Le déficit MDR3

Le déficit  MDR3 
Subdivisions du déficit  MDR3
Faible phospholipides associé Cholélithiase
Progressive cholestase intrahépatique familiale Type 3 (PFIC3)
Discussion générale
Résumé
Le déficit  MDR3 est une maladie génétique rare qui affecte principalement le foie. Le désordre représente un spectre de maladies qui peuvent varier de légère à sévère. Le principal symptôme est l'interruption ou la suppression de l'écoulement de la bile du foie (cholestase). En outre, les personnes touchées peuvent être sujettes à la formation de calculs biliaires. La cholestase dans l'insuffisance MDR3 se produit en raison de défauts dans le foie (intrahépatique) plutôt que dans les voies biliaires en dehors du foie (extrahépatique). Cholestase peut provoquer un jaunissement de la peau et des muqueuses du blanc des yeux (jaunisse), retard de croissance, un retard de croissance, saignement facile, le rachitisme et des démangeaisons persistantes. Les symptômes peuvent être présents dans la période néonatale plutôt qu'à la naissance (congénitale) ou, dans les cas bénins, peuvent ne pas apparaître avant l'âge moyen lorsque le trouble se manifeste comme une cholestase intrahépatique de la grossesse, la maladie de calculs biliaires, ou la jaunisse et la cicatrisation du foie (cirrhose) . carence en MDR3 est causée par des mutations du gène ABCB4 et est hérité comme un trait récessif autosomique.
introduction
La terminologie utilisée pour décrire la carence en MDR3 peut être déroutant. Le terme peut être appliqué à plusieurs troubles, y compris la cholestase familiale progressive intrahépatique (SPEP) de type 3, bénigne cholestase intrahépatique récurrente (BRIC) de type 3, bas phospholipides cholelithiasis associé (LPAC) syndrome, adulte fibrose ou cirrhose biliaire, et certains cas de cholestase intrahépatique de la grossesse (ICP), de la drogue induit une cholestase (DIC) et de cholestase néonatale transitoire (TNC). Ces troubles sont tous provoqués par des mutations du gène de la déficience résultant ABCB4 et de MDR3.
Signes et symptômes
L'âge de début, les symptômes de gravité et spécifiques de la carence en MDR3 peut varier grandement d'une personne à l'autre. Dans certains cas (principalement PFIC3, TNC3), cholestase peut être présent dans les nouveau-nés (période néonatale). Les personnes atteintes de formes légères de cette maladie ne peuvent pas développer des symptômes jusqu'à l'âge adulte ou l'âge moyen où la carence MDR3 peut se manifester par des calculs biliaires, comme cholestase intrahépatique de la grossesse, ou comme la cirrhose et la jaunisse.
La cholestase est la constatation caractéristique de carence MDR3. La cholestase est définie comme une altération de l'écoulement de la bile du foie. La formation de la bile est l'une des principales fonctions du foie. La bile est un fluide qui contient de l'eau, certains minéraux qui portent une charge électrique (électrolytes), des lipides (sels biliaires, les phospholipides, le cholestérol) et d'autres matériaux, y compris un pigment jaune-orange (bilirubine) qui est un sous-produit de la désintégration naturelle de l'hémoglobine des globules rouges. Le flux de la bile accomplit deux tâches importantes dans le corps: il aide à la digestion et l'absorption des graisses alimentaires, des vitamines liposolubles et d'autres nutriments, et il contribue à l'élimination de l'excès de cholestérol, de la bilirubine, les déchets et les toxines du corps. En déficit de cholestase liés à MDR3, cette interruption ou la suppression commence habituellement au cours des premiers mois de la vie. Les nourrissons atteints ont des épisodes de cholestase suivies de périodes de maladies. Cependant, par la suite cholestase progresse pour devenir un état permanent.
Par conséquent, un problème avec l'écoulement de bile normale se traduit souvent par une malabsorption des nutriments essentiels et l'accumulation de matières toxiques dans l'organisme.
Les premiers symptômes associés à une déficience MDR3 peuvent être jaunisse, selles décolorées et / ou hépatomégalie, qui peuvent être présents au cours de la période néonatale plutôt qu'à la naissance (congénitale). Les nourrissons atteints peuvent également éprouver des démangeaisons légère ou modérée (prurit). Démangeaisons peut provoquer de l'irritabilité et de la peau dues à l'abrasion constante gratter.Jaunissement de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse) est souvent présente. Initialement ictère peut aller et venir, mais finalement, il peut toujours persister. D'autres symptômes communs à la maladie du foie telles que anormalement grande foie et la rate (hépatosplénomégalie) peuvent également se produire.
Un autre symptôme associé à un déficit MDR3 est atteinte à la capacité du système digestif correctement pour absorber les graisses, des vitamines et d'autres nutriments (malabsorption). La malabsorption conduit à une carence en vitamine et finalement se traduit par un retard de croissance, un retard de croissance, des épisodes tels que des saignements de nez répétés, une susceptibilité anormale rachitismede   à des ecchymoses et des saignements. Le rachitisme est un trouble osseux avec des anomalies caractéristiques de la plaque de croissance et le ramollissement progressif de la structure osseuse. En conséquence, certains enfants peuvent être petits pour leur âge (petite taille).
Le déficit en MDR3 éventuellement progresse de causer de graves complications potentiellement mortelles, y compris l'hypertension de la veine de qui transporte le sang de l'estomac vers le foie (hypertension portale), la cicatrisation du foie (cirrhose) et, éventuellement, une insuffisance hépatique. Ce processus peut se produire rapidement ou plus lentement, allant de la période néonatale à avant l'âge adulte.
D'autres symptômes qui peuvent affecter les individus présentant un déficit MDR3 comprennent le développement de calculs biliaires. Les gallstones, aussi connu comme cholelithiasis, peuvent entraîner une obstruction et / ou une inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite), ce qui peut entraîner des crampes dans l'abdomen supérieur, la fièvre et la jaunisse.
Bien que de nombreux cas de carence MDR3 se produisent pendant l'enfance ou l'enfance, certains individus présentant des mutations du gène ABCB4 ne développent pas de symptômes jusqu'à l'âge adulte ou d'âge moyen. Par exemple, certains adultes peuvent développer la jaunisse et la cicatrisation du foie (fibrose ou cirrhose) à l'âge mûr.
Dans d'autres cas, certains adultes présentant des mutations du gène ABCB4 développent un type spécifique de la maladie de cholestérol biliaire appelé faible phospholipides cholelithiasis associé (LPAC). Le syndrome PAJ est caractérisée par une inflammation de la vésicule biliaire, une inflammation des voies biliaires, une maladie des calculs biliaires intra-hépatiques, et peut provoquer une inflammation du pancréas (pancréatite). maladie Gallstone persiste souvent même après l'ablation chirurgicale de la vésicule biliaire. L'apparition des symptômes est de moins de 40 ans.
Certaines femelles avec des mutations du gène ABCB4 peuvent développer une condition connue sous le nom cholestase intrahépatique de la grossesse (ICP). Cette condition est caractérisée par une cholestase, les démangeaisons et, dans certains cas, la jaunisse qui se développe pendant la grossesse, habituellement au cours du troisième trimestre de la grossesse. Les symptômes disparaissent sans traitement (spontanément) après la grossesse (post-partum). En règle générale, les femmes qui développent ICP ne présentent pas de symptômes avant la grossesse et ne développent pas des dommages au foie chronique.
Il est important de noter que les personnes ayant une déficience MDR3 pourraient rencontrer au cours de leur vie différentes caractéristiques des diverses maladies de carence MDR3.
Causes
Les enquêteurs ont déterminé que la carence en MDR3 se produit en raison de la perturbation ou de changements (mutations) du gène ABCB4. Cette mutation est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettent  le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint  de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Des chercheurs ont établi que le gène ABCB4 est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q21.1). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". es chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 7q21.1» se réfère à la bande 21,1 sur le bras long du chromosome 7. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène de ABCB4 crée (code) une protéine appelée protéine de multirésistance aux médicaments 3 (MDR3). Des mutations dans le résultat du gène ABCB4 en absence ou un faible niveau de MDR3 fonctionnelle. Cette protéine est impliquée dans le transport des phospholipides à travers la membrane canaliculaire des cellules du foie (hépatocytes). Lorsque cette protéine est absente ou qu'elle fonctionne de manière incorrecte réduit le niveau de phospholipides dans la bile. Les phospholipides sont des substances qui proviennent de graisses (les lipides) du corps et dans la bile, ils contribuent à la graisse de ventilation et de vitamines à être absorbé par le corps. En outre, la stabilité des gouttelettes lipidiques (appelées micelles mixtes) dans la bile est déterminée par un système à trois phases, dans lesquelles une proportion appropriée des sels biliaires et des phospholipides sont nécessaires pour maintenir la solubilité du cholestérol. L'absence de phospholipides déstabilise ces micelles et favorise lithogène (formation de pierre) de la bile à la cristallisation du cholestérol, ce qui se traduit par une obstruction des petites voies biliaires. L'absence de phospholipides a finalement un effet toxique sur les voies biliaires. Les personnes sans activité enzymatique résiduelle ont des formes graves de carence MDR3. Les personnes atteintes de formes bénignes de la déficience MDR3 ont des degrés divers de l'activité enzymatique et de concentrations de phospholipides ultérieures dans la bile. Chez tous les patients présentant un déficit MDR3, l'activité de la GGT sérique est élevé.
populations touchées
Le déficit en MDR3 affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence exacte et la prévalence de la carence en MDR3 est inconnue. En ce qui concerne PFIC3, moins de 100 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. Parce que les formes légères de carence MDR3 souvent méconnues ou mal diagnostiquée, il est difficile de déterminer la fréquence réelle de la maladie dans la population 
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la carence MDR3. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
les causes extrahépatiques de cholestase sont exclues par ultrasonographie du foie.
L’atrésie biliaire est un trouble gastro-intestinal rare, caractérisée par la destruction ou l'absence de la totalité ou d'une partie du conduit biliaire. Le canal biliaire est un tube qui permet le passage de la bile du foie dans la vésicule biliaire et, éventuellement, de l'intestin grêle. Dans atrésie des voies biliaires, l'absence ou la destruction des résultats des canaux biliaires dans l'accumulation anormale de bile dans le foie. nouveau-nés touchés (les nouveau-nés) ont jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse), pâle, gris tabourets (décolorées) et l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie).Finalement, les nourrissons développent des symptômes supplémentaires tels que des démangeaisons et des lésions au foie (cirrhose). Dans certains cas, des anomalies anatomiques supplémentaires (syndrome de polysplénie) peuvent être présents. La cause exacte de l'atrésie biliaire est inconnue. L'atrésie biliaire est élevé GGT. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "atrésie biliaire extrahépatique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les troubles métaboliques sont un groupe de troubles dans lesquels certaines enzymes nécessaires pour «métaboliser» ou de panne de diverses substances dans le corps (par exemple, les glucides, les protéines, les graisses) sont absents ou réduits. Un grand nombre de ces enzymes sont essentielles pour la production d'énergie. Absence ou déficience d'enzymes critiques provoque substances à construire dans le corps potentiellement endommager divers organes. Diverses maladies métaboliques sont associées à un dysfonctionnement hépatique similaire à celle trouvée dans le déficit MDR3. Ces troubles comprennent le déficit en alpha-1-antitrypsine, la mucoviscidose, les troubles de l'oxydation des acides gras, des troubles de la chaîne respiratoire mitochondriale, la galactosémie, la tyrosinémie, le syndrome de Zellweger, l'intolérance héréditaire au fructose, et les défauts de synthèse de l'acide biliaire.  Plusieurs maladies rares peuvent impliquer le foie, causant des signes et des symptômes qui sont semblables à ceux trouvés dans le déficit MDR3. Ces troubles comprennent néonatale cholangite sclérosante, le syndrome d'Alagille, hypercholanemia familiale, arthrogrypose-rénale dysfonction-cholestase (ARC) syndrome, maladie des inclusions microvillosités, et le syndrome de Smith-Lemli-Opitz. Ils ont généralement des signes et des symptômes supplémentaires qui peuvent les distinguer d'une carence MDR3. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L’hépatite néonatale est un terme général pour l'inflammation du foie (hépatite) qui se produit peu de temps après la naissance du nouveau-né. L’hépatite néonatale peut être causée par des virus, certains troubles métaboliques et d'autres maladies rares qui affectent ou entravent la fonction du foie. Chez certains enfants, la cause de l'inflammation du foie est inconnue - ces cas sont soumis à l'hépatite néonatale idiopathique. Les symptômes de l'hépatite néonatale idiopathique peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre. Les symptômes communs à la maladie du foie se produisent souvent, y compris le jaunissement du blanc des yeux et de la peau (jaunisse), une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et de l'urine anormalement foncée.Hépatite néonatale peut être élevée ou basse GGT GGT. 
Diagnostic
Un diagnostic de la déficience MDR3 doit être suspectée chez les nourrissons et les enfants présentant des signes de cholestase. Un diagnostic peut être réalisé sur la base d'une évaluation approfondie clinique, un historique détaillé du patient, et une variété de tests.
Essais cliniques et travail-Up
Les tests utilisés pour diagnostiquer une carence en MDR3 comprennent la mesure des niveaux de bilirubine, les sels biliaires, et le gamma-glutamyl transférase sérique. Le test génétique est disponible sur une base clinique et peut confirmer le diagnostic. l'examen microscopique des tissus du foie (biopsie) et MDR3 immunocoloration peut être réalisée pour faciliter le diagnostic et la détection de la présence d'une cirrhose. Si la bile peuvent être collectées au cours ERCP ou une intervention chirurgicale, une analyse des lipides biliaires doit être effectuée. La diminution des phospholipides biliaires confirme le diagnostic et le niveau de la concentration résiduelle est utile pour le pronostic.
thérapies standard
Traitement
Il n’existe aucun traitement spécifique pour les personnes ayant une déficience MDR3.Cependant, l'acide ursodésoxycholique est efficace dans la plupart des cas et devrait être l'option de traitement initial pour les personnes touchées. Certaines personnes touchées, y compris les patients avec une présentation de PFIC3 ont une issue favorable à cette thérapie. D'autres traitements sont dirigés vers les symptômes spécifiques (par exemple, des démangeaisons) ou des complications (cirrhose, maladie de la vésicule biliaire en pierre) qui sont visibles dans chaque individu. Les options de traitement comprennent un traitement médicamenteux, la chirurgie (par exemple cholecystecomy) et, dans les cas graves, la transplantation hépatique. vitamines et nutriments et restauration perdus par malabsorption peuvent également être nécessaires.
Certains individus ne réagissent pas au traitement par l'acide ursodésoxycholique et peuvent nécessiter une transplantation hépatique. Certaines personnes touchées qui ont subi une transplantation du foie ont montré une amélioration spectaculaire des symptômes. Cependant, une transplantation du foie comporte des risques et peut entraîner des complications post-opératoires. En outre, après une transplantation du foie, les personnes concernées devront prendre des médicaments à vie pour immunosuppression. À l'avenir, la cellule, le gène ou les thérapies pharmacologiques spécifiques en mutation ciblées pourraient être des outils utiles pour la gestion des patients atteints de PFIC3.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

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