Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
Synonymes de Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
• syndrome de bubble boy
• SCID
Subdivisions de l'Immunodéficience combinée sévère
• SCID qui fuit ou atypique
• SCID typique ou classique
• SCID variante
Discussion générale
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est un groupe de rares syndromes congénitaux avec des réponses immunitaires peu ou pas. Cela se traduit par de fréquentes infections récurrentes par des bactéries, des champignons et des virus. Les infections qui sont mineures dans la plupart des gens peuvent être mortelle, chez les personnes atteintes de SCID. Le système immunitaire comprend des globules blancs spécialisés qui travaillent ensemble pour lutter contre les bactéries, les champignons et les virus. Ces globules blancs comprennent les lymphocytes T (cellules T) qui sont des médiateurs centraux de la réponse immunitaire et également attaquer directement les virus. les lymphocytes B (cellules B) produisent des anticorps qui se fixent à des envahisseurs et marquent leur destruction, mais ils ont besoin de cellules T pour travailler efficacement. tueuses naturelles (cellules NK) sont spécialisés pour aider les virus de la lutte aussi bien. Les patients atteints de SCID ont un défaut génétique qui affecte les cellules T et au moins un autre type de cellule immunitaire (par conséquent «déficit immunitaire combiné»). Les types de SCID sont classés par lequel les cellules immunitaires, les cellules T, B et / ou NK, sont défectueux. Il existe plusieurs types de DICS, chacun causés par une maladie génétique (héréditaire) défaut différent. Malgré le type de SCID, le principal symptôme est la fonction immunitaire réduite ou absente et toutes les formes de SCID classique sont mortelles à moins traitée de façon appropriée.Le type de DICS aide à déterminer le meilleur traitement. La plupart des États ont maintenant le dépistage néonatal de SCID pour aider à détecter et à traiter les bébés avant de les devenir malades. La détection précoce par le dépistage néonatal a considérablement augmenté le succès de la greffe de moelle osseuse que les bébés atteints de DICS peuvent éviter les infections précoces.
Signes et symptômes
Tous les nouveau-nés reçoivent des anticorps de leur mère pendant la grossesse qui les protègent contre les infections au cours des premiers mois de leur vie. En l'absence d'antécédents familiaux de SCID et avant le dépistage néonatal, les bébés atteints de DICS souvent présentés à des soins médicaux entre trois et six mois avec des infections graves que leurs anticorps maternels naturellement diminué. Les symptômes comprenaient des éruptions cutanées, la diarrhée, les infections récurrentes, de la difficulté à prendre du poids, de la faiblesse et / ou retard de croissance.
Les organismes qui provoqueraient légère à modérée des maladies chez les personnes en bonne santé peuvent causer des infections mortelles chez les bébés atteints de DICS.Même les organismes qui ne font pas habituellement les gens malades peuvent faire un enfant avec SCID très malade. Les bébés atteints de DICS souffrent généralement de beaucoup, les cas graves de levure (muguet ou d'érythème fessier), la varicelle, la rougeole, le virus de l'herpès (herpès labial), les infections de l'oreille, la méningite (infection du cerveau), ou pneumonie qui ne répondent pas bien aux médical standard traitements. Les enfants atteints de DICS peuvent également être infectés par des virus (cytomégalovirus) de lait maternel, d'autres virus vivants (par exemple, les rotavirus ou la varicelle) de vaccination ou de rhume (virus ou bactéries) de frères et sœurs ou enfants environnants avec un système immunitaire sain qui peuvent obtenir débarrasser de ces infections.
Il est essentiel qu'un enfant SCID recevoir une greffe de cellules souches dès que possible et de préférence dans les premiers mois de la vie. Les enfants atteints de DICS doivent éviter tout vaccins vivants, les jeunes enfants qui peuvent souvent transmettre des infections courantes et allaitement jusqu'à ce que le lait peut être testé pour assurer le meilleur succès de la greffe de moelle osseuse.
Causes
SCID typique ou classique
SCID peut être hérité comme un mode autosomique récessif génétique ou un trait lié à l'X. traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes: un reçu du père et celui de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne hérite d'un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois passer le gène modifié et ont un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
SCID peut aussi être hérité comme un trouble lié à l' X. Les maladies génétiques liées auchromosome X sont causées par un gène anormal sur le chromosome X et manifeste surtout chez les mâles. Les femelles qui ont un gène altéré présent sur l' un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. Les femmes conductrices ne sontgénéralement pas présenter des symptômes parce que les femelles ont deux chromosomes X et un seul porte le gène modifié. Les mâles ont un chromosome X qui est héritée de leur mère et si un homme hérite d' un chromosome X qui contient un gène modifié , il développera la maladie. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l' X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de25% d'avoir une fille non-porteur, une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie et un 25% de chance d'avoir un fils affecté. Si un mâle avec un trouble lié à l' X est capable de se reproduire, il passera le gène modifié à l' ensemble de ses filles qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d' un gène lié à l' X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle .
Les nouveau-nés atteints de DICS développent des symptômes similaires, y compris la difficulté à prendre du poids, la diarrhée et des infections récurrentes. Il existe quatre catégories principales de SCID typique ou classique à base sur laquelle les cellules immunitaires (cellules T, B ou NK) sont défectueux. Les catégories sont les plus importants pour des considérations de traitement.
B-positif, NK-négative déficit immunitaire combiné sévère (T-B + NK SCID)
T-négatif, B positif, natural killer (NK) séronégatifs (T-B + NK) SCID est un type de SCID qui se produit lorsque les cellules T et les cellules NK ne peuvent pas répondre à facteurs de croissance (cytokines) nécessaires pour développer et survivre dans le corps. La cause la plus fréquente de T-B + NK SCID, est liée à l' X SCID récessif (X-SCID) causée par une altération de IL2RG gène présent sur le chromosome X. Les IL2RG gène code pour la sous - unité de protéine gamma (γ c ) des récepteurs de cytokines pour l'interleukine (IL) 2, l' IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Le γ c récepteur est défectueux chez lesgarçons avec X-SCID et ne peut pas envoyer des signaux à partir des facteurs de croissance nécessaires pour fabriquer des cellules fonctionnelles T et les cellules NK.Les cellules B chez ces patients sont également non fonctionnel , sans l'aide des cellules T.
T-B + NK SCID peut aussi être causée par des mutations récessives autosomiques dans le JAK3 gène. Comme dans X-SCID, les cellules T et les cellules NK dans le corps ont besoin de la protéine JAK3 pour répondre aux facteurs de croissance nécessaires pour ledéveloppement et la survie dans le corps. Irrégularités dans la JAK3 gène sont maintenant connus pour provoquer des cas récessives autosomiques plus de T-B + NK SCID.
B-négative, NK-positif déficit immunitaire combiné sévère (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID est causée par un défaut dans les cellules T et B, mais pas les cellules NK.Les cellules T et les cellules B dans le corps ont besoin des deux facteurs de croissance et de l' expression d'un récepteur d'antigène pour développer et survivre. Chaque cellule de la cellule ou B T reconnaît un antigène unique (partie d'une invasion de bactéries, dechampignons ou de virus) par l' intermédiaire de son récepteur d'antigène particulier. La machinerie cellulaire nécessaire pour faire un récepteur d'antigène unique comprend l'activation de gènes recombinase 1 ( RAG1 ) et 2 ( RAG2 ). De nombreuses mutations dans RAG1 ou RAG2 résultent en protéines absent ou non fonctionnel provoquant TB-NK + SCID. Si une mutation provoque une fonction réduite des protéines RAG1 ou RAG2, puis Atypique ou Leaky SCID peuvent se produire (voir ci - dessous).
D' autres causes plus rares de résultat TB-NK + SCID de défauts dans d' autres gènes nécessaires aussi pour rendre le récepteur de l' antigène comprenant DCLRE1C gène qui code pour la protéine Artémis, notamment avec une fréquence plus élevée dans le sud -ouest de la population Athabascan langue amérindienne. D' autres troubles sensibles aux radiations causées par des gènes autosomiques récessives ( PRKDC, LIG4, NHEJ1 ) ont rarement été signalé pour provoquer TB-NK + SCID ainsi. Ce sont toutes les formes autosomiques récessives de SCID.
B-négative, NK-négative déficit immunitaire combiné sévère (TB-NK SCID)
Déficit en adénosine désaminase est la cause la plus courante de TB-NK SCID. ADA-SCID, causée par une altération de l' ADA gène, est autosomique récessive. Les personnes avec ADA-SCID ont pas de cellules T, B ou NK et donc ont tendance à obtenir bactériennes, fongiques, et les maladies virales. Il y a une certaine variation lorsque lespatients ADA-SCID développent des symptômes en fonction du défaut particulier dans le gène ADA. Certains patients développent des symptômes peu après la naissance (apparition précoce), et d' autres plus tard (retard ou début tardif). Les personnes ayant retardé ADA-SCID peuvent être manquée par le test de dépistage néonatal , car ils peuvent avoir des numéros détectables de lymphocytes. Tests fonctionnels ADA est alors nécessaire pour faire le diagnostic.
Une autre forme de TB-NK SCID est causée par des mutations dans l' adénylate kinase 2 ( AK2 ), un gène impliqué dans le développement des lymphocytes et d' autres globules blancs dans la moelle osseuse nécessaire pour lutter contre l' infection. Les défauts de résultat AK2 sous une forme sévère de SCID appelés dysgénésie réticulaire et est généralement accompagnée par des défauts de l' ouïe et de faibles neutrophiles ainsi.Les résultats de neutropénie profonds du risque plus tôt pour les infections graves.
B-positif, déficit immunitaire combiné sévère NK-positive (T-B + NK + SCID)
défauts sélectifs que pour les lymphocytes T provoquent T-B + NK + SCID et résultent de la perte , soit d'une cytokine (ou facteur de croissance) ou du récepteur d'antigène de cellule, à la fois nécessaire pour les lymphocytes T à se développer et survivre. Déficit de la chaîne alpha du récepteur de l' IL-7 ( IL7R gène) est la forme la plus courante de cette catégorie de SCID. Chez l'être humain, l' IL-7 est essentielle pour la survie des cellules T, mais pas les cellules B ni les cellules NK. Défauts plus rares dans les composants du récepteur d'antigène de cellule ont été rapportés pour causer T-B + NK + SCID y compris des mutations dans CD3D, CD3E et CD247 . En outre, PTPRC gène code pourune protéine CD45 qui est un régulateur critique du récepteur d'antigène de cellule.Plusieurs cas de mutations dans PTPRC gène ont été signalés à causer TB-NK + SCID.Tous ces gènes sont autosomique récessive.
Leaky SCID (également connu comme le syndrome d'Omenn ou atypique SCID)
Certains nourrissons atteints de DICS peuvent avoir un nombre de cellules T détectables ou même élevés dans un état appelé SCID atypique ou qui fuit. Ces patients présentent des défauts partiels dans des gènes provoquant SCID connus permettant la production de petits nombres de cellules T. Ces cellules T ne fournissent pas uneprotection contre les infections , mais sont sur-activés provoquant une inflammation et des dommages similaires à une maladie auto - immune. SCID Leaky est le syndrome clinique qui se produit avec des éruptions cutanées graves démangeaisons, des ganglions lymphatiques, la rate et le foie et la diarrhée chronique. Typiquement SCID leaky est de la fonction partielle soit RAG1 ou RAG2 gènes, mais a été rapporté dans d'autres formes de SCID ainsi. Il est important, SCID qui fuit doit être distinguée de lagreffe de cellules T maternels qui peuvent traverser la barrière placentaire pendant lagrossesse ou l' accouchement et en l'absence de cellules T foetales peut persister chez le bébé après la naissance. Ces cellules peuvent être destructeurs pour le nourrisson et provoquer des symptômes similaires compliquer encore le diagnostic.
Variant SCID (persistante T-Les cellules faibles, mais aucun défaut dans les gènes SCID connus)
La hausse du dépistage néonatal a augmenté la détection des nourrissons avec des cellules T faiblesse persistante avec aucun défaut connu dans un gène SCID connu. Ces enfants ont besoin des considérations spéciales pour la poursuite des travaux et la gestion et peuvent représenter un déficit immunitaire ou SCID comme trouble combiné.
populations touchées
Tous les types de DICS sont des troubles très rares qui se produisent dans environ 1 ou moins de naissances dans 100.000 aux États-Unis. SCID peut être plus fréquente chez les personnes atteintes de Navajo, Apache, ou l'ascendance turque.
Related Disorders
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à celles des SCID. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
• Infection (VIH ou la rubéole congénitale)
• syndrome de DiGeorge (syndrome de délétion 12q11.2)
• Syndrome CHARGE ( CHD7 )
• Déficit Zap70 ( ZAP70 )
• Hypoplasie cheveux Cartilage ( de RMRP )
• Classe déficit MHC II ( MHC2TA, RFX5, RFXAP, RFXANK )
• Déficit PNP ( PNP )
Diagnostic
SCID est maintenant diagnostiquée principalement par le biais du dépistage néonatal dans la plupart des Etats. L'écran est réalisée en utilisant la tache de sang séché de dépistage néonatal (ou Guthrie) cartes de mesure des niveaux de cercles d'excision récepteurs des cellules T (ou TREC). Bien que chaque État a une des méthodes légèrement différentes et les seuils, un test bas TREC signifie que le nourrisson a un faible nombre de lymphocytes dans le sang au moment de l'essai. Le résultat doit ensuite être confirmé par des tests supplémentaires. Une numération globulaire complète (CBC) couplée à des tests de sous-ensemble de lymphocytes peut présenter de faibles niveaux de cellules B, T, et / ou NK. Des tests supplémentaires peuvent montrer que l'un ou plusieurs de ces types de cellules ne fonctionnent pas correctement. (expression des protéines), des tests biochimiques et génétiques sont disponibles pour certaines formes de SCID. Une combinaison de ces tests peut être nécessaire pour établir un diagnostic précis nécessaires pour planifier le traitement.
thérapies standard
Traitement
Transplant de cellules souches prélevées dans la moelle osseuse de, un donneur sain correspondant, généralement à l'âge de 3 mois, est généralement considéré comme le meilleur traitement pour SCID. Un centre de transplantation de moelle osseuse est nécessaire pour évaluer le patient pour les donneurs de correspondants potentiels par le biais de recherches nationales, déterminer les options pour chaque patient et expliquer les risques de chaque option de traitement. Le type de DICS et le match de la moelle osseuse disponible pour le patient sont tous deux deux considérations importantes. En attendant une greffe de moelle osseuse, ce qui évite les contacts malades et en évitant l'allaitement maternel est essentiel pour prévenir la transmission des infections qui peuvent faire une greffe moins de succès. Si le diagnostic est retardé et les infections se produisent, ils doivent être traités de manière agressive. La thérapie génique pour SCID est encore considéré comme expérimental (expérimental), mais envisagée chez les patients non éligibles pour une greffe de moelle osseuse.
Une enzymothérapie de remplacement, où une enzyme manquante est injecté régulièrement dans le patient, est disponible pour l'ADA-SCID. Ceci est un traitement, pas un remède. Transplant de cellules souches de la moelle osseuse d'un sain, l'appariement, le donneur est le seul remède pour SCID actuellement.
Une enzymothérapie de remplacement, où une enzyme manquante est injecté régulièrement dans le patient, est disponible pour l'ADA-SCID. Ceci est un traitement, pas un remède. Transplant de cellules souches de la moelle osseuse d'un sain, l'appariement, le donneur est le seul remède pour SCID actuellement.
thérapies Investigational
La thérapie génique pour SCID est à l'étude, car il peut être difficile, voire impossible de trouver une correspondance de tissu pour une greffe de cellules souches, dans certains cas, et la tige parce que les greffes de cellules ne sont pas toujours couronnées de succès.
Le premier essai de thérapie génique pour X-SCID utilisé un vecteur rétroviral pour délivrer une copie normale du IL2RG gène et restauré la fonction des cellules T chez lesenfants avec X-SCID. Malheureusement , en 2005, cinq de ces enfants ont développé une leucémie après avoir été traités à Paris et à Londres. Depuis ce temps , les vecteurs ont été redessinés avec de nouveaux gardes de sécurité pour éliminer les éléments cancérigènes probables. Plusieurs nouveaux essais cliniques sont en cours à l'hôpital de plusieurs enfants et les National Institutes of Health. Le but de ce traitement est de type à restaurer la fonction immunitaire tout en évitant les complications telles que lesgreffes de répétition, un durcissement incomplet du système immunitaire, l' exposition à la chimiothérapie et la maladie du greffon contre l' hôte.
