Des chercheurs identifient des mutations qui peuvent stimuler la croissance précoce du cancer colorectal dans les tissus précancéreux
Des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont découvert des mutations qui peuvent alimenter la croissance précoce du cancer colorectal dans les tissus précancéreux chez les patients à haut risque.
Leur étude, publiée dans Cancer Prevention Research, est le premier à utiliser des techniques de séquençage génétique avancées pour caractériser les changements génétiques dans les polypes précancéreux et les tissus à proximité qui n'a pas encore transformé en polypes. En plus de mutations à des stades très précoces de développement du cancer, les résultats permettent d'identifier des cibles potentielles de médicaments pour le cancer colorectal (CRC) la prévention.
Bien que la plupart des changements génétiques présents dans avancés CRC sont connus, ceux qui se produisent avant que le cancer se développe sont restés hors de portée, a expliqué co-auteur principal Eduardo Vilar-Sanchez, MD, Ph.D., professeur adjoint, la prévention du cancer clinique. Pour identifier les premières mutations, les chercheurs ont étudié les polypes et le tissu colorectal à proximité, ou de la muqueuse, de patients atteints de polypose adénomateuse familiale (FAP), un syndrome du cancer héréditaire causée par une mutation héréditaire du gène APC.
mutations APC sont responsables de 80 pour cent des cas de CCR, ce qui rend FAP un modèle attractif pour étudier le développement CRC, a expliqué Vilar-Sanchez. Bien que responsable de seulement 1 pour cent de tous les diagnostics, les patients atteints de FAP ont un risque de développer CRC sans mesures préventives à vie de 100 pour cent.
«Nous avons un grand besoin d'identifier des stratégies de prévention dans ces populations. L'idée est de développer un mini atlas du génome précancéreuses pour mieux comprendre les événements génomiques dans les petits polypes très tôt. Notre étude jette les bases d'identifier des biomarqueurs ou des objectifs nouveaux pour la chimioprévention », a déclaré Vilar-Sanchez.
Les chercheurs ont caractérisé des changements génétiques dans les polypes et des échantillons de muqueuse adjacents, qui, en dépit d'apparence normale, envisage «à risque» de tissu. Le séquençage de l'exome entier a été réalisée sur 25 polypes colorectaux, 10 muqueuse adjacente, et 12 échantillons de sang de 12 patients atteints de FAP de MD Anderson et l'Institut catalan d'oncologie.
Un problème particulier associé à des échantillons de ce type est que les cellules précancéreuses avec des mutations d'intérêt sont mélangées avec la majorité des tissus normaux.
«En plus de la recherche de mutations génétiques dans une petite fraction de l'ADN, il y a une quantité très limitée de l'ADN total à l'étude, puisque les polypes sont de petite taille," a déclaré le co-auteur principal Paul Scheet, Ph.D., professeur agrégé , Epidémiologie et chef d'équipe pour l'algorithme utilisé pour l'analyse de séquençage complexe. "Comme ces lésions sont à un stade très précoce de la transition éventuelle à la malignité, l'évaluation des mutations exige une méthode très sensible qui fait usage de toutes les connaissances disponibles."
Les chercheurs ont identifié 2314 changements génétiques dans les polypes, avec une moyenne de 83 mutations par polype et un taux moyen de 1,75 mutations par megabase, soit 1 million de bases d'ADN. Dans la muqueuse adjacente, les chercheurs ont découvert 279 modifications, avec une moyenne de 27 mutations par échantillon et un taux moyen de 0,49 mutations par megabase.
Bon nombre de ces mutations semblaient être en groupes de gènes qui travaillent ensemble dans des réseaux de signalisation cellulaire. Les membres d'un réseau, appelée la voie de signalisation Wnt, qui comprend le gène APC, semblent être particulièrement importants pour la transformation de la muqueuse de polypes.
"Wnt est le facteur dominant pour ces types de polypes à un stade très précoce. Il est tout à fait au centre de développement de la pré-malignité dans le cancer colorectal, et le ciblage Wnt devrait être une priorité pour la chimioprévention», a déclaré Vilar-Sanchez.
Lorsque l'on compare les mutations identifiées dans ces échantillons, l'équipe de recherche a trouvé au moins 23 pour cent des mutations dans les polypes étaient déjà présents dans la muqueuse à risque. Une autre comparaison entre les polypes et les cancers de stade I Le Cancer Genome Atlas a révélé une plus grande similitude entre les précancéreuses et les tissus cancéreux que prévu.
«Les taux d'adénomes Mutation étaient étonnamment très proches des taux de mutation, vous trouverez avec colorectal de stade I cancers. Vous voyez bien évidemment les taux montent, mais entre les polypes et les cancers, il y a un bon degré de chevauchement», a déclaré Vilar-Sanchez.
Ces polypes avec des modifications génétiques plus, semblables à des cancers à un stade précoce, peuvent être plus susceptibles de se développer en CRC, a expliqué Vilar-Sanchez. Malheureusement, il n'y a aucun moyen d'être sûr que les polypes vont transformer après avoir été retiré du patient.
L'étude a été limitée par un petit nombre d'échantillons et la petite quantité d'échantillon disponible. À l'avenir, l'équipe prévoit d'analyser des échantillons similaires de personnes avec un risque moyen de CRC.
En outre, ils ont l'intention d'analyser les tissus précancéreux pour les changements d'expression génique pour compléter des altérations génétiques, afin de mieux caractériser les sous-types moléculaires des premiers polypes. Cela pourrait permettre aux médecins de prédire quels polypes présentent un risque plus élevé, et de développer des traitements pour les empêcher de progresser vers un cancer.
