L’ataxie spinocérébelleuse avec neuropathie axonale (de SCAN1)
Synonymes de L’ataxie spinocérébelleuse avec neuropathie axonale (de SCAN1)
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Discussion générale
L’ataxie spinocérébelleuse avec neuropathie axonale (de SCAN1) est une maladie neurodégénérative qui est héritée dans un mode autosomique récessif. SCAN1 se caractérise par une fin de l'enfance, l'apparition d'une ataxie cérébelleuse progressive lente, suivie areflexia et des signes d'une neuropathie périphérique. Contemplez nystagmus et dysarthrie cérébelleuse développent habituellement après le début de démarche ataxique. Comme la maladie progresse, la sensation de douleur et le toucher devient avec facultés affaiblies dans les mains et les jambes; vibrations sens disparaît dans les mains et bas de la cuisse. Les personnes ayant une maladie avancée développent une démarche steppage et pieds creux; et devenir plus tard en fauteuil roulant à charge. Les personnes touchées ont l'intelligence et la longévité normale.
Signes et symptômes
SCAN1 est suspectée chez les personnes ayant les caractéristiques cliniques suivantes:
- Ataxie cérébelleuse et aréflexie de fin de l'enfance (13 - 15 ans) -onset suivies par des signes de neuropathie périphérique
- Progression lente
- Absence d'apraxie oculomotrice
- Absence des résultats extra-neurologiques communs dans l'ataxie télangiectasie (télangiectasies, l'immunodéficience et la prédisposition au cancer)
- Antécédents familiaux compatibles avec une transmission autosomique récessive
- IRM: une atrophie du cervelet en particulier du vermis est présent dans toutes les personnes touchées
- Études de conduction nerveuse: Les signes de neuropathie axonale
- Nerve biopsie: perte axonale
- Des tests sanguins: Diminution de la concentration de sérum d'albumine et l'augmentation de la concentration sérique du cholestérol
Causes
SCAN1 est héritée comme un trouble autosomique récessif. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus portent 4-5 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
des mutations bialléliques dans la phosphodiestérase 1 (PCSRA1) tyrosyl-gène d'ADN se trouvent dans tous les individus avec SCAN1. Le gène code pour PCSRA1 tyrosyl-ADN phosphodiestérase 1 (Tdp1) une enzyme de réparation de l'ADN qui est impliquée dans la correction des ruptures de brins d'ADN dont l'extrémité 3 'est bloqué par la topoisomérase I ou au point mort phosphoglycolate. De l'histidine au résidu d'acide aminé 493 (His493) est un résidu important dans le site actif de Tdp1 et sa mutation altère l'activité enzymatique. En particulier, la mutation identifiée dans p.His493Arg SCAN1 réduit l'activité de 25 fois et se traduit par une accumulation de complexes d'ADN topoisomérase I enzymatique. En outre, le Tdp1 mutant forme une liaison covalente prolongée intermédiaire avec l'ADN.
En accord avec ces études in vitro, les cellules lymphoblastoïdes de personnes souffrant SCAN1 sont plus sensibles aux rayonnements et les camptothécines. Malgré ces résultats, SCAN1 ne semble pas se poser uniquement à partir de Tdp1 fonctionnelle déficiente parce que les souris de Tdp1 déficientes ont une croissance normale et la survie dans des conditions de croissance idéales même si elles sont très sensibles aux camptothécines et bléomycine. Cela suggère que, au moins chez les souris et les levures, les voies redondantes existent pour Tdp1 et que cette redondance est suffisante dans des conditions idéales.
Une analyse plus poussée suggère que la pathologie de SCAN1 peut être attribuée en partie à l'état intermédiaire covalente prolongée formée par la p.His493Arg Tdp1 parce que les cellules murines et de levure exprimant l'orthologue du Tdp1 de p.His493Arg humaine sont plus sensibles aux agents endommageant l'ADN que sont Tdp1 cellules -deficientl. Cette dernière observation pourrait également fournir une explication de la rareté des SCAN1 parce récurrence de la maladie nécessiterait la réapparition de la mutation p.His493Arg ou une mutation fonctionnellement équivalente. Le autosomique récessive héritage d'une mutation neomorphic est expliquée par la constatation que la liaison covalente intermédiaire formé par p.His493Arg Tdp1 est rapidement réparé par type sauvage Tdp1.
populations touchées
SCAN1 a été identifiée dans une seule famille d'Arabie Saoudite. Il n'a pas été identifié dans d'autres individus ataxiques.
Troubles en relation
Le chevauchement symptomatique partielle avec SCAN1 peut être vu dans plusieurs ataxie spinocérébelleuse dont ataxie apraxie oculomotrice 1 (AOA1), ataxie apraxie oculomotrice 2 (AOA2), l'ataxie de Friedreich (FRDA) et l'ataxie avec déficience en vitamine E (AVED). AOA1 se caractérise par l'apparition précoce de l'ataxie cérébelleuse, neuropathie axonale, apraxie oculomotrice et chorée ou dystonie. La concentration sérique de l'albumine est diminuée et le cholestérol total est augmenté.La présence d'apraxie oculomotrice (80% des personnes atteintes de AOA1) différencie AOA1 de SCAN1; cependant, ce signe est pas évident dans les premiers stades de la maladie. AOA1 est causée par des mutations du APTX.
AOA2 se caractérise par l'apparition précoce de l'ataxie cérébelleuse, neuropathie axonale, apraxie oculomotrice et chorée ou dystonie. La concentration sérique d'alpha-foetoprotéine (AFP) est augmentée. AOA2 est causée par des mutations du SETX.
FRDA est caractérisée par une ataxie lentement progressive de la marche et des membres, des réponses extenseurs plantaires, et est régulièrement accompagnée d'une dysarthrie et axonal (principalement sensorielle) neuropathie. Aréflexie et réduit les vibrations ou le sens de position des membres inférieurs sont des signes fréquents.scoliose progressive et une perte auditive neurosensorielle sont fréquents. Le début est généralement avant l'âge de 25 ans (moyenne comprise entre 11 et 20 ans). FRDA peut être distingué de SCAN1 par la présence de réponses extenseurs plantaires, une cardiomyopathie (détectée par échocardiographie ou ECG), et / ou l'absence habituelle d'atrophie cérébelleuse sur CT / IRM. Le test génétique de FRDA est utile pour confirmer le diagnostic.
AVED se caractérise par une ataxie cérébelleuse, une perte de proprioception et areflexia associée à une diminution marquée du plasma vitamine E (alpha-tocophérol) la concentration. AVED peut être traitée en vitamine E. Le diagnostic peut être confirmé par une identification de mutations dans TTPA, le gène codant pour la protéine de transfert de l'alpha-tocophérol.
Diagnostic
Le diagnostic de SCAN1 est faite sur l'histoire et les signes cliniques énumérés ci-dessus. analyse de l'ADN des mutations dans PCSRA1 est disponible uniquement sur la base de la recherche.
thérapies standard
Traitement
Les traitements sont sélectionnés pour répondre à des symptômes individuels comme ils se développent. Prothèses, aides à la marche, et les fauteuils roulants sont utiles pour la mobilité en fonction des handicaps. Physiothérapie peut être utile de maintenir un style de vie plus actif. Basé sur le mécanisme proposé de la maladie, ce qui diminue la prédisposition de la topoisomérase I de devenir piégé sur l'ADN pourrait ralentir la progression de la maladie. Etant donné que les dommages oxydatifs de l'ADN est un facteur qui augmente la quantité de topoisomérase I calé sur l'ADN, les antioxydants peuvent se révéler efficaces chez les individus affectés, bien que cette thérapie n'a pas encore été jugé.
