L'administration orale de Jakinibs réduit la maladie de la pathogenèse de Parkinson dans le modèle de rat
Université d'Alabama à Birmingham chercheurs rapportent la première documentation que la suppression d'une voie clé signalisation cellulaire dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson réduit la pathogenèse. L'administration orale de AZD1480 - l'un des inhibiteurs de la voie JAK / STAT généralement connu sous le nom Jakinibs - a diminué l'inflammation et de la dégradation cellulaire du nerf destructeur dans la zone du cerveau affectée par la maladie de Parkinson.
À l'heure actuelle, il n'y a pas de traitements disponibles pour les patients pour prévenir la progression de la maladie de Parkinson, le trouble neurodégénératif du mouvement chronique marquée par une profonde perte de neurones produisant de la dopamine dans le cerveau.
«Nous croyons que Jakinibs peut devenir une option thérapeutique viable pour les patients atteints de la maladie de Parkinson», a déclaré Etty "Tika" Benveniste, Ph.D., auteur principal d'un article publié le 4 mai dans The Journal of Neuroscience. "Ils sont déjà à l'étude pour d'autres conditions, sont biodisponibles par voie orale, semble être bien toléré, et ne favorisent pas immunosuppression gênant. En outre, il peut aussi y avoir d'autres façons de cibler le / STAT JAK comme une thérapie neuroprotectrice pour les maladies neurodégénératives ».
Une variété de Jakinibs III sont dans des essais cliniques pour plusieurs autres maladies de la phase I, II ou. L'étude de UAB actuelle, financé par la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur le Parkinson et les National Institutes of Health, est le premier à montrer que la perturbation de la voie JAK / STAT empêche la neuroinflammation et neurodegradation spécifique à la maladie de Parkinson.
"Ceci est une avancée très importante», a déclaré David Standaert, MD, Ph.D., président du département de neurologie UAB et un collaborateur sur le projet. "Cela montre que les stratégies anti-inflammatoires ont un potentiel réel. Les prochaines étapes consisteront à valider certains des changements inflammatoires observés chez les animaux chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, qui à son tour permettra la planification des études cliniques de thérapies anti-inflammatoires chez les patients la maladie de Parkinson ".
Benveniste et Standaert font partie d'une équipe d'UAB interdisciplinaire mettant l'accent sur les mécanismes neuro-inflammatoires dans la maladie de Parkinson. Le groupe - co-dirigé par Benveniste, professeur dans le département de la cellule, la biologie du développement et intégrative; Standaert, professeur et président de neurologie; et Andrew Ouest, Ph.D., professeur agrégé de neurologie - cherche à comprendre comment le système immunitaire de l'organisme contribue à la pathologie vu dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson et le développement et la progression de la maladie. Seulement récemment les chercheurs ont commencé à soupçonner un rôle important pour l'inflammation dans la maladie, ce qui est encore largement inexploré.
Pour le présent document, les chercheurs UAB, dirigé par Hongwei Qin, Ph.D., professeur agrégé de la cellule, la biologie du développement et d'intégration, soit des cellules immunitaires de rat contestées in vitro avec agrégée α-synucléine humaine, ou la surexpression induite par α-synucléine porté par un vecteur viral dans le cerveau des rats. Non traitée, ce modèle in vivo conduit à neuroinflammation dans le cerveau et la dégradation des neurones produisant de la dopamine dans la substantia nigra, la partie du mésencéphale marquée par la mort cellulaire chez les patients atteints de Parkinson. Accumulation d'α-synucléine dans le cerveau des patients est une caractéristique essentielle de la maladie de Parkinson, ce qui conduit à l'activation des cellules immunitaires du cerveau microglie, la production de produits chimiques de signalisation inflammatoires, et finalement, neurodegradation.
In vitro et in vivo ont montré des expériences de AZD1480 inhibe l'activation JAK / STAT et l'induction du gène en aval d'un tacle par α-synucléine. Les gènes qui sont induits par l'α-synucléine, mais pas induite en présence d'α-synucléine et AZD1480, sont associés avec le phénotype pro-inflammatoire.L'inhibition par AZD1480 humidifié les réponses immunitaires innées et adaptatives.
Au total, les chercheurs disent, les résultats montrent le potentiel de Jakinibs pour protéger contre la dégradation des neurones produisant de la dopamine.
Détails
Pour les expériences in vivo de la neuroinflammation, α-synucléine a induit une surexpression, et deux semaines plus tard, les rats ont reçu par gavage oral AZD1480 pendant 14 jours. Ensuite, les chercheurs ont analysé la réponse inflammatoire dans la substance noire du mésencéphale pour les animaux traités avec AZD1480 et -untreated. AZD1480 a empêché l'augmentation du nombre de microglies et les macrophages observés après α-synucléine surexpression. AZD1480 a également empêché l'activation inflammatoire des cellules microgliales, telle que mesurée par les cellules positives Iba1, et elle a empêché la régulation positive des gènes des marqueurs pro-inflammatoires TNF-a, iNOS, IL-6 et CCL2.
AZD1480 a également empêché neurodegradation. Pour les expériences in vivo neurodegradation, α-synucléine surexpression a été induite, et quatre semaines plus tard - à la pointe de la neuroinflammation - rats ont reçu un traitement de quatre semaines de AZD1480 gavage oral. Au bout de 12 semaines, les cerveaux ont été analysés pour les neurones de la substance noire du locus niger. Benveniste et ses collègues ont constaté que la surexpression de α-synucléine a provoqué une perte de neurones de la substance noire de 50 pour cent à trois mois. Mais lorsque les rats a-synucléine ont également été traitées avec AZD1480, cette perte a été empêchée, et le nombre de cellules de la substance noire sont semblables à celles des témoins.
Dans la maladie de Parkinson, l'inflammation chronique dans le cerveau, rend la barrière hémato-encéphalique plus perméable, permettant à des cellules T du système immunitaire pour infiltrer dans le cerveau à partir du courant sanguin, ce qui pourrait ajouter à la neuro-inflammation. Dans le modèle de rat, α-synucléine surexpression augmente l'infiltration des lymphocytes T CD4 + auxiliaires et l'activation de la protéine de signalisation STAT3 induite. traitement AZD1480 inhibe ces deux réponses immunitaires. AZD1480 également d'induction inhibée de deux gènes de marqueurs pro-inflammatoires, CIITA et du CMH de classe II.
Les chercheurs UAB en outre constaté que les α-synucléine surexpression régulés à la hausse significative de 186 gènes dans les midbrains des rats, tandis que le traitement AZD1480 des rats α-synucléine surexpression a inhibé les niveaux d'expression de 59 gènes, la majorité étant des gènes qui ont été induits par α-synucléine. Les gènes induits par l'α-synucléine surexpression comprennent un grand nombre qui sont impliquées dans la signalisation cellulaire, les maladies inflammatoires et neurologiques, et de présentation de l'antigène (un pas dans la réponse immunitaire adaptative).
