Les syndromes de myasthénie congénitale (CMS)

Les syndromes myasthéniques congénitaux

Synonymes de Syndromes myasthéniques congénitaux

• CMS

Subdivisions de Syndromes myasthéniques congénitaux

• présynaptique

• synaptique basale lame associée

• défaut de récepteur acetlcholine

• les défauts de développement et de maintenance endplate

• malformation congénitale de la glycosylation

• autres syndromes myasthéniques

Discussion générale

Résumé

Les syndromes de myasthénie congénitale (CMS) constituent un groupe hétérogène de troubles qui ont un défaut sous-jacent dans la transmission de signaux à partir des cellules nerveuses aux muscles. Ces troubles sont caractérisés par une faiblesse musculaire, qui est aggravée à l'effort. L'âge d'apparition, la gravité des symptômes présentés, et la distribution de la faiblesse musculaire peut varier d'un patient à l'autre.Une variété de symptômes supplémentaires affectant d'autres organes peuvent être présents dans les sous-types spécifiques. Gravité peut aller de symptômes mineurs tels que l'exercice d'intolérance légère à sévère, les invalidantes. La plupart CMS sont transmis par héritage autosomique récessive; quelques sous-types spécifiques sont transmis par transmission autosomique dominante. Le diagnostic génétique de ces troubles est important parce que la thérapie qui profite d'un type CMS peut aggraver un autre type.

Introduction

Le CMS implique la jonction neuro-musculaire qui est une synapse où les signaux provenant des nerfs moteurs sont transmis aux fibres musculaires et les dites fibres musculaires lorsque se contracter.

La jonction neuro-musculaire normale est constituée d'une région présynaptique, un espace synaptique, et une région post-synaptique. La région présynaptique contient l'extrémité d'une cellule du nerf moteur appelé le terminal du nerf moteur. Le terminal du nerf moteur recouvre une région spécialisée de la fibre musculaire appelée la région postsynaptique. L'espace entre le terminal du nerf moteur et la région post-synaptique est appelé l'espace synaptique ou fente synaptique. La région postsynaptique affiche plusieurs plis, appelés plis jonctionnels. Le terminal du nerf moteur contient de petites vésicules qui sont remplis par le neurotransmetteur, l'acétylcholine, ou ACh pour un court qui agit comme un «messager» chimique avec des instructions pour les muscles à se contracter.

La membrane recouvrant la borne du nerf moteur et faisant face à l'espace synaptique est connu comme la membrane présynaptique. La membrane recouvrant la région post-synaptique est connue comme la membrane postsynaptique.. Le segment de la membrane post-synaptique qui recouvre les pointes des plis jonctionnels est bordé par des molécules du récepteur de l'acétylcholine, ou AChR pour faire court. L'espace synaptique est doublée par une membrane appelée membrane basale synaptique. Cette membrane ancre molécules d'acétylcholinestérase, ou AChE pour faire court, une enzyme qui convertit ACh en acétate et choline.

Le procédé de la façon dont les terminaisons nerveuses motrices communiquent avec les fibres musculaires est un processus hautement spécialisée et un défaut génétique qui affecte que la communication peut entraîner un syndrome myasthénique congénital.Comprendre ce processus aide à comprendre les troubles myasthéniques.

Lorsque les muscles sont dans l'état de repos, il y a une libération apparaissant au hasard de l'acétylcholine par les vésicules synaptiques simples dans le terminal du nerf moteur.Cette version est connue comme l'exocytose. La quantité d'ACh libérée à partir d'une seule vésicule synaptique est désignée comme un quantum d'acétylcholine.

Ach libérée d'une vésicule synaptique se déplace à travers l'espace synaptique et se lie aux AChR qui se concentrent sur les pointes des plis jonctionnels. Lorsque cette liaison se produit, il provoque un canal au centre d’AChR et permet de sodium chargés positivement et des quantités moindres d'ions calcium pour entrer dans la fibre musculaire. Ce processus change brièvement la charge électrique à travers la membrane postsynaptique du négatif au positif (petit dépolarisation postsynaptique) qui est considéré comme un potentiel d’endplate miniature (RRI).

Quand une personne veut effectuer une action volontaire, (par exemple, élever sa main, la danse, taper dans un ballon, etc.), une série d'impulsions nerveuses successives sont envoyés vers le terminal du nerf moteur où ils dépolariser la membrane présynaptique, ce qui provoque des structures appelées tension canaux calciques -gated pour ouvrir ce qui permet au calcium d'entrer dans le terminal du nerf moteur. Cet afflux de calcium se traduit par une libération quasi synchrone du contenu de plusieurs vésicules synaptiques qui se traduit par une plus grande dépolarisation de la membrane postsynaptique, connue sous le potentiel de plaque motrice (PPE). Lorsque le document EP atteint un certain seuil, il ouvre les canaux sodiques voltage-dépendants trouvés le long de la fibre musculaire tout l'extérieur de la zone de plaque motrice, ce qui déclenche un potentiel d'action des fibres musculaires propagées qui provoque la fibre musculaire se contracter.

La différence entre le potentiel de plaque motrice et la dépolarisation nécessaire pour activer les canaux sodiques voltage-dépendants est connue sous le bord de la transmission neuromusculaire de sécurité. Chez les individus sains, l'amplitude de la PPE est assez grand. Avec la poursuite des activités du PPE commence à diminuer, mais reste encore assez grand pour déclencher un potentiel d'action musculaire de la fibre.

Après le muscle se contracte, ACh est libéré des AChR dans l'espace synaptique) où il est décomposé (hydrolyse) par AChE en deux molécules, l'acétate et choline. La choline est transporté dans la terminaison nerveuse où il se recombine avec de l'acétate, sous l'influence d'une enzyme connue sous le nom de choline acétyltransférase pour être stocké une fois de plus à l'intérieur des vésicules synaptiques.

Les facteurs régissant la marge de sécurité de neuromusculaire chute de transmission en quatre grandes catégories: (1) les facteurs qui influent sur le nombre de molécules d'ACh dans la vésicule synaptique; (2) les facteurs qui influent sur les mécanismes de libération quantiques; (3) la densité de l'acétylcholinestérase dans l'espace synaptique;et (4) les facteurs qui affectent l'efficacité des quanta individuels. L'efficacité des quanta individuels dépend de la géométrie de la plaque d'extrémité, la densité de tassement de AChR sur les pointes des plis jonctionnels, l'affinité de ces AChR pour acétylcholine et les propriétés cinétiques du canal ionique AChR.

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont causés quand il y a une altération (mutation) dans un gène spécifique. Cela se traduit par une protéine anormale, voire la perte d'une protéine qui affecte une partie du procédé décrit ci-dessus. La protéine anormale (protéine de la maladie) peut résider dans le terminal du nerf moteur, ou l'espace synaptique, ou dans la région post-synaptique qui sous-tend la terminaison nerveuse, mais chez certains patients la protéine de la maladie est également présente dans d'autres tissus ou organes causant non seulement CMS mais également une variété d'autres symptômes.

Signes et symptômes

Le symptôme cardinal de tous les troubles myasthéniques est une faiblesse musculaire qui est induite ou aggravée par l'effort. On parle de la faiblesse que fatigable. Chez les personnes en bonne santé, l'activité physique entraîne une légère diminution du nombre de quanta ACh libéré de la terminaison nerveuse qui ne porte pas atteinte à la marge de la transmission neuromusculaire de sécurité, mais il est invalidant chez les patients myasthéniques en qui la marge de sécurité est déjà réduite.

Chez certains patients avec CMS, la faiblesse est limitée aux muscles fournis (innervé) par les nerfs crâniens causant à double vison, paupières tombantes (paupière ptosis), la faiblesse du visage, hypernasale ou troubles de l'élocution, et des difficultés de déglutition. Chez d'autres patients, les symptômes ci-dessus sont combinés avec une faiblesse des membres et des muscles du torse causant la myasthénie généralisée. Dans d'autres encore, la faiblesse est limitée à la branche et les muscles du torse causant «membre-ceinture myasthénie.

Les troubles myasthéniques causés par des défauts dans les enzymes nécessaires à la glycosylation des protéines peuvent également être associés à des retards de développement, des convulsions, une déficience intellectuelle, la neuropathie et des anomalies métaboliques des différents organes.

Plusieurs types de CMS différents ont été identified.1 Les types actuellement identifiés sont:

Présynaptiques 

synaptiques basales lamina associée 

Défauts dans les récepteurs de l’acétylcholine 

Défauts dans les protéines nécessaires au développement de endplate et d' entretien normales 

défaut congénital de glycosylation 

Autres syndromes myasthéniques

Chaque type peut être subdivisé en plusieurs sous-types qui sont discutés ci-dessous.

Présynaptique CMS 

plateau vertébral choline acétyltransférase (ChAT) Deficiency

Après l’acétylcholine est libérée de la terminaison nerveuse, il se lie au récepteur de l'acétylcholine pour une brève période; quand il est libéré à partir du récepteur, il est rapidement décomposé (hydrolyse) par l'enzyme acétylcholinestérase dans choline et acétate. La choline libérée est transporté à la terminaison nerveuse où les réformes enzyme choline acétyltransférase (ChAT) (resynthétise) acétylcholine. L'acétylcholine resynthétisé est ensuite transportée dans les vésicules synaptiques, où il devient disponible pour être libéré dans l'espace synaptique au besoin. Mutations délétères dans le gène CHAT, seul ou en combinaison, modifient l'expression, l’efficacité catalytique, ou la stabilité du protein.2,3 ChAT

Le défaut de ChAT provoque une diminution progressive de la teneur en acétylcholine des vésicules synaptiques pendant l'activité et réduit l'amplitude du PPE, ce qui réduit la marge de la transmission neuromusculaire de sécurité donc.

Certains patients présentent une hypotonie (faible tonus musculaire), la paralysie des muscles et l'apnée (échec à respirer) à la naissance du crâne et des membres. D'autres sont normaux à la naissance et de développer des attaques de l'apnée pendant la petite enfance ou l'enfance précipitée par l'infection, l'excitation, ou pas cause.3-7 apparente chez certains enfants une crise aiguë est suivie par une insuffisance respiratoire qui dure weeks.8 Quelques patients sont respirateur -dépendante et paralysé depuis birth3 et certains de développer une atrophie du cerveau causée par le manque d'oxygène (hypoxie) lors d'épisodes de apnea.3,7 autres améliorer avec l'âge, mais ont encore des paupières tombantes variables (ptosis), troubles de la circulation des muscles oculaires, fatigable faiblesse, et des épisodes récurrents de cyanose, dans lequel il y a une décoloration bleuâtre de la peau due à une altération de la respiration et l'oxygénation insuffisante du sang. Certains patients se plaignent que d'intensité légère à la faiblesse fatigable modérément sévère. La faiblesse est aggravée par l'exposition au froid, car cela réduit encore l'efficacité de l'enzyme.5 mutant

Le traitement consiste en un traitement préventif (prophylactique) avec la pyridostigmine (Mestinon), qui est un médicament qui inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (qui décompose l'acétylcholine dans l'espace synaptique). Cela prolonge la durée de vie de l'acétylcholine dans l'espace synaptique et, par conséquent, le nombre de récepteurs de l'acétylcholine qu'elle peut activer. Les parents d'enfants atteints devraient être fournis un sac de sauvetage gonflable et un masque ajusté, et devraient être donnés dans l'injection intramusculaire de néostigmine méthylsulfate (un autre inhibiteur de l'acétylcholinestérase), et il est conseillé d'installer un moniteur d'apnée dans leur maison.

SNAP25B myasthénie

Un seul patient rapporté à ce jour a un grave CMS associé à une réponse anormalement exagérées à des stimuli du cerveau (de hyperexcitabilité du cortex cérébral), l' ataxie (manque de coordination) et des études génétiques disability.9 intellectuelle a révélé un changement d'acide aminé unique dominant dans la SNAP25B gène qui produit une protéine essentielle requise par les vésicules synaptiques pour libérer l' acétylcholine (exocytose). Les plateaux étaient structurellement normaux à l’examen au microscope électronique. Le traitement avec le 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), ce qui augmente le nombre de quanta libéré par l' influx nerveux, l' amélioration de la faiblesse du patient mais pas son ataxie ou une déficience intellectuelle.

Synaptotagmin 2 Deficiency

Synaptotagmin 2 est une autre protéine présynaptique. Il détecte la concentration de calcium dans la terminaison nerveuse; lorsque cela est augmentée, il agit sur d' autres protéines pour initier la libération d'acétylcholine dans l'espace synaptique (exocytose).Dans deux parentés, des mutations dans ce gène ont causé la faiblesse musculaire des membres, la perte des réflexes tendineux, et une amplitude réduite du potentiel d'action des fibres musculaires qui précède la contraction des fibres musculaires. Cette réponse, ainsi que la faiblesse a été transitoirement améliorée par l’exercice. Le traitement de cette condition n'a pas été described.10

Rareté de Synaptic Vésicules et Impaired Quantal sortie 

Les caractéristiques cliniques ressemblent à celui de gravis myasthénique auto -immune, mais le début est à la naissance ou dans la petite enfance et des tests pour lesanticorps anti-récepteur de l’acétylcholine précoce sont négatifs. Un diagnostic précis nécessite microscopie et d’électrophysiologie études électroniques de la plaque motrice. Un défaut présynaptique est révélée par une diminution sévère (à environ 20% de la normale) dans la libération de l’acétylcholine quantal par impulsion nerveuse accompagnée d'une diminution proportionnelle du nombre de vésicules synaptiques dans la terminaison nerveuse. Ce CMS répond au traitement par pyridostigmine.11

SYNAPTIC BASAL LAMINA-ASSOCIATED 

plateau vertébral acétylcholinestérase (AChE) Deficiency

Les espèces des plateaux vertébraux de l’acétylcholinestérase (AChE) est composé de 12 sous - unités catalytiques, qui se décompose rapidement (hydrolyse) acétylcholine, plus une sous - unité collagénique, appelée COLQ, qui ancre la molécule entière à la lalame basale de la plaque d’extrémité. Les sous - unités sont des molécules de protéines individuelles qui se combinent avec d’autres protéines pour former un complexe protéique plus grand.

La protéine COLQ est composée de trois brins identiques dont chacun se lie à 4 sous-unités catalytiques. Des études de microscopie histochimique et électronique révèlent l'absence de l'acétylcholinestérase du plateau vertébral et plus petits que les terminaisons nerveuses normales. les patients gravement touchés présents à la naissance avec l'apnée et la faiblesse généralisée qui persiste tout au long de la vie.Moins sévèrement les patients touchés présents plus tard dans childhood.12 Les patients ne répondent pas, ou sont aggravées par, pyridostigmine qui agit en inhibant l'acétylcholinestérase. La thérapie est encore insatisfaisante, mais ephedrine13 et albuterol14 ont un effet bénéfique de se développer progressivement.

CMS associés à la β2-laminine carence

en β2-laminine est un composant de la membrane basale des différents tissus et fortement exprimée dans les reins, les yeux, et la plaque d' extrémité où la protéine est importante pour l'alignement correct de la terminaison nerveuse avec la région post -synaptique . β2-laminine contribue également à l'élaboration et l’organisation des deux régions. Les mutations dans le résultat β2-laminine dans le syndrome de Pierson, une maladie rare associée à des malformations des reins et les yeux. Un patient atteint dusyndrome de Pierson avait un syndrome myasthénique. Le défaut du rein a été corrigé par la transplantation rénale à l’âge de 15 mois. Libération Quantal par l’influx nerveux et l'amplitude RRI ont tous deux été réduite. La microscopie électronique a révélé anormalement petites terminaisons nerveuses qui représentent la libération quantal diminué. L'espace synaptique a été élargi et les plis jonctionnels ont été simplifiés, ce qui représente pour l’amplitude.15 RRI diminué

DEFAUTS ACÉTYLCHOLINE Receptor (CCRS)

RACh carence primaire

Le récepteur de l’acétylcholine est composé de 5 sous - unités. Les sous - unités sont desmolécules de protéines individuelles qui se combinent avec d’autres protéines pour former un complexe de protéine plus grande; dans ce cas, le récepteur de l'acétylcholine. Deux de ces sous - unités sont appelés alpha (α) et les 3 autres sont appelés bêta (β), delta (δ) et epsilon (ε) chez les adultes. Avant la naissance, la sous -unité foetal contient un gamma (γ) au lieu d'une sous - unité ε.

En cas de déficit primaire RACh, la quantité de RACh exprimé au endplate est réduite et la marge de la transmission neuromusculaire de sécurité est compromise par la diminution de l'amplitude du PPE. Les déficits cliniques varient de légers à graves. Les patients présentant des mutations récessives dans la sous-unité ε sont généralement moins sévèrement affectés que ceux ayant des mutations dans les autres sous-unités parce que l'expression de compensation de la sous-unité γ du foetus peut partiellement se substituer à la sous-unité ε défectueuse.

Les patients les plus malades ont oculaire sévère, bulbaire et faiblesse des muscles respiratoires à la naissance et ne survivent que avec le soutien respiratoire et l'alimentation par gavage. Le gavage l'alimentation est l'utilisation d'un petit tube étroit inséré dans les narines d'un nourrisson et courir dans la gorge à l'estomac pour alimenter directement la nourriture à un enfant affecté. Les nourrissons peuvent être sevrés à partir d'un respirateur et commencent à tolérer les tétées par voie orale au cours de la première année de vie, mais qui ont des épisodes de pneumonie par aspiration et peuvent avoir besoin de soutien respiratoire intermittent pendant la vie de l'enfant et l'adulte.

Le développement moteur est sérieusement retardé; ils apprennent rarement à prendre des mesures et peut marcher seulement pour une courte distance. Les patients plus âgés ferment leurs bouches en soutenant leur mâchoire avec leur main et élèvent leurs paupières avec leurs doigts. Les difformités du visage, la mâchoire saillante, un mauvais alignement des dents (malocclusion), et la courbure anormale de la colonne vertébrale comme la scoliose ou cyphoscoliose se manifester au cours de la deuxième décennie.Muscle vrac est réduite. Les réflexes tendineux sont normaux ou hypoactif.

Moins patients gravement touchés éprouvent des handicaps physiques modérées de la petite enfance. Les mouvements oculaires limitées et ptosis des paupières deviennent apparents au cours de la première année de vie. Ils fatiguent facilement, à pied et à négocier les escaliers avec difficulté, ne peut pas suivre avec leurs pairs dans le sport, mais peut effectuer la plupart des activités de la vie quotidienne. Des mutations dans les α CADH, ß, et des sous-unités ô qui réduisent ou empêchent l'expression de RACh sont soit létale dans la vie embryonnaire ou causent un handicap marqué et une mortalité élevée après la naissance.

Dans le développement moteur des patients moins affectés est légèrement retardée; ils ont seulement ptosis de la paupière légère et la limitation des mouvements oculaires. Ils sont souvent maladroit dans le sport, la fatigue facilement, et ne peut pas bien fonctionner, monter la corde, ou de faire des tractions. Chez certains patients, une maladie est suspectée myasthénique seulement quand ils développent un arrêt respiratoire prolongée lors d'une exposition à un médicament d'agent de blocage neuromusculaire pendant une intervention chirurgicale.

Le traitement consiste en pyridostigmine un inhibiteur de l'acétylcholinestérase. Ce médicament augmente la durée de vie de l'acétylcholine dans l'espace synaptique qui permet à chaque molécule d'acétylcholine de se lier à différents récepteurs à l'acétylcholine de manière répétée avant qu'il ne quitte l'espace synaptique par diffusion. De nombreux patients tirent avantage supplémentaire de l'utilisation de 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) 16 qui prolonge la dépolarisation de la membrane pré-synaptique par l'influx nerveux. Cela permet plus de calcium pour entrer dans le terminal du nerf qui augmente le nombre de quanta d'acétylcholine libérée par chaque impulsion nerveuse. Enfin, certains patients tirent encore avantage supplémentaire d'albutérol. 17

Kinetic Defect en RACh: Le Syndrome-Channel lente

Ce syndrome est causé par des mutations dominantes dans le gène récepteur de l'acétylcholine (RACh) qui conduit à la fermeture anormalement lente du canal ionique RACh. Les ouvertures prolongées de canal ionique provoquer une surcharge de la région post - synaptique avec des ions chargés positivement, y compris le calcium.L'augmentation locale de dommages de concentration de calcium jonctionnel se replie, et peut endommager les noyaux des fibres musculaires sous les plis. L'apparition des symptômes varie de l' enfance à la vie de jeune adulte. La maladie provoque unefaiblesse sélective et une perte de volume (atrophie) du col de l’utérus, l’omoplate et du poignet et des doigts extenseur muscles.18

La marge de la transmission synaptique de la sécurité est compromise par des dommages aux plis de jonction avec la perte des récepteurs de l'acétylcholine, et par les récepteurs de devenir désensibilisés (ne répondant pas) au cours de l'activité physiologique en raison d'une exposition prolongée à l'acétylcholine.

Ce syndrome ne répond pas ou est aggravée par, pyridostigmine, mais est améliorée par des doses relativement élevées de fluoxetine (Prozac) qui bloque (bouchons), le récepteur de canal ionique de l'acétylcholine et réduit ainsi la longueur du canal openings.19

Cinétique des défauts dans AChR: Le syndrome du canal rapide

du syndrome Ceci est transmis par hérédité récessif et est physiologique et anatomique en face du canal lent syndrome.18 La longueur des ouvertures de canal AChR est diminuée parce que les mutations réduisent la capacité de AChR à lier acétylcholine, soit parce qu'elles entravent l'ouverture du canal ionique AChR, soit parce qu'ils provoquent le canal ionique de manière intermittente pour devenir instable. L'intégrité structurale de la plaque d’extrémité n’est pas affectée.

Ce syndrome se manifeste uniquement si la seconde copie du gène de la sous-unité AChR ‘nest pas exprimé, ou si les deux copies du gène hébergent la même mutation, de sorte que la mutation du canal EXPRESS- dicte les conséquences cliniques. La marge de la transmission neuromusculaire de sécurité est réduite parce que le gène mutant réduit la probabilité et la longueur des ouvertures de canal, qui réduisent l'amplitude et la durée du PPE. Les conséquences cliniques varient de légers à graves. La plupart des patients répondent au traitement combiné avec pyridostigmine et 3,4-DAP.

Prenatal CMS causée par des mutations dans RACh Subunits et d’autres protéines spécifiques

Le premier syndrome myasthénique prénatals identifié a été attribuée à des mutations dans la sous - unité foetal γ RACh. Chez l’homme, RACh abritant la sous - unité foetal apparaît sur le développement des fibres musculaires autour de la neuvième semaine de gestation et se concentre au début des jonctions nerveuses musculaires autour de la seizième semaine de gestation. Par la suite, la sous - unité γ est remplacée par la sous -unité ε adulte et est plus présent à endplates fœtales après la trente et unième semaine de gestation. Ainsi mutations nuisibles de la γ-unité réduisent les mouvements fœtales (Hypomotilité) entre la seizième et trente et unième semaine de gestation.20

Les conséquences cliniques à la naissance sont contractures des grosses articulations, petite masse musculaire, sangle autour du cou, les aisselles, les coudes, les doigts, ou derrière les genoux, les contractures de flexion des doigts, balancier-bas les pieds avec des talons de premier plan, et un aspect caractéristique du visage avec ptosis doux et une petite bouche aux coins downturned. Une contracture est une condition dans laquelle un joint se fixe de façon permanente dans une position courbée ou redressé, restreindre totalement ou partiellement le mouvement de l'articulation touchée.

Les symptômes myasthéniques sont absents après la naissance, car alors la sous-unité ε adulte normale est exprimée au endplates.21 Des études récentes ont également identifié les syndromes akinésie fœtales mortelles résultant de mutations nulles délétères dans les deux copies des α RACh, β, et des sous-unités ô ainsi que dans d'autres gènes de la maladie CMS.

CMS CAUSES PAR DÉFAUT DE DÉVELOPPEMENT ENDPLATE OU ENTRETIEN

À ce jour, des mutations ont été détectées dans les gènes pour des protéines qui sont essentielles pour le développement moteur endplate et la maintenance. Comme avec la communication des signaux nerveux de cellules nerveuses de fibres musculaires décrites ci-dessus, la santé et le développement de la plaque motrice dépend d'une séquence de réactions chimiques liées entre elles, faisant intervenir plusieurs gènes et de leurs produits protéiques.

Ces gènes sont MuSK, Agrin, LRP4 et DOK-7. Agrine est sécrété dans l'espace synaptique par la terminaison nerveuse, où il se lie à la protéine liée LRP4 lipoprotéine dans la membrane post-synaptique créant un complexe de protéine-agrine LRP4. Le complexe Agrin-LRP4 se lie alors à MuSK et active. Cela améliore MuSK phosphorylation et conduit à des grappes LRP4 et MuSK. MuSK activés de concert avec postsynaptique DOK-7 et d'autres protéines postsynaptiques agit sur RapSyn de se concentrer AChR dans la membrane post-synaptique, augmente l'expression du gène spécifique de la synapse par des noyaux post-synaptiques, et favorise la différenciation post-synaptique. Clustered LRP4, à son tour, favorise la différenciation des axones moteurs. Le-LRP4-MuSK-Dok-7 agrine système de signalisation est également essentiel pour le maintien de la structure de l'adulte junction.22 neuromusculaire

Agrin Carence

Seuls quelques patients avec CMS liés agrine ont été rapportés. La sévérité des symptômes varie selon l'emplacement des mutations dans le gène agrine et si oui ou non les mutations affectent agrine expression.23,24,25 Les conséquences sont graves quand une mutation qui empêche la fixation de l' agrine à LRP4 domine le tableau clinique .Dans un tel patient les contacts synaptiques ont été dispersés, les régions post -synaptiques sont peu différenciés, les terminaisons nerveuses étaient petites, et il y avait des changements dégénératifs dans les fibres musculaires dans le cadre du jonctionnel folds.24 Un autre rapport décrit trois parentés dans lequel les mutations agrine ont été associés avec atrophie lentement progressive de la jambe distale et postérieure du bras muscles.25 Traitement de la CMS liés agrine est insatisfaisante, mais un patient a répondu partiellement à ephedrine.24

LRP4 Deficiency

Il n'y a que deux rapports de CMS liés LRP4. Le premier rapport a décrit une jeune fille de 17 ans avec modérément sévère fatigable faiblesse des membres des ceintures, descontacts synaptiques de forme irrégulière, et endplate légère carence en RACh. Dans un muscle situé entre les côtes (muscle intercostal) de ce patient les RRI et RRE étaient d'amplitude normale indiquant les mutations identifiées pourraient épargner latransmission neuromusculaire dans certains muscles.26 Par la suite, deux sœurs avec modérément sévère CMS et hébergeant une mutation homozygote qui entrave LRP4 de MuSK activation ont été montré pour avoir structurellement et fonctionnellement endplates anormales et eNDPLATE RACh deficiency.27

MuSK Deficiency

Cette maladie présente à la naissance ou dans la vie précoce avec ptosis ou de détresse respiratoire. Par la suite, elle implique l'oculaire, les muscles des membres du visage et proximale, et dans certains parentés les muscles bulbaires comme well.28,29,30,31,32 introduction du gène mutant chez la souris entraîne des cycles récurrents de perte focale de innervation ( dénervation) et le rétablissement de l' approvisionnement nerveuse (réinnervation) conduisant à un remodelage de l'endplates.33 thérapie Pyridostigmine est inefficace ou aggrave la disease.31 Un récent rapport indique que letraitement par l' albutérol a été très efficace dans deux brothers.34 Pas de génotype -clair corrélations phénotypiques (corrélation entre une mutation donnée et les caractéristiques cliniques) ont été observées.

DOK-7 Deficiency

DOK-7 est exprimé dans les développements et matures fibres musculaires. Dans ledéveloppement des fibres musculaires, il sert comme un activateur intrinsèque de MuSK.35 Dans le muscle mature, il est activé par MuSK pour activer rapsyne concentrer les récepteurs de l’acétylcholine sur les plis jonctionnels et de promouvoir le développement et l' entretien du plateau vertébral. Ce CMS peut être bénigne ou grave.Les mutations pathogènes peuvent restreindre DOK-7 expression ou empêcher DOK-7 pour activer, ou être activé par, d’autres protéines intracellulaires. Il semble n'y avoir aucune corrélation systématique entre les mutations identifiées et les caractéristiques cliniques.

Tous les patients concernés ont-branche ceinture faiblesse avec moindre faiblesse musculaire du visage et du cou, mais quelques-uns ont de graves faiblesse bulbaire et peu ont une limitation significative de l'oeil movements.36,37 L'évolution clinique est légère à sévère. L’entretien avec facultés affaiblies des plateaux est mis en évidence par la destruction et le remodelage des plateaux vertébraux en cours. la transmission neuromusculaire est compromise par la libération quantal diminué depuis le terminal du nerf par influx nerveux et par une amplitude réduite de l'MEPP.37 important, ce CMS est rapidement aggravée par pyridostigmine, réagit bien sur une période de temps pour ephedrine38 ou albuterol.37

RapSyn Deficiency

RapSyn concentre et ancre les récepteurs de l' acétylcholine sur la folds39 jonctionnel et est nécessaire pour le développement des jonctionnels folds.40 La plupart despatients présents dans la première année de contractures articulaires life.41 à lanaissance et d' autres malformations congénitales se produisent dans près d'un tiers. 42 infections intercurrentes ou la fièvre peuvent déclencher des crises respiratoires qui peuvent causer des dommages au cerveau en raison du manque d'oxygène (anoxie).43,44 Les mouvements oculaires sont intacts dans la plupart des patients.42 contacts synaptiques multiples apparaissent sur les fibres musculaires simples. Le déficit en récepteur de l’acétylcholine d’endplate est plus doux que dans le primaire deficiency42 des récepteurs de l’acétylcholine et les plis jonctionnels ne sont pas bien différenciés. La plupart des patients réagissent bien à la pyridostigmine; certains tirent avantage supplémentaire de l' éphédrine ou de albuterol43 et certains sont encore améliorées par le 3,4-DAP.

Indo-Européens abritent une mutation commune N88K dans le gène qui produit rapsyne, ce qui implique le remplacement d'une molécule d'asparagine (N), par une molécule de lysine (K) au niveau du codon 8845 (codon: une séquence de 3 nucléotides adjacents qui constitue un code génétique pour un acide aminé particulier). Différentes mutations empêchent l'auto-association de RapSyn molécules, ou leur liaison aux récepteurs de l'acétylcholine, ou entravent le regroupement agrine-MuSK-LRP4 médiation de ces récepteurs, ou diminuer rapsyne expression.40,46 Il n'y a pas de corrélations génotype-phénotype (corrélation entre un mutation donnée et les caractéristiques cliniques), sauf que les patients juifs Proche-Orient avec un E-box homozygote mutation (E-box: une séquence avant la région codante d'un gène impliqué dans la régulation de l'expression des gènes) ont un cours plus doux avec ptosis, une grande mâchoire saillante, faiblesse grave du muscle masticatoire et du visage, et speech.47 hypernasale

Syndromes myasthéniques associées à des défauts congénitaux de la glycosylation

La glycosylation est le processus par lequel le sucre 'arbres »ou résidus (glycanes) sont créés, modifiés et fixés chimiquement à certaines protéines ou des graisses (lipides).Lorsque ces molécules de sucre sont fixés aux protéines, elles forment des glycoprotéines; quand ils sont liés à des lipides, ils forment des glycolipides. Des glycoprotéines et des glycolipides ont de nombreuses fonctions importantes dans tous les tissus et organes. Glycosylation implique de nombreux gènes différents codant pour, de nombreuses protéines différentes, telles que des enzymes. Une carence ou l'absence d'un de ces enzymes peut conduire à une variété de symptômes affectant potentiellement les systèmes d'organes multiples.

La glycosylation à des peptides naissants augmente leur solubilité, le pliage, la stabilité, l'assemblage et le transport intracellulaire. Les peptides sont des amino-acides et les composés peuvent effectuer une large gamme de fonctions dans le corps. O-glycosylation implique l'addition de résidus de sucre aux acides aminés serine et la threonine; N-glycosylation se produit dans des étapes séquentielles qui décorent le groupe amino de l'asparagine.48,49 d'acides aminés

À ce jour, on a montré des défauts dans quatre enzymes subserving N-glycosylation pour causer un CMS: GFPT1,50,51 DPAGT1,52,53 ALG2 et ALG14.54 Accumulation de petits tubules dans les fibres musculaires, appelées agrégats comme tubulaires, sont un indice pour le diagnostic, mais ne sont pas vus chez tous les patients. Parce que les protéines glycosylées sont présents sur tous les sites des plateaux vertébraux, la marge de la transmission neuromusculaire de sécurité est susceptible compromise par une combinaison de défauts avant et post-synaptiques.

GFPT1Deficiency

GFPT1 commande l'entrée du glucose dans la voie de glycosylation. Un défaut dans GFPT1 prédit glycosylation réduite, et par conséquent la fonction défectueuse, de plusieurs proteins.50 associée endplate- Les contacts synaptiques sont petites et les régions post - synaptiques sont peu développés .51 Un patient dont les mutations abolies expression de l'exon muscle- spécifique de GFPT1 eu sévère du visage, bulbaire, et faiblesse des muscles respiratoires, et a été paralysé depuis la naissance. Elle a une vacuolaire Myopathie, libération quantique réduite évoquée par l’influx nerveux, et defaible amplitude RRI. Une myopathie vacuolaire est une affection musculaire qui est associée avec le développement de poches ou espaces anormales appelées vacuoles dans le tissu musculaire.

La carence DPAGT1

DPAGT1 catalyse la première étape engagée de N-linked glycosylation des protéines.Une carence DPAGT1 prédit altérée asparagine glycosylation de protéines multiples réparties dans tout l'organisme, mais dans les 5 premiers patients porteurs de mutations du gène DPAGT1 que la transmission neuromusculaire est défavorable affected.52 Une étude subséquente de deux frères et sœurs et d'un troisième patient a montré la déficience intellectuelle associé à DPAGT1 disability.9 Les frères et sœurs réagissent mal à la pyridostigmine et de 3,4-DAP; le troisième patient a été partiellement amélioré par pyridostigmine et albutérol. Études musculaires intercostales ont montré le type de fibre disproportion, de petits agrégats tubulaires dans certaines fibres musculaires, et vacuoles autophagiques (vacuoles qui se dégradent et digèrent les structures subcellulaires). Libération évoqué quantal, l'amplitude RRI, et le contenu du récepteur de l’acétylcholine endplate ont tous été réduits à ~ 50% de la normale.

ALG2 ET ALG14 Irrégularité

ALG2 catalyse les deuxième et troisième étapes engagées de N-glycosylation. Dans une famille, quatre frères et sœurs touchés ont eu une mutation homozygote délétère, et un troisième patient était homozygote pour une mutation à faible expressor. ALG14 forme un complexe enzymatique avec ALG13 et DPAGT1 et contribue à la première étape engagée de N-glycosylation également. Dans une famille de deux frères et sœurs touchés portaient deux mutations récessives différentes. Endplate ultrastructure et lesparamètres de la transmission neuromusculaire ne sont pas investigated.54

AUTRES SYNDROMES myasthéniques congénitaux

Syndrome délétion PREPL

syndrome Le hypotonie-cystinurie est causée par des délétions récessifs impliquant les gènes SLC3A1 et PREPL sur le chromosome 2p21. Les principales caractéristiques cliniques sont cystinurie, un déficit en hormone de croissance, une faiblesse musculaire, ptosis, et des problèmes d'alimentation. Cystinuria est un trouble héréditaire dumétabolisme caractérisé par le mouvement anormal (de transport) dans les intestins et les reins, de certains composés chimiques organiques (acides aminés).

Un patient avec déficit isolé en PREPL présentaient des symptômes myasthéniques depuis déficit en hormone de naissance et la croissance, mais pas cystinurie, et a répondu transitoirement à pyridostigmine pendant infancy.55 Elle abrite une mutation non-sens paternellement hérité du gène PREPL et une délétion maternellement hérité impliquant à la fois PREPL et SLC3A1; Par conséquent, la carence PREPL détermine le phénotype.L’ expression PREPL était absente des muscles et plateaux du patient. Les études de ENDPLATE révélées diminué libération quantique évoquée et de petite amplitude RRI malgré endplate robuste récepteur de l'acétylcholine expression.55 Parce PREPL est un activateur essentiel de la clathrine protéine associée à l'adaptateur 1 (AP1), 56 et AP1 est requis par le acétylcholine transporteur vésiculaire pour remplir les synaptiques vésicules avec acétylcholine, 57 le petit RRI est attribuée à un contenu vésiculaire diminué de l'acétylcholine.

Na-Channel myasthénie

Deux patients atteints de ce syndrome ont été identifiés à ce jour. Le premier patient aeu des épisodes soudains de faiblesse respiratoire et du visage associé à la faiblesse des muscles nécessaires à la parole et de la déglutition depuis la naissance d'une durée de 3 à 30 minutes typiques de la paralysie périodique, ainsi que d' un trouble myasthénique.Des études sur la transmission neuromusculaire révélé amplitude normale RRE qui souvent échoué à générer des potentiels d'action musculaire pointant vers voltage-dépendants canaux sodiques (gène de SCN4A) comme le coupable. Le gène pour lescanaux sodiques voltage-dépendants (SCN4A) recelait deux mutations récessives qui acausé le canal de sodium pour devenir inactifs peu après qu'il a été activé par le EPP.58 Un deuxième patient avec des résultats cliniques similaires a été récemment identifié.Chez ce patient, les deux mutations récessives dans différents canaux sodiques voltage-dépendants ont provoqué l’inactivation anormale du canal sodium (Na) par activity.59

CMS Causée par plectine Deficiency

plectine, codée par le gène PLEC, a des formes différentes (appelées isoformes) spécifiques de tissus et spécifiques organites qui servent à relier les filaments ducytosquelette pour cibler organelles.60-62 Organelles sont un terme général pour un certain nombre de structures organisées ou spécialisées au sein d’une cellule vivante.

La plectine est concentrée sur les sites de stress mécanique. Par exemple, dans le muscle squelettique est présent sous les plis de jonction des plaques d'extrémité, sous la membrane de surface de la fibre musculaire, les Z-disques (bandes de protéines minces qui marquent les limites des unités contractiles adjacentes), et autour des noyaux et des mitochondries, qui se trouvent à l'intérieur par centaines pratiquement toutes les cellules du corps et qui génèrent la majeure partie de l'énergie cellulaire.

Dans la peau, elle est associée à des hémidesmosomes (structures en forme de tenon qui relient les cellules épithéliales de la membrane basale sous-jacente). Seul ou en combinaison, des mutations dans plectine peuvent entraîner une maladie de la peau des cloques connue sous le nom épidermolyse bulleuse simplex (EBS), dans la dystrophie musculaire progressive, et parfois dans un syndrome myasthénique. Les deux patients étudiés par l'auteur avaient EBS, un syndrome myasthénique en raison de RRI de faible amplitude provoqués par dégénérant plis jonctionnels, ainsi que la dystrophie musculaire associée à la dislocation des fibres musculaires des noyaux, des mitochondries et myofibrilles (unités de bâtonnets de base des cellules musculaires ), ainsi que des défauts dans la membrane de surface de la fibre musculaire provoquant une surcharge de calcium et de la dégénérescence du muscle fibers.63

CMS associées à des défauts dans le SLC25A1 mitochondrial Citrate Synthase Transporteur

Le gène SLC25A1 code pour une protéine de transporteur qui est responsable du mouvement de citrate à travers les membranes internes des mitochondries. Des mutations du gène SLC25A1 interfèrent avec le cerveau, les yeux, et psychomoteur development.64

Deux frères et sœurs nés de parents consanguins avaient un CMS associé à la déficience intellectuelle et le séquençage de l'exome toute révélé qu'ils portaient une mutation homozygote dans SLC25A1. Des études ultérieures ont montré que la mutation altère l'activité de transport de l'enzyme, et que knockdown du gène équivalent à SLC25A1 dans le poisson zèbre encombré axones moteurs de l'innervation musculaire fibers.65 Un troisième patient qui hébergeait deux mutations récessives dans SLC25A1 présentaient des symptômes de myasthénie et nerfs optiques sous-développés, calleux sous-développés de corpus (une structure reliant les deux hémisphères cérébraux), et l'excrétion urinaire excessive de acid.64 2-hydroxyglutarique

CMS associés à centronucléaire Myopathies

Paupière ptosis, la faiblesse de l'oculaire externe et les muscles du visage, intolérance à l'exercice, une étude EMG décrémentiel, et la réponse à la pyridostigmine ont été documentés chez les patients atteints de myopathies de centronucléaires (CNM) causées par des mutations dans amphiphysine (BIN1), 66 myotubularine (MTM1), 67 et dynamine 2 (DNM2) 68, ainsi que dans d' autres patients CNM sans mutations.69 identifiés

Causes

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont causés par des modifications (mutations) dans des gènes spécifiques. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme.Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps.

Environ 20 gènes différents sont connus pour provoquer la CMS. Ces gènes contiennent des instructions pour des protéines qui sont essentielles pour le bon fonctionnement ou la santé de la jonction neuromusculaire et la plaque motrice. Certaines de ces protéines se trouvent dans d'autres zones du corps et, dans ces sous-types, d'autres zones du corps en plus de la jonction neuro-musculaire peut être affectée.

Dans certains individus avec un CMS, aucun gène altéré n'a été trouvé indiquant que les gènes supplémentaires, encore que-non identifiés existent qui peuvent provoquer un syndrome myasthénique congénital.

Dans la plupart des sous-types, CMS sont hérités comme les traits autosomiques récessifs. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les sous-types spécifiques de la CMS, en particulier SNAP25, synaptotagmin 2, et le syndrome canal lent-myasthénique sont transmis par transmission autosomique dominante. Les maladies génétiques dominantes se produisent lorsqu’une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Diagnostic

Un diagnostic générique d'un CMS peut être fait pour des raisons cliniques d'une histoire de faiblesse fatigable impliquant les muscles oculaires, les muscles bulbaires (muscles de la face, et les muscles utilisés pour parler et avaler), et les muscles des membres depuis l'enfance ou au début de l'enfance, une histoire des touchés de la même famille, et une variété de tests.

De tels tests comprennent un électromyogramme (EMG) Réponse décrémentiel, et des tests négatifs pour les anticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (CCRS) et spécifique du récepteur tyrosine kinase musculaire (MuSK). Cependant, dans de nombreux patients CMS histoire de la famille est négative; dans d'autres, le début est retardé, les anomalies EMG ne sont pas présents dans tous les muscles ou sont présents que par intermittence, et la faiblesse a une distribution restreinte.

Un test d'électromyographie ou EMG enregistre l'activité électrique dans les muscles squelettiques (volontaires) au repos et lors de la contraction musculaire. La réponse décrémentiel EMG est mesurée par la stimulation d'un nerf moteur du muscle à un taux de 2 à 3 fois par seconde; les réponses électriques évoqués de muscle, connus sous le nom des potentiels d'action musculaire composé ou CMAP, sont enregistrés par des électrodes placées sur la peau recouvrant le muscle stimulé. La réponse est anormal si la quatrième évoquée CMAP est supérieure à 10% plus petit que le premier évoqué CMAP. Simple EMG de fibre est un test plus sensible mais moins spécifique pour un trouble myasthénique. Dans ce test, les fibres nerveuses intramusculaires simples sont stimulées répétitivement et la fibre unique des potentiels d'action évoqués sont enregistrées simultanément de 2 à 4 fibres musculaires à la fois. Une variabilité anormalement augmenté dans la cuisson de temps à verrouillage des potentiels d'action individuels est un indicateur précoce d'un défaut dans transmission.1 neuromusculaire

Un diagnostic précis d'un CMS dépend de l'identification du gène de la maladie et les mutations pathologiques dans ce gène. Commercialement études disponibles peuvent facilement détecter des mutations dans les types de CMS précédemment identifiés. Des mutations dans les types précédemment non reconnus du CMS peuvent être détectées par le séquençage de l'exome tout ou séquençage du génome entier, mais l'analyse bioinformatique du résultat obtenu reste difficile. Le diagnostic génétique de la CMS est important parce que la thérapie qui profite d'un type CMS peut aggraver un autre type.

Thérapies standard

Traitement

Il n'y a pas de protocoles ou de directives de traitement normalisé pour les personnes touchées. En raison de la rareté de la CMS globale et le fait que certains sous-types ont seulement été identifiés dans une poignée ou moins d'individus, il n'y a pas d'essais de traitement qui ont été testés sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été rapportés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas individuels ou de petites séries de patients. essais thérapeutiques seraient très utiles pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité des médicaments et des traitements spécifiques pour les individus avec un CMS.

Comme indiqué ci-dessus, il est très important d'identifier le sous-type spécifique dans chaque individu comme médicaments qui prouvent efficace pour un type de CMS peuvent être inefficaces, voire dangereux dans un autre. Des informations plus détaillées de traitement pour les sous-types spécifiques de CMS est discuté dans la section "Signes et symptômes" ci-dessus dans chaque liste individuelle de sous-type.

Les thérapies actuelles pour CMS comprennent les médicaments appelés agonistes cholinergiques tels que pyridostigmine ou amifampridine, longue durée de vie des bloqueurs des récepteurs de l'acétylcholine canal ionique fluoxetine et quinidine, et les agonistes adrénergiques tels que le salbutamol et de l'éphédrine canal ouvert.