La méthylation de l'ADN est un processus épigénétique important où un groupe méthyle est ajouté à la cytosine ou guanine nucleotides dans le génome. ADN méthyltransférases représentent les enzymes clés de cette modification de l'ADN, qui est impliqué dans le contrôle de la transcription génique, le maintien de la stabilité du génome et empreinte parentale.
Ces enzymes transfèrent un groupe méthyle de la S-adénosylméthionine aux résidus nucléotidiques, et peuvent être utilisés pour générer l'ADN méthylé au niveau de sites spécifiques. Schémas globaux de méthylation de cytosine dans des mammifères semblent être contrôlé par une interaction complexe entre codées indépendamment ADN méthyltransférases: DNMT1, Dnmt2, Dnmt3a et DNMT3B.
DNMT1
DNMT1 est la méthyltransférase plus abondant dans les cellules somatiques adultes. Il se fixe à l'ADN hémi-méthylé (ADN-à-dire d'une seule béquille méthylé) sur les sites CpG. Il est souvent désigné comme méthyltransférase d'entretien car il est considéré comme la principale enzyme responsable de la copie de modèles de méthylation après la replication de l'ADN.
Suite à la réplication de l'ADN du brin parent reste méthylé, tandis que le brin nouvellement synthétisé est pas. DNMT1 se lie alors à des sites CpG hémi-méthylé sur la souche nouvellement synthétisé et là il méthylé la cytosine, maintenant ainsi modèle de méthylation CpG établie par mitose.
Les expériences sur des souris knock-out DNMT1 ont révélé que DNMT1 est essentiel pour le bon développement précoce de l'embryon, l'empreinte, et X-chromosome inactivation. Il a également été établi que la surexpression de DNMT1 sert de poinçon dans les tumeurs malignes, comme les cancers de la prostate et endométrioïdes.
Dnmt2
Bien que Dnmt2 part une forte homologie de séquence avec les autres méthyltransférases, il présente une activité de méthylation de l'ADN-cystéine à peine détectable; d'où son rôle exact dans le processus de méthylation d'ADN reste incertaine.Il a de faibles niveaux d'expression dans tous les tissus, et l'inactivation du gène de la Dnmt2 homologue dans des cellules souches embryonnaires de souris n'a pas changé le maintien et la méthylation de l'ADN.
Pourtant, il a été démontré que Dnmt2 pourrait facilement catalyser la méthylation de l'ARN. Étant donné qu'à la fois l'ADN et l'ARN peuvent servir de substrats pour cette enzyme, et que l'affinité de l'ADN à Dnmt2 est inférieure à ARN, on pense que Dnmt2 pourrait être un produit évolutif où méthyltransférases ajusté à partir d'un ADN à un ARN cible.
En outre, la méthylation des ARNt a un impact sur la stabilité et le pliage de la structure. Cette méthylation des ARNt peut servir une fonction de protection chez les mammifères. Les gènes codant pour l'ADN similaire méthylase ont également été détectés dans les champignons et même dans les plantes.
Famille DNMT3
Dnmt3a et DNMT3b sont également connus comme «de novo» méthyltransférases, car ils ne nécessitent pas hémi-méthylé ADN à lier, et ils montrent une affinité équivalente pour l'ADN hémi-méthylé et non méthylé. Les deux enzymes sont essentielles pour le développement précoce, et la perte de l'un d'eux est mortelle due à une instabilité massive des chromosomes.
La famille des DNMT3 comprend également un élément catalytiquement inerte produite durant la gamétogenèse, connu sous le nom Dnmt3L. Cette enzyme est essentielle pour le bon développement, et quand il est lié à soit Dnmt3a ou DNMT3b, il peut augmenter leur activité catalytique de 15 fois.
La surexpression d'enzymes de cette famille est associée à la carcinogenèse, reflétant que les deux Dnmt3a et DNMT3b ont leur propre ensemble unique de fonctions ou caractéristiques. Mutation de DNMT3b (et non Dnmt3a) a une forte corrélation avec l'immunodéficience, syndrome des anomalies du visage et de l'instabilité centromérique.
Chevauchement des fonctions
Il est probable que tous les trois DNMTs possèdent à la fois la maintenance et les fonctions «de novo» in vivo, par conséquent, ils ne peuvent pas être divisés fonctionnellement. DNMT1 peut parfois fonctionner comme un DNMT «de novo» et sa surexpression peut conduire à «de novo» méthylation des îlots CpG. De même, Dnmt3a et DNMT3b peuvent remplir le rôle d'une enzyme de maintenance.
La coopération entre les DNMT1, Dnmt3a et DNMT3b dans l'entretien de méthylation de l'ADN est également prouvé. Cette collaboration entre DNMTs se trouve dans la carcinogenèse ainsi, bien que leur expression est diversifié dans divers types de tumeurs.
Il a été récemment démontré que DNMTs peuvent également agir comme déméthylases; DNMT1, Dnmt3a et DNMT3b sont tous capables de convertir 5mC à cytosine. Ce procédé enzymatique dépend des ions calcium et un environnement réducteur. La concentration accrue en ions calcium dans le début du zygote (ovule fécondé) coïncide avec la période de déméthylation active.
La tâche importante pour de futures recherches est de déterminer le rôle exact de types différents propres à chaque site de méthylation par ADN méthyltransférases dans le génome normal et dans la maladie. Cette information serait utile pour la prédiction, le diagnostic et le traitement de maladies associées à la méthylation de l'ADN anormal.
