles de stockage lysosomale. Les lysosomes sont des compartiments liés à la membrane dans les cellules. Ils contiennent des enzymes qui décomposent les grosses molécules telles que des protéines, des glucides et des graisses dans leurs blocs de construction. un fonctionnement anormal d'une protéine de transport conduit à l'accumulation de cholestérol et autres substances grasses dans divers tissus du corps, y compris le tissu cérébral. NPC utilisé pour être groupé avec deux autres troubles, nommé Niemann-Pick type de maladie A et de Niemann-Pick type de maladie B. Cependant, les chercheurs ont déterminé que le défaut sous-jacent dans les types A et B implique des mutations dans le gène SMPD1 et déficience de la enzyme sphingomyélinase acide, ce qui ne se produit pas dans NPC. types de la maladie de Niemann-Pick A et B sont maintenant considérés comme un trouble distinct appelé déficit en sphingomyélinase acide. 

Signes et symptômes

De nombreux systèmes de classification décomposent NPC sur la base de l'âge d'apparition de la maladie, désignant souvent des formes comme périnatale (peu de temps avant et après la naissance), début infantiles (âge de 3 mois) parce que l'APN est un trouble très variable, il est important de noter que les personnes concernées auront pas tous les symptômes décrits ci-dessous et que chaque cas est unique. Certains enfants vont développer de graves complications potentiellement mortelles tôt dans la vie; d'autres ont une maladie bénigne qui peut passer inaperçue à l'âge adulte. Les parents devraient parler au médecin de leur enfant et de l'équipe médicale sur les symptômes spécifiques et le pronostic global.

Dans périnatale NPC, l'accumulation de liquide dans l'abdomen foetal (ascite fœtale) peut être présent. Ascite persiste après la naissance. Ces enfants ont souvent prolongé graves maladies cholestatiques du foie, qui se réfère à l'interruption ou la suppression de l'écoulement de la bile du foie (cholestase). Caractéristiques de cholestase comprennent le jaunissement de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse), retard de croissance, et le déficit de croissance. L'élargissement du foie (hépatomégalie) et / ou de la rate (splénomégalie) peut également se produire. cellules appelées cellules de mousse contenant des lipides peuvent s'accumuler dans les poumons, ce qui entraîne une maladie pulmonaire. Le foie et les maladies pulmonaires peuvent progresser à causer des complications potentiellement mortelles durant cette période. Environ la moitié de ces enfants va récupérer seulement de développer des symptômes neurologiques plus tard dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte.

Lorsque l'apparition est dans la période infantile précoce (2 mois à 2 ans), les enfants touchés peuvent présenter à l'élargissement anormal du foie et de la rate comme les seuls symptômes visibles (de hépatosplénomégalie isolé) et qui peuvent rester le seul symptôme pendant de nombreuses années. Dans d'autres cas, des symptômes supplémentaires se développent, y compris le manque de tonus musculaire (hypotonie) souvent par 1 ou 2 ans. Les nourrissons atteints peuvent également subir des retards dans l'acquisition de compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard du développement psychomoteur).

Une constatation précoce caractéristique chez les enfants atteints NPC est atteinte à la capacité de regarder vers le haut et vers le bas (supranucléaire verticaux regardent la paralysie ou VSGP). Plus précisément, les enfants touchés perdent leur capacité à se déplacer rapidement leurs yeux vers le haut et vers le bas. Par conséquent, les nourrissons touchés ou les enfants peuvent clignoter leurs yeux, branler la tête ou faire des mouvements anormaux, afin de compenser cette perte. Finalement, les mouvements oculaires verticaux sont perdus et, côté à l'autre (horizontal) le mouvement des yeux est affectée.

La perte auditive peut se produire chez certains individus avec un PNJ. Les personnes touchées peuvent développer à haute fréquence de perte auditive neurosensorielle, dans lequel la perte auditive est causée par une altération des nerfs auditifs pour transmettre les entrées sensorielles au cerveau. Jusqu'à 74% des individus de développer cliniquement significative la perte d'audition dans au moins une oreille. La perte auditive peut être le premier problème observé chez les adultes.

La présentation dite "classique" de NPC est au cours de milieu à fin de l'enfance.Maladresse ou de la difficulté dans le dessin et l'écriture sont souvent notées par les enseignants et les parents. VSGP peut être d'abord remarqué pendant ce temps dans le cadre d'un examen neurologique attentive ou si plus perceptible par les parents. Dans certains cas, d'autres anomalies neurologiques peuvent être le premier symptôme apparent, spécifiquement ataxie cérébelleuse, qui provoque un manque de coordination musculaire. Les enfants atteints de l'ataxie cérébelleuse ont souvent des difficultés avec l'équilibre et la difficulté à marcher (de démarche instable) et peuvent être considérés comme maladroit ou tombent fréquemment. Les enfants atteints peuvent également éprouver une difficulté progressive parlant (dysarthrie) entraînant des difficultés d'élocution et de la parole par la suite qui est inintelligible. Les enfants peuvent perdre des compétences vocales précédemment acquises. La difficulté à avaler (dysphagie) peut également se développer et peut devenir progressivement pire, de sorte que des modifications, telles que des fluides épaississants ou en utilisant des ustensiles spéciaux peuvent être recommandés. Finalement, un tube d'alimentation peut être nécessaire pour maintenir une nutrition adéquate. La dysphagie peut conduire à des difficultés à avaler la salive et d'autres sécrétions. Cela peut conduire à la respiration de corps étrangers dans les voies respiratoires et les poumons (pneumonie par aspiration).

Pendant ce temps, les personnes touchées peuvent également développer une insuffisance lentement progressive de la capacité intellectuelle (troubles cognitifs) qui peuvent d'abord être confondu avec des troubles d'apprentissage. En outre, les troubles psychiatriques et la perte progressive de la mémoire et la capacité intellectuelle (démence) peuvent se développer.

Les signes neurologiques supplémentaires peuvent inclure une salivation, des crises d'épilepsie, et la cataplexie, une affection caractérisée par une perte soudaine de tonus musculaire et la force (cataplexie) qui peut provoquer une chute de la tête soudain ou une faiblesse, sensation caoutchouteuse dans les jambes, ou dans les cas graves effondrement . La cataplexie est souvent causée par des émotions fortes et les individus avec un PNJ que l'émotion est généralement le rire (cataplexie gélastique). La dystonie, un grand groupe de troubles du mouvement, est également courante. La dystonie est généralement caractérisée par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (postures).Certaines personnes peuvent développer un tremblement marqué par rythmique, mouvements saccadés (tremblements myoclonique). Les troubles du sommeil ou des irrégularités telles que la narcolepsie ou l'apnée du sommeil ont également été signalés.

L’apparition de NPC chez  l'adolescent ou l'adulte peut être associé à une présentation neurologique similaire se produit dans les cas d'apparition de l'enfance (comme décrit ci-dessus). Toutefois, le taux de progression est souvent beaucoup plus lente.manifestations spécifiques peuvent varier, mais peuvent inclure l'ataxie cérébelleuse, dysarthrie, dysphagie, troubles cognitifs, et d'autres troubles du mouvement tels que la dystonie ou le tremblement. VSGP est toujours présente, mais peut être difficile à apprécier dès le début. Bien que les symptômes systémiques sont plus fréquents dans l'enfance ou l'enfance, ils peuvent également se produire chez les personnes atteintes NPC début adolescent ou adulte. splénomégalie isolée peut être le symptôme présentant dans certains adolescents ou adultes.

Les problèmes psychiatriques qui ont été décrits chez des individus avec l'apparition de l'adolescent de l'APN comprennent des difficultés d'apprentissage, des problèmes de comportement, des difficultés avec le langage expressif, et le trouble déficitaire de l'attention-hyperactivité. Une psychose schizophrénique de type peut se produire chez certains individus touchés. Les adultes de plus de 30 ans peuvent présenter un trouble de la fonction exécutive (syndrome de dysexécutif), qui peut être caractérisée par des problèmes avec des tâches de réflexion et de raisonnement complexes tels que la difficulté à l'organisation et à la planification.

Dans certains cas, les personnes âgées peuvent d'abord être mal diagnostiqués avec la démence ou la maladie psychiatrique comme la dépression ou la schizophrénie majeure.Les individus ont été décrits dans la littérature médicale, avec d'autres manifestations psychiatriques tels que les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles bipolaires et des hallucinations.

Après un déclin neurologique progressive à long terme la cause de la mort est souvent une pneumonie par aspiration conduisant à une insuffisance respiratoire ou d'épilepsie réfractaire ne répondant pas à une intervention médicale.

Causes

NPC est causée par une mutation dans l'un des deux gènes, soit le gène NPC1 ou le gène de NPC2. Environ 95% des cas sont causés par des mutations NPC1. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.

Des chercheurs ont établi que le gène NPC1 est situé sur le long bras (q) du chromosome 18 (18q11.2). Le gène de NPC2 est situé sur le bras long du chromosome 14 (14q24.3). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q".

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse.Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les gènes NPC1 et NPC2 contiennent des instructions pour la production de protéines (de codage). La fonction exacte de ces protéines ne sont pas pleinement compris et, contrairement à d'autres maladies de surcharge lysosomale, ils ne sont pas des enzymes.Les enzymes sont des protéines spécialisées qui décomposent les autres produits chimiques dans le corps. Les chercheurs ne savent que les produits protéiques de ces gènes sont impliqués avec les mouvements (trafic) de grosses molécules dans les cellules. Lorsque ces gènes ont subi une mutation, des niveaux insuffisants des versions fonctionnelles de leurs produits protéiques sont effectués, ce qui provoque l'accumulation anormale de cholestérol dans les tissus périphériques du corps, ainsi que l'accumulation de cholestérol et de glycosphingolipides (composés complexes, comprenant des matières grasses et des hydrates de carbone ) dans le cerveau.Cependant, l'accumulation de ces matériaux provoque divers symptômes de l'APN.

populations touchées

NPC affecte les hommes et les femmes en nombre égal et peut affecter les personnes de tout contexte ethnique (panethnic). NPC est estimé en 1 à 100,000-120,000 naissances vivantes. Cependant, de nombreux cas ne sont pas diagnostiqués à tort ou non diagnostiquée, ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de la maladie dans la population générale.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de l'APN. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

Le diagnostic différentiel pour NPC peut varier en fonction de l'âge d'apparition.Nouveau-né et les cas infantiles peuvent ressembler à une variété de troubles, y compris le déficit en alpha-1-antitrypsine, tyrosinémie, d'autres maladies lysosomales y compris le type de la maladie de Niemann-Pick A ou la maladie de Gaucher, les maladies qui causent la cholestase néonatale, comme cholestase néonatale idiopathique, et diverses infections congénitales . peuvent devoir être différenciée de divers troubles métaboliques, y compris d'autres maladies lysosomales, l'érable de la maladie d'urine de sirop, GM2 gangliosidosis, des acides organiques, le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), les troubles d'apprentissage, dopa-sensibles dystonie, maladie de Wilson, et certains enfance cas d'apparition troubles mitochondriaux.peuvent avoir besoin de cas d'apparition des adultes à se différencier de la maladie d'Alzheimer, la démence fronto-temporale, la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Pick (un type de démence fronto-temporale sans rapport avec la maladie de Niemann-Pick adulte), et divers troubles psychiatriques. 

Diagnostic

Un diagnostic de la maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie basée sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés. Un diagnostic correct du NPC oblige les médecins à soupçonner le diagnostic basé sur les symptômes, après quoi il est nécessaire d'effectuer des tests biochimiques appropriés et une biopsie de la peau. Un test sanguin pour NPC est en cours d'élaboration et devrait bientôt être facilement disponibles. En outre, de nombreux médecins ont peu ou aucune connaissance de NPC. Par conséquent, les personnes et les familles touchées sont souvent confrontés à un retard dans le diagnostic frustrant.

Les experts cliniques sur NPC ont développé un Suspicion Index outil pour aider les médecins qui ne connaissent pas la maladie à diagnostiquer NPC (Wraith JE, 2014). Cet outil crée un score de prédiction des risques sur la base des manifestations spécifiques présentes dans un cas individuel, répartis en viscérales, neurologiques et psychiatriques catégories. Dans un premier temps, l'outil a prouvé plus efficace dans le diagnostic des personnes âgées de plus de 4 à moins de 4. Une étude plus poussée et l'affinement du Suspicion Index outil est nécessaire pour déterminer son utilité dans la pratique clinique.

Essai clinique et traitement conclusif

Chez les individus soupçonnés de NPC, les médecins peuvent faire une biopsie de la peau, qui est l'ablation chirurgicale d'un petit échantillon de peau. Cet échantillon de peau est envoyé à un laboratoire capable d'effectuer des tests biochimiques qui sont indicatifs de l'APN. cellules conjonctives appelées fibroblastes sont obtenus à partir de l'échantillon de peau et ont été cultivées dans un laboratoire (fibroblastes). Ces cellules sont étudiés pour voir comment ils gèrent la conversion chimique ou le traitement du cholestérol (estérification) et ils sont également colorées avec un produit chimique appelé filipin, qui est visible sous une lumière ultraviolette. Un test de filipine peut révéler l'accumulation anormale de matière grasse dans les lysosomes. D'autres tests obtenus sur les fibroblastes peuvent également exclure d'autres conditions.

Le test génétique peut confirmer un diagnostic de NPC. Le test génétique peut détecter des mutations dans l'un des deux gènes spécifiques connus pour provoquer des NPC, mais est disponible uniquement en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés.

Un test sanguin a été développé pour APN et devrait bientôt être disponibles par le biais des laboratoires de diagnostic spécialisés.

thérapies standard

Traitement

Le traitement de l'APN peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes.Pédiatres, neurologues, ophtalmologistes, pneumologues, gastroentérologues, et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et globalement un traitement de l'enfant affecte. Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

Le traitement actuel est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Difficulté à avaler (dysphagie) doit être surveillée et évaluée régulièrement, afin de minimiser le risque d'aspiration. Les problèmes de déglutition peuvent d'abord être gérés par le ramollissement des solides et des liquides épaississants. Un orthophoniste peut travailler avec l'individu afin d'optimiser la fonction de déglutition. Par la suite, l'implantation d'un tube gastronomique peut être nécessaire. Avec cette procédure, un mince tube est placé dans l'estomac par une petite incision dans l'abdomen, ce qui permet la prise directe de nourriture ou de médicaments.

Les convulsions répondent souvent, au moins partiellement, à des médicaments anti-épileptiques (antiépileptiques). Finalement, à un stade avancé de la maladie, les saisies ne peuvent plus répondre à ces médicaments (saisies réfractaires). La cataplexie peut être traitée par des médicaments spécifiques, y compris les antidépresseurs tricycliques et les stimulants du système nerveux central comme la clomipramine, protriptylline ou modafinil. Les médicaments qui bloquent l'acetylocholine neurotransmetteur (agents anticholinergiques) ont été efficaces dans le traitement de la dystonie et le tremblement. La toxine botulique peut être utilisée pour traiter la dystonie sévère. Les médicaments ont également été utilisés pour traiter diverses maladies psychiatriques, tels que les médicaments antipsychotiques pour traiter la psychose et des antidépresseurs pour traiter les troubles de l'humeur.

Les anomalies du sommeil observées dans NPC sont également diverses. Beaucoup de personnes souffrent de la mauvaise qualité du sommeil en raison de myoclonies fragmenté pendant le sommeil lent. En plus du temps total de sommeil, REM et lent pourcentage de sommeil à ondes peut être diminuée. Certaines personnes peuvent souffrir d'insomnie qui peut être liée à des maladies psychiatriques sous-jacents, tels que l'anxiété ou la dépression. Parfois, quand hypotonie est grave, en particulier en combinaison avec des végétations adénoïdes et les amygdales il peut y avoir de troubles respiratoires avec de longues pauses respiratoires pendant le sommeil (apnée obstructive du sommeil). Ce diagnostic nécessite souvent une étude du sommeil. Si l'apnée obstructive du sommeil est sévère, les patients peuvent avoir besoin d'une machine fournissant une pression d'air doux avec un masque pour maintenir les voies respiratoires ouvertes pendant le sommeil (de ventilation à pression positive).L'insomnie et autres troubles du sommeil doivent être traités avec la mélatonine et si sédatifs nocturnes nécessaires.

Divers services qui peuvent être bénéfiques pour les patients touchés comprennent un plan éducatif individualisé, englobant la thérapie physique, l'orthophonie et l'ergothérapie.

Une étude contrôlée et plusieurs rapports de cas anecdotiques ont montré que miglustat (Zavesca ®) peut être en mesure de ralentir ou d'arrêter la progression des symptômes neurologiques associés à l'APN. la création de blocs miglustat (biosynthèse) de glycosphingolipides, qui est l'une des substances accumulées dans le cerveau des individus avec l'APN. La Food and Drug Administration américaine (FDA) n'a pas approuvé miglustat pour les individus de traitement avec l'APN, bien que le médicament est approuvé pour le traitement d'une autre maladie lysosomale connue comme la maladie de Gaucher. Le miglustat a été utilisé hors AMM aux États-Unis pour traiter les individus avec un PNJ. Dans l'Union européenne, miglustat sous le nom de marque Zavesca® a été approuvé pour le traitement des manifestations neurologiques progressives de NPC dans les deux patients adultes et pédiatriques. Au Japon, le miglustat a été approuvé pour le traitement de l'APN en 2012 sous le nom de marque, Brazaves®.

thérapies Investigational

Les thérapies ISeveral ont été étudiés ou sont actuellement à l'étude pour évaluer leur innocuité et de l'efficacité à long terme des traitements potentiels pour les individus avec un PNJ. En plus de miglustat, de telles thérapies comprennent la curcumine, la cyclodextrine, et vorinostat. La curcumine est une composante du curcuma, une épice indienne trouvé dans certains currys. Curcumin a démontré des effets anti-inflammatoires en ce qui concerne l'APN.   Les cyclodextrines sont des molécules "hôtes" naturelles obtenues par dégradation enzymatique de l'amidon. Elles se présentent sous forme d'oligomères ... Les cyclodextrines sont des molécules comprenant de l'amidon et de sucre anneaux qui peuvent être en mesure d'aider les cellules du cerveau à la décharge (efflux) cholestérol. Vorinostat est un inhibiteur d'histone désacétylase qui a montré une certaine capacité à inverser l'accumulation du cholestérol dans les cellules non estérifié. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et de l'efficacité de ces thérapies pour le traitement des personnes atteintes de NPC.