Les scientifiques des Instituts Gladstone ont découvert que salsalate, un médicament utilisé pour traiter l'arthrite rhumatoïde, le dysfonctionnement lié tau efficacement inversée dans un modèle animal de la démence frontotemporale (DFT). Salsalate empêche l'accumulation de la protéine tau dans le cerveau et protégé contre les troubles cognitifs ressemblant à des déficiences observées dans la maladie d'Alzheimer et la DFT.
Salsalate inhibe la protéine tau acétylation, un procédé chimique qui peut modifier la fonction et les propriétés d'une protéine. Publié dans Nature Medicine, les chercheurs ont montré que la protéine tau acétyle est une forme particulièrement toxique de la protéine, la neurodégénérescence et les déficits cognitifs de conduite. Salsalate réussi à inverser ces effets dans un modèle murin de FTD, abaissant les niveaux de la protéine tau dans le cerveau, le sauvetage troubles de la mémoire, et la protection contre l'atrophie de l'hippocampe - une région du cerveau essentielle pour la formation de la mémoire qui est affectée par la démence.
"Nous avons identifié pour la première fois une approche pharmacologique qui renverse tous les aspects de la toxicité de la protéine tau," dit le co-auteur principal Li Gan, Ph.D., chercheur associé à l'Institut Gladstone. "De manière remarquable, les effets protecteurs profonds de salsalate ont été obtenus, même si elle a été administré après l'apparition de la maladie, ce qui indique qu'il pourrait être une option thérapeutique efficace".
Bien que la protéine tau a été une cible dans la recherche sur la démence pendant un certain temps, il n'y a pas de médicaments tau ciblées disponibles pour les patients. En outre, la manière dont la protéine accumule dans le cerveau, ce qui provoque une toxicité et de contribuer à la maladie, reste en grande partie un mystère.
En étudiant les cerveaux post-mortem de la maladie d'Alzheimer, l'équipe du Dr Gan a constaté que la protéine tau acétylation est l'un des premiers signes de la pathologie, avant même les enchevêtrements tau sont détectables. La forme acétylée de tau non seulement marqué la progression de la maladie, il a également servi en tant que pilote pour l'accumulation de la protéine tau et la toxicité. De plus, dans un modèle animal de FTD, lorsque tau a été acétyle, les neurones ont réduit la capacité de dégrader la protéine, l'amenant à construire dans le cerveau. Cela a conduit à une atrophie de la région et la déficience cognitive chez les souris sur plusieurs tests de mémoire différents.
Les chercheurs ont découvert que le salsalate Gladstone peut inhiber l'enzyme P300 dans le cerveau, qui est élevée dans la maladie d'Alzheimer et déclenche acétylation. Le blocage acétylation tau de cette manière accrue le chiffre d'affaires de tau et les niveaux de tau efficacement réduits dans le cerveau. Cela a inversé les déficits de la mémoire induite par la protéine tau et empêche la perte de cellules du cerveau.
"Le ciblage tau acétylation pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique contre les tauopathies humaines, comme la maladie d'Alzheimer et de FTD," dit le co-auteur principal Eric Verdin, MD, chercheur principal à l'Institut Gladstone. «Étant donné que salsalate est un médicament d'ordonnance avec une longue histoire d'un profil de sécurité raisonnable, nous pensons qu'il peut avoir des implications cliniques immédiates."
Les scientifiques disent un essai clinique utilisant salsalate pour réduire les niveaux de la protéine tau dans la paralysie supranucléaire progressive, une autre affection neurologique tau médiée, a déjà été lancée.
