Maladie de stockage des esters du cholestérol (CEDD)
Les synonymes de la maladie de stockage Ester cholestéryle
• l'ester de cholestéryle hydrolase carence, type 2
• CEDD
• la carence en cholestérol ester hydrolase
Discussion générale
La maladie de stockage des esters du cholestérol (CEDD) est une maladie génétique rare caractérisée par défaut d'un sous-total enzyme appelée lipase acide lysosomale (LIPA ou LAL). Cette enzyme est essentielle pour l'hydrolyse des triglycérides et des esters de cholestéryle dans les lysosomes. CEDD est causée par des mutations du gène de la lipase acide lysosomale (LIPA). Le trouble est hérité comme un trait récessif autosomique. L'insuffisance de l'enzyme LIPA provoque le stockage des lipides dans les tissus et organes du corps causant potentiellement une variété de symptômes. Dans le foie, les conséquences sont hépatomégalie due à une stéatose hépatique et de la fibrose qui peut conduire à une cirrhose micronodulaire. Certaines personnes ne peuvent pas être diagnostiqués avec le CESD jusqu'à l'âge adulte. Alors que les mutations responsables de la maladie de Wolman produisent une enzyme sans activité résiduelle ou pas d'enzyme du tout, des mutations CESD provoquant codent pour LAL qui conserve une certaine activité enzymatique des preuves biochimiques et génétiques qui CEDD et la maladie de Wolman se distinguent par une activité de la lipase acide lysosomale résiduelle. CEDD appartient à un groupe de maladies connues comme des troubles de stockage lysosomale. Les lysosomes sont des particules liées dans les membranes dans les cellules qui décomposent certaines graisses et des glucides. Les enzymes lysosomales défectueuses associées à CEDD conduit à l'accumulation de certaines substances grasses (mucolipids) et certains glucides complexes (mucopolysaccharides) dans les cellules de nombreux tissus du corps.
Signes et symptômes
Les symptômes et la gravité de la maladie de stockage des esters de cholestérol (CEDD) sont très variables d'un individu à l'autre. Certaines personnes peuvent développer des symptômes pendant l'enfance; d'autres peuvent avoir des cas extrêmement doux qui causent peu de symptômes. D'autres personnes peuvent ne pas avoir de symptômes visibles (asymptomatiques) et peuvent ne pas être diagnostiquées avant l'âge adulte. Il est important de noter que les personnes concernées ne seront pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Le trouble est souvent mal diagnostiqué ou non diagnostiqué, ce qui rend difficile de déterminer sa fréquence réelle dans la population générale.
CEDD est caractérisée par des altérations du profil de lipoprotéines de sang; patients présente l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, une carence en HDL avec dépôt lipidique anormal dans de nombreux organes. La principale conclusion dans de nombreux cas, et parfois le seul signe clinique, est donc une hyperlipidémie mixte avec des niveaux de HDL-cholestérol bas; les patients présentent normalement un foie anormalement élargie (hépatomégalie) en raison de la stéatose hépatique.Hépatomégalie est souvent apparente à la naissance ou au cours de la petite enfance.Dans de rares cas, il peut ne pas apparaître jusqu'à ce que la deuxième décennie de la vie. Hépatomégalie devient généralement progressivement pire, causant éventuellement des cicatrices (fibrose) du foie. Dans environ un tiers des cas, la rate peut également être agrandie (splénomégalie).
Dans la plupart des cas, le CESD est considéré comme une affection bénigne, mais dans certains cas, des complications importantes peut éventuellement se développer, y compris le foie gras (stéatose hépatique), la fibrose et la cirrhose enfin micronodulaire avec une insuffisance hépatique et des varices oesophagiennes dues à la circulation veineuse hépatique altérée. Les vaisseaux gonflent et parfois peuvent se rompre, provoquant une hémorragie potentiellement mortelle. L’élargissement anormal des glandes surrénales (adrenomegaly) peut également se produire dans quelques cas. Les glandes surrénales sont situées au-dessus des reins et produisent deux hormones appelées adrénaline et la noradrénaline. D'autres hormones produites par les glandes surrénales aident à réguler l'équilibre hydro-électrolytique dans le corps. Dans de rares cas, le durcissement des tissus de la glande surrénale en raison de l'accumulation de calcium (calcification) peut se produire, mais ce résultat est beaucoup plus fréquent dans la maladie de Wolman que dans CEDD.
Causes
La maladie de stockage des esters du cholestérol (CEDD) est due à une mutation de la lipase acide lysosomale (LIPA ou LAL) gène. Elle est héritée comme un trait récessif autosomique.Les maladies génétiques est déterminé par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène LIPA est situé sur le long bras (q) du chromosome 10 (10q24-q25). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 10q24-q25" fait référence à des bandes 24-25 sur le bras long du chromosome 10. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène de LIPA contient des instructions pour la production de l'acide lipase enzyme lysosomale. Cette enzyme est essentielle pour décomposer (métaboliser) certaines graisses dans le corps, en particulier les esters de cholestérol (une forme de cholestérol) et de triglycérides à un degré moindre. Sans des niveaux appropriés de cette enzyme, ces graisses accumulent anormalement dans et dommages divers tissus et organes du corps. Mutations du résultat du gène LIPA niveaux déficients d’actif, enzyme LIPA fonctionnelle. Il n'y a pas de relation linéaire directe entre l'activité résiduelle LAL in situ et de la gravité de la maladie.
Populations touchées
(CEDD) affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Environ 50 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. La majorité des patients atteints de CEDD décrits à ce jour présente un exon 8 jonction d'épissage mutation [E8SJM], G à une transition en position 1 (E8SJM) comme l'un des allèles défectueux dans le gène LAL. En ce qui concerne la fréquence des CEDD, dans un dépistage génétique de la population d'étude en Allemagne, Muntoni trouvé dans plus de 2000 individus une inattendue fréquence E8SJM allèle est de 0,0025, ce qui signifie que près d'un sur 200 personnes est un transporteur E8SJM. Dans cet article, la prévalence des homozygotes CEDD ou hétérozygotes composites parmi les nouveau-nés a été estimée à 25 sur un million, soit un total de 366 cas chez les jeunes allemands jusqu'à 18 ans Ces données sont en désaccord avec le petit nombre de cas de CEDD rapportés dans la littérature, probablement à cause de diagnostics erronés du CEDD.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie du stockage des esters de cholestérol. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
La maladie de Wolman est une maladie génétique rare caractérisée par une absence totale d'une enzyme appelée lipase acide lysosomale (LIPA ou LAL). Il est souvent fatale dans les six premiers mois de la vie. Cette enzyme est requise pour l'hydrolyse des triglycérides et des esters de cholestéryle dans les lysosomes. Sans l'enzyme LIPA, certains lipides peuvent anormalement accumuler dans les tissus et organes du corps causant une variété de symptômes. la maladie de Wolman provoque calcifications surrénales, et peut déterminer des ballonnements ou gonflement de l'estomac (distension abdominale), les vomissements et l'élargissement significatif du foie ou de la rate (hépatosplénomégalie). Les complications potentiellement mortelles se développent souvent au cours de la petite enfance. la maladie de Wolman est causée par différentes mutations du gène de la lipase même gène acide lysosomale (LIPA)] qui provoque CEDD.la maladie de Wolman est héritée comme un trait récessif autosomique
La maladie de Niemann-Pick (NPD) est un groupe de maladies héréditaires rares du métabolisme des graisses. Au moins cinq types de maladie de Niemann-Pick ont été identifiés (types de DNP A, B, C, D et E). Les symptômes de types A et B se produisent en raison d'une déficience de la sphingomyélinase acide enzymatique (ASM), qui est nécessaire pour briser la sphingomyéline, une substance grasse se trouve principalement dans le cerveau et le système nerveux. Cette carence se traduit par une accumulation anormale de quantités excessives de sphingomyéline dans de nombreux organes du corps tels que le foie, la rate et le cerveau. Les symptômes de type C se produisent en raison d'une altération de la traite de grandes molécules dans les cellules, ce qui conduit à l'accumulation de quantités excessives de cholestérol et d'autres lipides (glycosphingolipides) de tissus dans le corps. Le défaut métabolique dans le type C peut conduire à une réduction de l'activité secondaire de l'ASM dans certaines cellules. Les symptômes communs à tous les types de la maladie de Niemann-Pick comprennent coloration jaune de la peau, les yeux et / ou les muqueuses (jaunisse), perte progressive de la motricité, des difficultés d'alimentation, troubles d'apprentissage, et un foie anormalement élargie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie). Les différents types de la maladie de Niemann-Pick sont hérités comme les traits autosomiques récessives.Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «Niemann Pick» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.
Le syndrome de Chanarin Dorfman est une maladie génétique rare de la graisse (lipides) métabolisme. Elle est caractérisée par la peau écailleuse (ichtyose), la dégénérescence des muscles (myopathie), et les globules blancs anormaux avec de petits espaces (vacuoles) remplis de graisse (lipides). D'autres symptômes peuvent se produire, y compris la perte d'audition, des anomalies de la vision, une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et une condition dans laquelle la graisse accumule dans le foie (stéatose du foie ou «gras» du foie). Le déclin cognitif peut se produire dans certains cas. Le syndrome Chanarin Dorfman est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Chanarin Dorfman" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Il existe plusieurs types de troubles métaboliques dans lesquelles l'accumulation secondaire de certaines graisses (triglycérides) se produit dans le corps. Ces troubles comprennent la galactosémie, l'intolérance au fructose, et les troubles spécifiques du métabolisme aminé acide. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Le diagnostic de la maladie du stockage des esters de cholestérol peut être suspecté basée sur l'identification des symptômes caractéristiques tels que le foie hypertrophiés.Un diagnostic peut être confirmé par une évaluation clinique approfondie, une histoire détaillée du patient (y compris les antécédents familiaux) et des tests spécialisés qui révèlent une activité déficiente de l'enzyme lysosomale acide lipase (LIPA) dans certaines cellules et les tissus du corps. Test de CEDD sont faciles à réaliser et fiable grâce à la mesure de l'activité enzymatique dans les leucocytes circulants. Dans ces cellules activité LAL est plus sévèrement déprimés qu’in situ. En outre, l'intégrité structurelle du gène lui-même peut être analysé dans une procédure génétique à deux étapes, où le test spécifique d'allèle pour l’E8SJM très répandue est la première et, le cas échéant, le séquençage du gène amplifié par PCR est la seconde étape.
Thérapies standard
Traitement
En Décembre 2015, la US Food and Drug Administration (FDA) a approuvé Kanuma(sebelipase alfa) comme premier traitement pour la lipase acide lysosomale (LAL) carence.
Un régime hypolipémiant et les statines sont d'autres outils thérapeutiques utilisés contre CEDD. Parmi les agents hypolipidémiants, également fibrates, la cholestyramine, l'ézétimibe peut être utilisé. Un autre traitement de CEDD est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Certaines personnes ont été traitées avec un régime hypolipidique et les statines qui réduisent le taux de cholestérol plasmatique. La combinaison de l'administration du régime alimentaire et de la drogue a conduit à des réductions spectaculaires dans les taux de lipides tels que le cholestérol et de triglycérides dans le sang des personnes touchées.
Peu de personnes avec CEDD qui ont développé une maladie chronique du foie ont été traitées avec une greffe du foie avec des résultats positifs. Les procédures thérapeutiques spécifiques comme une greffe du foie dépendent de nombreux facteurs, tels que la gravité de la maladie, une personne de l'âge et la santé générale; et / ou d'autres facteurs. Les décisions relatives à des traitements spécifiques doivent être faites par les médecins et les autres membres de l'équipe de soins de santé en consultation étroite avec le patient sur la base des particularités de son cas; une discussion approfondie sur les avantages et les risques potentiels, y compris les effets secondaires possibles et les effets à long terme; la préférence du patient; et d'autres facteurs pertinents.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
Thérapies Investigational
Les chercheurs étudient enzymothérapie de remplacement pour les maladies de surcharge lysosomale tels que la maladie du stockage des esters de cholestérol. la thérapie de remplacement enzymatique consiste à remplacer une enzyme manquante chez les personnes qui sont déficients ou manquent de l'enzyme en question. Des versions synthétiques d'enzymes manquantes ont été développés et utilisés pour traiter les personnes atteintes de certaines maladies lysosomales, y compris le syndrome de Hurler, le syndrome de Fabry et de la maladie de Gaucher.
La thérapie génique est également à l'étude comme une autre approche possible de la thérapie pour certains troubles de stockage lysosomale. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre la production d'enzyme active et d'empêcher le développement et la progression de la maladie en question. Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie est théoriquement le plus susceptible de conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il y a beaucoup de difficultés techniques à résoudre avant que la thérapie génique peut réussir.