vendredi 3 juin 2016

La maladie d'Alexander

La maladie d'Alexander
Les synonymes de la maladie Alexander
leucodystrophie dysmyelogenic
dysmyelogenic leucodystrophie-megalobare
dégénérescence fibrinoïde des astrocytes
leucodystrophie fibrinoid
hyaline panneuropathy
leucodystrophie avec fibres rosenthal
mégalencéphalie hyalin inclusion
mégalencéphalie hyalin panneuropathy
Discussion générale
La maladie d'Alexander est nommée d'après le médecin qui a décrit l'état en 1949 (WS Alexander). Il est un trouble neurologique très rare, habituellement progressive et fatale. Initialement, il a été détecté le plus souvent pendant l'enfance ou au début de l'enfance, mais aussi de meilleurs outils de diagnostic sont devenus disponibles a été trouvé à se produire avec une fréquence similaire à tous les stades de la vie. La maladie d'Alexander a historiquement été inclus parmi les leucodystrophies - maladies de la substance blanche du cerveau. Ces maladies touchent la matière grasse (myéline) qui forme une enveloppe isolante (gaine) autour de certaines fibres nerveuses (axones). La myéline permet une transmission efficace de l'influx nerveux et donne l'apparence «blanchâtre» de l'affaire dite blanche du cerveau. Il y a un déficit marqué de la formation de myéline dans la plupart des cas, l'apparition précoce de la maladie d'Alexander, et parfois dans les cas d'apparition plus tardive, en particulier à l'avant (les lobes frontaux) de deux hémisphères du cerveau (de Cerebrum). Cependant, blanc défauts de matière ne sont parfois pas observées dans les cas d'apparition plus tard. Au lieu de cela, la fonction unificatrice parmi tous les cas de maladie Alexander est la présence d'agrégats de protéines anormales appelées "fibres de Rosenthal» dans certaines régions du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central [SNC]). Ces agrégats se produisent dans les astrocytes, un type particulier de cellules dans le système nerveux central qui aide à maintenir un environnement normal du système nerveux central. Par conséquent, il est plus approprié de considérer la maladie d'Alexander une maladie des astrocytes (un astrogliopathy) qu'une maladie de la substance blanche (leucodystrophie).
Signes et symptômes
Historiquement, trois formes de la maladie d'Alexander ont été décrits en fonction de l'âge d'apparition, infantile, juvénile et adulte; mais une analyse d'un grand nombre de cas a conclu que la maladie est mieux décrit comme ayant deux formes, de type I, qui a généralement un début de 4 ans, et de type II, qui peut avoir un début à tout âge, mais surtout après 4 ans . Les comptes Chaque type pour environ la moitié des cas signalés. Les symptômes associés à du type I forment comprennent un retard de croissance et de gain de poids au taux attendu (retard de croissance); des retards dans le développement de certaines aptitudes physiques, mentales et comportementales qui sont généralement acquises à des étapes particulières (retard psychomoteur); et des épisodes soudains de l'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (saisies). Les dispositifs additionnels incluent généralement l'élargissement progressif de la tête (macrocéphalie); anormalement accrue raideur musculaire et la restriction de mouvement (spasticité); manque de coordination (ataxie); et des vomissements et de la difficulté à avaler, toux, la respiration ou de parler (bulbaire et signes pseudobulbaires). Près de 90% des patients infantiles afficher des problèmes et des crises de développement, et plus de 50% les autres symptômes mentionnés; Cependant, aucun symptôme unique ou une combinaison de symptômes est toujours présent.
Les patients atteints de la maladie de type II Alexander montrent rarement le retard ou la régression du développement, macrocéphalie ou de convulsions, et le déclin mental peut se développer lentement ou pas du tout. Au lieu de cela, l'affichage d'environ 50% des signes bulbaire / pseudobulbaires, environ 75% ont ataxie et environ 33% de la spasticité. Parce que ces symptômes ne sont pas spécifiques, adulte maladie Alexander est parfois confondu avec des troubles les plus courants tels que la sclérose en plaques ou la présence de tumeurs. (Pour plus d'informations sur ces maladies, voir la section des troubles liés de ce rapport.)
Les deux formes différentes de la maladie d'Alexander sont des généralisations plutôt que des entités définies. En réalité, il existe un continuum chevauchement des présentations; un âge d'un an pourrait présenter des symptômes plus typiques d'un 10 ans, et vice-versa. Cependant, dans tous les cas, les symptômes s'aggravent presque toujours avec le temps et éventuellement conduire à la mort, avec le parcours de descente en général (mais pas toujours) être plus rapide le plus tôt le début.

Causes
Environ 95% des cas de maladie Alexander sont causées par des mutations dans une protéine structurale appelée protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) qui se trouve presque exclusivement dans les astrocytes. La cause de l'autre 5% des cas, on ne connaît pas.
Les mutations GFAP sont dominantes. Les maladies génétiques dominantes se produisent lorsqu’une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. La plupart des personnes atteintes de la maladie d'Alexander ont une nouvelle mutation. Comme la maladie devient mieux diagnostiquée, les cas familiaux, où la maladie est transmise d'une génération à l'autre, sont de plus en plus reconnus. Le risque de transmission de la maladie d'un parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
GFAP est un composant de fibres de Rosenthal, mais la façon dont les mutations produisent la maladie d'Alexander est inconnue. Les fibres de Rosenthal accumulent généralement tout au long de la surface du cerveau (cortex cérébral), et dans les régions inférieures du cerveau (tronc cérébral) et la moelle épinière, et apparaissent principalement sous la plus à l'intérieur des membranes de protection (méninges) entourant le cerveau et la moelle épinière (pie-mère); sous le revêtement des cavités remplies de liquide (ventricules) du cerveau (régions épendymaires); et autour des vaisseaux sanguins (régions périvasculaires). Des études chez les souris indiquent que les mutations agissent en produisant un nouvel effet toxique, plutôt que par interférence avec la fonction normale de la GFAP. Cet effet toxique peut être dû à la présence des fibres de Rosenthal, ou à leurs précurseurs. Les astrocytes remplissent de nombreuses fonctions critiques dans le SNC, et plusieurs d'entre eux sont affectés par les mutations GFAP, mais l'importance de ces changements à la maladie ne sont pas encore connus.
Aucun défaut métabolique n’a été identifié comme une cause de la maladie d'Alexander. «Métabolisme» fait référence à tous les processus chimiques dans le corps, y compris la répartition des substances complexes en plus simples (catabolisme), généralement avec la libération de l'énergie, et les processus dans lesquels des substances complexes sont construites à partir de plus simples (anabolisme), habituellement résultant de la consommation d'énergie. Les troubles métaboliques sont caractérisés par un fonctionnement anormal d'enzymes spécifiques qui catalysent les réactions chimiques dans le corps.
Populations touchées
La maladie d'Alexander a été estimée à se produire à une fréquence d'environ 1 sur 1 million de naissances. Aucune préférence raciale, ethnique, géographique, ou le sexe a été observée, ni est tout prévu étant donné la nature de novo des mutations responsables de la plupart des cas. Bien qu'initialement diagnostiquée principalement chez les jeunes enfants, il est maintenant observé avec une fréquence similaire à tous les âges. Étant donné que les mutations sont dominantes, il y a une chance de 50% que l'enfant d'un adulte touché aura la maladie.
Related Disorders
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie d'Alexander. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
L'hydrocéphalie est une condition dans laquelle l'écoulement normal du liquide céphalo-rachidien (LCR) est limité et les espaces dans le cerveau (ventricules) deviennent anormalement élargies. Fluid accumule sous le crâne et met la pression sur le cerveau. Hydrocéphalie se caractérise chez les enfants par une tête anormalement élargie (mégalencéphalie). Le cuir chevelu peut être mince et transparente, et le front peut renflement (bosses frontales). D'autres symptômes de l'hydrocéphalie peuvent inclure des convulsions, des réflexes anormaux, un battement de coeur ralenti, maux de tête, vomissements, faiblesse et / ou des problèmes de vision. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "hydrocéphalie" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La sclérose en plaques est une maladie chronique du système nerveux central qui provoque la destruction du revêtement gras sur les nerfs (démyélinisation). Les symptômes de cette maladie varient beaucoup et peuvent inclure la déficience visuelle, une vision double et / ou des mouvements rythmiques involontaires des yeux (nystagmus), déficience de la parole, un engourdissement ou des picotements dans les bras et les jambes, une faiblesse musculaire et / ou la difficulté à marcher. Les symptômes de la sclérose en plaques peuvent être semblables à celles du type II (début tardif) de la maladie d'Alexander. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «la sclérose en plaques» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Astrocytomes sont des tumeurs cérébrales qui peuvent être bénignes ou malignes, sont composées d'astrocytes. Les symptômes peuvent varier en fonction de la vitesse de la tumeur, la taille, l'emplacement et la croissance. Fréquemment, le premier symptôme est un mal de tête récurrent qui est généralement le résultat d'une pression accrue à l'intérieur de la boîte crânienne grâce à la croissance de la tumeur. Maux de tête peuvent être accompagnés par des vomissements changements et / ou de la personnalité. D'autres symptômes de astrocytomes bénignes ou malignes peuvent inclure l'irritabilité, instabilité émotionnelle, la perte de mémoire, la déficience intellectuelle, des convulsions, la paralysie, et / ou des convulsions.
Adrénoleucodystrophie est une forme de leucodystrophie. Il est un trouble métabolique héréditaire rare caractérisée par l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne dans le cerveau qui entraîne la perte progressive de la couverture grasse (myéline) sur les nerfs dans le cerveau. Ce trouble provoque également la dégénérescence progressive de la glande surrénale (atrophie des glandes surrénales). Les symptômes de la forme infantile de l'adrénoleucodystrophie, qui affecte presque exclusivement les hommes et est hérité de la mère, peut inclure la perte des compétences intellectuelles acquises antérieurement, une mauvaise mémoire, la perte de contrôle émotionnel, une saccadée marche non coordonnée (ataxie), et / ou faiblesse musculaire sur un côté du corps. D'autres symptômes peuvent inclure des difficultés d'élocution, perte d'audition, et / ou une déficience visuelle. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "adrénoleucodystrophie" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La leucodystrophie Canavan est une autre forme héréditaire rare de leucodystrophie caractérisée par la détérioration progressive du système nerveux central. Les symptômes de ce trouble peuvent inclure floppiness, la perte de facultés mentales et motrices acquises antérieurement, un mauvais contrôle de la tête, une tête anormalement élargie (mégalencéphalie) et / ou la cécité. Comme Canavan leucodystrophie progresse, il peut y avoir des contractions musculaires spasmodiques dans les bras et les jambes et la paralysie. Cette maladie est causée par un déséquilibre chimique dans le cerveau et les symptômes apparaissent généralement dans la petite enfance. Il est autosomique récessive, de sorte que l'un gène affecté est hérité de chaque parent, et il est plus fréquent chez les personnes d'origine juive. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Canavan" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Glutaricacidurias sont rares troubles métaboliques héréditaires, causées par une déficience ou l'absence d'une enzyme nécessaire pour décomposer certaines substances chimiques dans le corps, ce qui entraîne l'accumulation de plusieurs acides organiques dans le sang et l'urine. Ces troubles peuvent avoir un âge extrêmement variable d'apparition. Les symptômes peuvent inclure des anomalies congénitales physiques spécifiques, une courte durée de vie, une tête élargie (macrocéphalie), diminution du tonus musculaire (hypotonie), des nausées, des vomissements et faible teneur en sucre (hypoglycémie) et l'excès d'acide dans le sang. Les personnes touchées peuvent également avoir des mouvements involontaires du tronc et des membres (dystonie ou athétose) et un retard mental peut également se produire. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez "Glutaricaciduria I" et "II Glutaricaciduria" que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Krabbe, la leucodystrophie est un trouble héréditaire rare de stockage des lipides due à un déficit de l'enzyme galactocérébrosidase (GALC), qui est nécessaire à la rupture (métabolisme) de la galactosylceremide sphingolipides et la psychosine. Le défaut de briser ces sphingolipides résultats dans la dégénérescence de la gaine de myéline entourant les nerfs dans le cerveau (démyélinisation). Les cellules globoïdes caractéristiques apparaissent dans les zones affectées du cerveau. Ce trouble métabolique se caractérise par un dysfonctionnement neurologique progressif comme le retard mental, la paralysie, la cécité, la surdité et la paralysie de certains muscles du visage (pseudobulbar de paralysie). Krabbe leucodystrophie est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez "Leucodystrophie, Krabbe" en tant que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Leigh est un trouble de neurométabolique génétique rare caractérisée par la dégénérescence du système nerveux central. Les symptômes du syndrome de Leigh commencent généralement entre les âges de trois mois et deux ans. Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises précédemment, la perte d'appétit, des vomissements, l'irritabilité, et / ou l'activité de saisie. Comme le syndrome de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, le manque de tonus musculaire (hypotonie), et des épisodes d'acidose lactique, ce qui peut conduire à une altération de la fonction respiratoire et les reins. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome de Leigh" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La leucodystrophie métachromatique est une leucodystrophie héréditaire rare caractérisée par l'accumulation anormale d'une substance grasse analogue (sphingolipide) dans le cerveau et d'autres tissus du corps. Les symptômes de ce trouble peuvent inclure une rigidité musculaire, déficience visuelle, et / ou des convulsions. Auparavant acquis physique et les aptitudes intellectuelles peuvent être perdues. Ce trouble peut commencer dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte. Il est une maladie autosomique récessive. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "leucodystrophie métachromatique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Pelizaeus-Merzbacher, la sclérose cérébrale est une leucodystrophie héréditaire très rare, caractérisée par la dégénérescence du cerveau due à la perte de la gaine de myéline recouvrant gras des nerfs (démyélinisation). Ce trouble peut commencer dans l'enfance ou l'âge adulte. Les premiers symptômes chez un nourrisson comprennent un retard de croissance, des retards de développement, des spasmes musculaires, l'instabilité, la faiblesse, et / ou une déficience visuelle. Déformations des os et des convulsions sont parfois visibles. Il est généralement hérité de la mère et est plus fréquente chez les garçons. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Pelizaeus-Merzbacher" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La maladie de Tay-Sachs est une maladie neurodégénérative rare dans laquelle la carence d'une enzyme (hexosaminidase A) entraîne une accumulation excessive de certaines graisses (lipides) appelés gangliosides dans les cellules cérébrales et nerveuses. Les symptômes associés à la maladie de Tay-Sachs peuvent inclure une réaction de sursaut exagérée à des bruits soudains, apathie, perte des compétences acquises antérieurement (à savoir, psychomoteur régression), et le tonus musculaire sévèrement diminuée (hypotonie). Avec la progression de la maladie, les nourrissons et les enfants affectés peuvent développer des taches rouge cerise au sein de la couche intermédiaire des yeux, de la perte progressive de la vision, et la surdité, l'augmentation de la raideur musculaire et des mouvements restreints (spasticité), la paralysie éventuelle, des perturbations électriques non contrôlées dans le cerveau (convulsions), et la détérioration des processus cognitifs (démence). La forme classique de la maladie de Tay-Sachs se produit pendant la petite enfance; une forme adulte (tardive de la maladie de Tay-Sachs) peut se produire à tout moment de l'adolescence au mi années 30. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «la maladie de Tay Sachs» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Pendant de nombreuses années, une biopsie du cerveau pour déterminer la présence de fibres de Rosenthal était nécessaire pour le diagnostic de la maladie d'Alexander. Cependant, même ce procédé ne peut être ambigu, car ces agrégats sont également présents dans certaines autres affections, telles que les tumeurs des astrocytes. Plus récemment, les critères IRM ont été développés qui ont un degré élevé de précision pour le diagnostic typique de type I (apparition précoce) maladie. Ces critères ont été moins utiles pour certains le type de cas II qui ont peu ou pas de déficit de la matière blanche, et au lieu que montrent une atrophie du tronc cérébral, le cervelet ou de la moelle épinière. En conséquence, lors de la prise de diagnostic, les maladies les plus courantes qui ont des symptômes similaires pour lesquels des tests sont disponibles devraient d'abord être exclues. Ceux-ci comprennent l'adrénoleucodystrophie, la maladie de Canavan, glutaricacidurias, Krabbe leucodystrophie, le syndrome de Leigh, leucodystrophie metachromic, Pelizaeus-Merzbacher et la maladie de Tay-Sachs. Le diagnostic définitif de la maladie d'Alexander peut être fourni par l'identification de l'une des mutations connues de GFAP dans l'ADN du patient, qui peut être obtenu à partir d'un échantillon de sang ou un prélèvement de la joue à l'intérieur. L’analyse de l'ADN est fournie par plusieurs laboratoires commerciaux et de recherche. Cependant, étant donné qu'aucune mutation GFAP n'a été trouvée dans environ 5% des cas connus, un résultat négatif ne se prononce pas sur la maladie. À l'heure actuelle les cas sans une mutation GFAP peut être définitivement diagnostiquée uniquement lors de l'autopsie par la présence de fibres de Rosenthal diffusés.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement est symptomatique. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les patients et leurs familles. Le diagnostic foetal est une option pour un couple qui a eu un enfant précédemment affecté.
Thérapies Investigational
Un peu de traitements ont été effectués sur les patients, mais il n'y a pas eu d'essais effectués pour déterminer si elles sont vraiment efficaces.