syndrome WHIM
Les synonymes du syndrome WHIM
• verrues, hypogammaglobulinémie, les infections et le syndrome myelokathexis
Discussion générale
Résumé
Le syndrome WHIM est un trouble de l' immunodéficience primaire rare, qui sont destroubles dans lesquels le système immunitaire du corps ne fonctionne pas correctement. WHIM est un acronyme pour certains des symptômes caractéristiques de la maladie - (w), arts (h) ypogammaglobulinemia, (i) nfections, et (m) yelokathexis. Les personnes atteintes du syndrome de WHIM sont plus sensibles aux infections bactériennes potentiellement mortelles. Dans une moindre mesure, ils sont également prédisposés à des infections virales. Les personnes touchées sont particulièrement sensibles aux virus du papillome humain (VPH), qui peuvent causer la peau et les verrues génitales et potentiellement conduire au cancer. Les personnes concernées ont desniveaux extrêmement faibles de certains sangs blancs (neutrophiles) dans le sang (neutropénie). Dans la plupart des cas, le syndrome WHIM est causée par des mutations du CXCR4 gène. Cette mutation est héritée comme un trait autosomique dominant.
introduction
Le syndrome de WHIM est un trouble de l'immunodéficience primaire, d'un groupe de troubles caractérisés par des irrégularités dans le développement des cellules et / ou le processus de maturation des cellules du système immunitaire. Le système immunitaire est divisé en plusieurs composants, les actions combinées dont sont responsables de la défense contre les agents infectieux. Le système de lymphocytes T (réponse immune à médiation cellulaire) contribue à la lutte contre plusieurs virus, des bactéries et des levures et des champignons. Le système de cellules B (réponse humorale) combat l'infection causée par d'autres virus et bactéries. Il le fait en sécrétant des facteurs immunitaires appelées anticorps (également connu sous le nom d'immunoglobulines) dans la partie liquide du sang (sérum) et les sécrétions corporelles (par exemple la salive). Il existe cinq classes d'immunoglobulines (Ig) connu sous le nom IgA, IgD, IgE, IgG et IgM. Les anticorps peuvent directement tuer les microorganismes ou les enrober de sorte qu'ils sont plus facilement détruites par les globules blancs.
Signes et symptômes
Les symptômes du syndrome WHIM peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre. Certaines personnes peuvent avoir une expression légère de la maladie; d'autres peuvent développer des complications potentiellement mortelles. En outre, plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influent sur le résultat de la maladie empêchent les médecins de développer une image parfaitement exacte des symptômes et le pronostic associés.
Généralement, les symptômes apparaissent d'abord dans la petite enfance où la plupart des enfants avec WHIM expérience de syndrome répétées infections bactériennes qui peuvent être bénins ou graves, mais généralement répondre rapidement à un traitement antibiotique. Le nombre et la fréquence des infections peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre. Les infections courantes chez les enfants atteints du syndrome de WHIM comprennent des infections récurrentes de l'oreille moyenne (médias otites), infection de la peau et des tissus sous-jacents (cellulite, impétigo, la folliculite, et abcès), la pneumonie bactérienne, la sinusite, infections douloureuses des articulations (arthrite septique), caries dentaires, et l'infection des gencives (parodontite). infection osseuse (ostéomyélite), les infections des voies urinaires, et l'infection des membranes qui recouvrent le cerveau (méningite) ont également été rapportés.
Les infections chroniques peuvent potentiellement causer des symptômes supplémentaires. Par exemple, certaines personnes qui l'expérience répétée infections de l'oreille peuvent éprouver une perte auditive. infections dentaires peuvent conduire à la perte des dents. Certaines personnes qui éprouvent des épisodes répétés de pneumonie peuvent éventuellement développer la destruction et l'élargissement des tubes des voies respiratoires qui transportent l'air dans et hors des poumons (bronchectasie). Bronchiecstasis peut en outre conduire à des infections pulmonaires à répétition et des complications potentiellement graves, y compris une insuffisance respiratoire, un collapsus pulmonaire (atélectasie), et l'insuffisance cardiaque. Certaines personnes touchées ont développé la colonisation de leurs voies respiratoires avec des organismes bactériens tels que Pseudomonas et Stenotrophomonas commune dans une autre maladie génétique appelée fibrose kystique.
Lors de l'exposition, les personnes touchées peuvent développer des verrues dues à l'infection par le papillomavirus humain (HPV), un virus qui infecte seulement les humains et a plus de 150 types connexes. Les verrues développent habituellement dans l'adolescence, mais peut être vu dans la petite enfance. Les verrues peuvent être largement répandues affectant les mains, les pieds, le visage et le tronc et sont souvent récidives malgré le traitement (récalcitrante) muqueux, par voie orale. Les verrues génitales peuvent également se développer et s’associer à un risque accru de progression vers une forme de cancer appelé carcinome.L’ infection par le VPH a été liée au cancer du col utérin dans le syndrome WHIM. Deux frères et sœurs atteints du syndrome de WHIM développé un cancer de la cavité buccale.
Myelokathexis est un terme médical pour les résultats de la pathologie de la moelle osseuse caractéristiques qui comprennent un trop grand nombre de globules blancs présents dans la moelle osseuse (hypercellularité). La moelle osseuse est la substance spongieuse se trouve au centre des os longs du corps. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées qui poussent et se développent dans les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Ces cellules sont libérés dans la circulation sanguine pour effectuer leurs fonctions normales dans le corps. Cependant, bien que la production de neutrophiles se produit normalement chez les personnes atteintes du syndrome de WHIM, les neutrophiles matures sont conservés et finissent par mourir dans la moelle osseuse sans être libéré dans la circulation sanguine. Par conséquent, les personnes touchées ont un faible taux de neutrophiles (neutropénie) dans le sang circulant; mais cela peut être surmonté pendant les périodes d'infection grave ou de stress. Les neutrophiles jouent un rôle dans le corps combattre l'infection aidant, en particulier les infections bactériennes et fongiques.
En plus de la neutropénie, la plupart des personnes atteintes du syndrome WHIM ont également de faibles niveaux d'un autre type de globule blanc connu sous le nom d'un lymphocyte B. Les lymphocytes B produisent des anticorps (immunoglobulines) en réponse à une infection bactérienne ou virale. Par conséquent, Les personnes touchées ont un faible niveau de certains anticorps, une condition connue sous le nom hypogammaglobulinémie. L'absence d'anticorps B-lymphocyte suffisantes laisse les individus sensibles à l'infection par certains types de bactéries ou, dans une moindre mesure, certains virus. Certains individus affectés peuvent également avoir de faibles niveaux d'autres globules blancs tels que les lymphocytes T ou les cellules tueuses naturelles. Certains individus ont de faibles niveaux de tous les globules blancs (panleucopénie). Bien que les nombre de globules blancs dans le sang des personnes atteintes peuvent être profondément modifiées, il semble que le spectre d'infections qui se produit chez les personnes atteintes du syndrome de WHIM est limité.
D'autres résultats ont été rapportés dans des cas spécifiques. Deux personnes atteintes du syndrome WHIM ont développé un lymphome d'Epstein-Barr de lymphocytes B associée. Trois personnes touchées avaient une malformation cardiaque congénitale sévère appelée tétralogie de Fallot.
Causes
Le syndrome WHIM est causée par différentes mutations dans le récepteur de chimiokine ( CXCR4 gène). Les gènes fournissent des instructions pour créer desprotéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme.Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent ou ont une fonction accrue. Une seule protéine peut affecter denombreux organes du corps. Dans le cas des mutations connues qui provoquent lesyndrome de WHIM les mutations font l'hyperfonctionnelle des protéines et sont donc appelées mutations gain de fonction.
La mutation qui cause le syndrome WHIM est hérité comme un trait autosomique dominant. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Certaines mutations se produisent comme une nouvelle (novo sporadique ou de) mutation, ce qui signifie que, dans presque tous les cas, la mutation du gène a eu lieu au moment de la formation de l'œuf ou du sperme pour cet enfant seulement, et aucun autre membre de la famille seront touchés . Le trouble est généralement pas hérité de ou "porté" par un parent sain.
Les enquêteurs ont déterminé que le CXCR4 gène est situé sur le long bras (q) du chromosome 2 (2q22.1). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Les chromosomes sont d' autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 2q22.1» fait référence à la bande 22,1 sur le bras long du chromosome 22. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le CXCR4 gène crée (code) , un récepteur de chimiokine CXCR4 appelé. Les chimiokines sont une classe spéciale de protéines qui sont impliquées dans le trafic cellulaire. Le trafic cellulaire est un processus normal dans lequel certaines cellules reçoivent desinstructions leur indiquant où dans le corps , ils doivent se déplacer (migration) et quand arrêter. Des mutations dans le CXCR4 gène conduisent à une activité accrue de la protéine produite CXCR4. On ne comprend pas complètement la façon dont l' activité accrue de ce récepteur de chimiokine affecte le nombre et la fonction des cellules B ou conduit à une sensibilité du VPH. Certaines études ont suggéré que l' activité accrue de CXCR4 agit sur les neutrophiles matures empêchant leur libération à partir de la moelle osseuse. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les mécanismes complexes sous - jacents qui causent le syndrome WHIM.
Certaines personnes présentant des symptômes caractéristiques d' un syndrome WHIM ne possèdent pas une mutation détectable dans le CXCR4 gène qui suggère que le trouble peut avoir d' autres causes génétiques.
populations touchées
Le syndrome WHIM est une maladie extrêmement rare et sa prévalence exacte ou incidence dans la population générale est inconnue même si elle a été estimée à environ 0,2 / millions de naissances vivantes. Environ 60 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. Le début est habituellement dans l'enfance ou de la petite enfance. Les mâles et les femelles sont touchés en nombre égal.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables ou confondus avec ceux du syndrome WHIM. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Il y a beaucoup de différentes causes de neutropénie. Neutropénie peut résulter d'une infection virale, en raison de l'utilisation de certains médicaments et / ou après une exposition à certains poisons. En outre, dans certains cas, l'organisme peut produire des anticorps contre les neutrophiles (neutropénie auto-immune) provoquant une baisse anormale de ces globules blancs. La neutropénie peut également se produire comme une conclusion secondaire due à un autre trouble primaire (par exemple de la leucémie).syndrome WHIM est un type de neutropénie congénitale sévère; cependant, il existe d'autres troubles génétiques qui sont caractérisées par une neutropénie, y compris neutropénie sévère chronique, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Barth, la neutropénie cyclique, la neutropénie congénitale liée à l'X, et le syndrome de Shwachman-Diamond. Le syndrome WHIM peut être distinguée de ces troubles par l'examen de la moelle osseuse qui montre myelokathexis et par les tests génétiques.
Les troubles de l' immunodéficience primaire sont un groupe de troubles caractérisés par des défauts dans le système immunitaire qui entraînent des infections bactériennes et / ou virales récurrentes. Environ 185 formes de troubles d'immunodéficience primaire ont été identifiés. Certains de ces troubles peuvent avoir des signes et dessymptômes qui sont semblables à ceux trouvés dans le syndrome WHIM et peuvent causer de graves problèmes de verrues. En particulier, la carence de STK4 ( MST1 ) etGATA2 peut causer de graves problèmes avec les verrues et la neutropénie. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome WHIM est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés, y compris des tests génétiques. Les personnes ayant des antécédents d'infections récurrentes bactériennes, neutropénie, et les verrues récalcitrantes doivent être testés pour le syndrome WHIM.
Essai clinique et traitement conclusif
Une numération globulaire complète avec différentiel (CBC + Diff) montreront faible taux de neutrophiles (neutropénie) chez les patients non infectés, un degré variable de lymphopénie, et normale à des niveaux de hémoglobuline et de plaquettes bas. Les premiers exercices d' endurance peuvent également révéler hypogammaglobulinémie (faible IgG) ou une mauvaise réponse à la vaccination.
Si le syndrome WHIM est soupçonné basée sur des tests initiaux, l'ablation chirurgicale et l'examen microscopique des tissus de la moelle osseuse (biopsie de la moelle osseuse) peuvent être effectuées. Une biopsie de la moelle osseuse peut révéler myelokathexis, qui, avec des résultats caractéristiques, est fortement évocatrice du syndrome WHIM.
Dans la plupart des cas, tests de génétique moléculaire peut confirmer un diagnostic de syndrome WHIM. Le test génétique peut détecter des mutations dans le CXCR4 gène connu pour provoquer le désordre et est disponible dans les National Institutes of Health, sans frais , si cliniquement indiqué et le consentement éclairé est donné.
thérapies standard
Traitement
Le traitement du syndrome WHIM est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, immunologistes, hématologues, les dermatologues et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant atteint. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien.
Un diagnostic rapide et un traitement agressif précoce des infections est important de réduire la fréquence des infections bactériennes chroniques. Le traitement peut inclure l'injection de facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) ou granulocyte macrophage facteur stimulant les colonies (GM-CSF), ce qui peut aider à normaliser le nombre de neutrophiles. Ces médicaments stimulent la production et la maturation des neutrophiles.
Un autre traitement utilisé pour traiter les personnes avec le syndrome de WHIM est perfusions mensuelles avec des anticorps purifiés (immunoglobulines) obtenues à partir de plasma humain, la partie liquide du sang. Cette thérapie est connue comme l'immunoglobuline intraveineuse ou IVIG. la thérapie IGIV peut traiter hypogammaglobulinémie et peut aider à réduire la fréquence des infections récurrentes caractéristiques du syndrome WHIM. le traitement d'immunoglobulines peut également être administré par voie sous- cutanée une fois par semaine.
L'utilisation préventive (prophylactique) d'antibiotiques n'a pas été étudié dans le syndrome de WHIM, mais a prouvé son efficacité dans d'autres troubles de l'immunodéficience primaire.
Les verrues associées au VPH reviennent fréquemment après une intervention chirurgicale ou une autre thérapie conventionnelle. Les personnes concernées doivent être surveillés régulièrement pour détecter rapidement et enlever chirurgicalement dans les premiers stades des lésions HPV qui apparaissent pré-malignes ou malignes.
thérapies Investigational
Parce que le syndrome WHIM est associé à un hyperfonctionnement du récepteur de chimiokine CXCR4, les chercheurs ont proposé le traitement des personnes touchées par des médicaments qui inhibent l'activité de CXCR4. Ces agents comprennent plerixafor, un médicament qui est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour certaines personnes qui se préparent à subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les premières études de plérixafor chez les personnes atteintes du syndrome de WHIM ont été prometteurs et ont aidé les neutrophiles et d'autres globules blancs se déplacent de la moelle osseuse dans la circulation sanguine. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et l'efficacité des plerixafor pour le traitement des personnes atteintes du syndrome WHIM.
Bone Marrow Transplant (BMT) où les cellules souches du sang d'une autre personne (donateurs allogénique) sont utilisés peuvent être en mesure de guérir de nombreux aspects de la maladie. Toutefois, les pratiques actuelles de BMT nécessitent généralement une chimiothérapie pré-transplantation ou la radiothérapie du destinataire. Ces traitements peuvent diminuer considérablement la fonction immunitaire du patient pendant une période de temps après la greffe de moelle osseuse et les cellules blanches du sang provenant du donneur peuvent attaquer les tissus normaux du receveur provoquant la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). En utilisant des cellules souches du patient (autologues) et génétiquement les corriger en dehors du corps et de leur redonner (thérapie génique) peut éviter ces problèmes, mais est toujours sous enquête pour le syndrome WHIM.
Préventive traitement (prophylactique) avec le vaccin contre le VPH a été testé chez certaines personnes atteintes du syndrome de WHIM. La vaccination précoce peut être en mesure de prévenir certaines infections au VPH et réduire le VPH cancers liés potentiellement associés au syndrome WHIM. Cependant, les déficits immunitaires sous-jacents associés à la maladie peuvent diminuer l'efficacité d'une telle protection, ce qui nécessite une réévaluation périodique vaccination. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer quel rôle préventif HPV vaccination a dans le traitement des personnes atteintes du syndrome WHIM.
