Une protéine inattendue pourrait jouer un rôle dans la démence frontotemporale

Une protéine inattendue pourrait jouer un rôle dans la démence frontotemporale

Les scientifiques savent depuis des années que les fibrilles amyloïdes - des structures fibreuses en forme de corde formées par des molécules de protéines étroitement liées - sont présentes dans le cerveau des patients atteints des maladies d'Alzheimer et de Parkinson et jouent probablement un rôle dans la progression de ces troubles.
Aujourd'hui, des biochimistes de l'UCLA ont découvert de telles fibrilles dans le cerveau de personnes atteintes d'une forme de dégénérescence lobaire frontotemporale, ou FTLD, la maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Mais étonnamment, le type de protéine qu'ils s'attendaient à trouver dans ces fibrilles potentiellement nocives n'était pas là du tout ; au lieu de cela, une protéine peu connue appelée TMEM106B a été identifiée comme le coupable.
Les résultats, publiés dans la revue  Nature , devraient conduire à une nouvelle concentration sur TMEM106B dans le FTLD et les maladies cérébrales similaires, ont déclaré les chercheurs.
La FTLD, qui implique des dommages aux lobes frontaux et temporaux du cerveau, frappe les personnes plus tôt dans la vie que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, provoquant la démence chez 80 personnes sur 100 000 âgées de 45 à 64 ans. Les symptômes peuvent inclure des changements aigus de comportement et une diminution de Compétences linguistiques.
La forme de la maladie étudiée par les chercheurs est caractérisée moléculairement par des agrégats denses et sphériques dans les cellules cérébrales, qui sont constitués de la protéine TDP-43.
L'équipe de l'UCLA a supposé que s'il y avait des fibrilles amyloïdes dans le cerveau des personnes atteintes de FTLD, ces fibrilles seraient composées de TDP-43.
Les principaux auteurs de l'étude, l'étudiant diplômé en biologie moléculaire de l'UCLA Yi Xiao (Sean) Jiang et le boursier postdoctoral de l'UCLA Qin Cao, tous deux travaillant dans le laboratoire du professeur de l'UCLA David Eisenberg, ont en effet pu extraire des fibrilles amyloïdes à partir de tissus cérébraux congelés fournis par la clinique Mayo de quatre patients décédés qui avaient reçu un diagnostic de FTLD-TDP.
Cependant, en utilisant une technique appelée microscopie électronique cryogénique, ou cryo-EM - qui leur a permis d'imager de grandes biomolécules avec des détails extraordinaires - ils ont, avec le chercheur en bioinformatique de l'UCLA Michael Sawaya, déterminé que les fibrilles étaient composées uniquement de TMEM106B, ou protéine transmembranaire 106B .
On ne sait pas grand-chose sur TMEM106B, bien que les généticiens aient trouvé il y a dix ans des preuves qu'une mutation de la protéine est un facteur de risque de FTLD, a déclaré l'auteur principal Eisenberg, professeur Paul D. Boyer de biologie moléculaire à l'UCLA et à un institut médical Howard Hughes. enquêteur.
Comme un terrain de golf : la structure des fibrilles amyloïdes dans le FTLD
Les dépôts pathologiques de protéines amyloïdes sont associés à plus de 50 maladies dégénératives et potentiellement mortelles, selon Eisenberg, qui étudie les fibrilles amyloïdes depuis des années.
Dans un article de Nature  de 2005  , Eisenberg et une équipe internationale de chimistes et de biologistes moléculaires ont rapporté que ces fibrilles sont constituées de protéines qui s'imbriquent comme les dents d'une fermeture à glissière - une observation qui a été étayée par des études récentes. TMEM106B, a-t-il dit, forme de multiples fermetures à glissière moléculaires.
L'analyse structurelle de l'équipe des fibrilles TMEM106B montre qu'elles partagent des caractéristiques avec les fibrilles pathogènes observées dans la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, mais sont plus complexes, a noté Eisenberg. Comme ces autres fibrilles, elles sont constituées d'empilements de milliers de couches, chaque couche étant formée de molécules protéiques uniques avec des segments droits et des coins pliés, se repliant en une forme complexe.
Dans TMEM106B, la chaîne protéique repliée comporte 18 segments droits, que les chercheurs comparent aux 18 fairways d'un terrain de golf - et comme un terrain de golf, les premier et 18e fairways sont proches l'un de l'autre. "Nous disons donc que TMEM106B a un pli semblable à un parcours de golf", a déclaré Eisenberg.
Reste à savoir si les fibrilles amyloïdes TMEM106B contribuent à provoquer le FTLD-TDP. On ne sait pas non plus quel rôle, le cas échéant, peut être joué par les protéines TDP-43, dont la fonction normale est de guider les molécules d'ARN portant les plans d'ADN pour les protéines du noyau des cellules cérébrales au cytoplasme
« TMEM106B peut s'avérer être une cause de FTLD. Dans ce cas, notre connaissance de la structure aidera à la conception de thérapeutiques », a déclaré Eisenberg. « Des recherches plus poussées pourraient également découvrir un lien entre les actions de TMEM106B et TDP-43. Il est trop tôt pour le dire.
"Mais au moins, le présent article alertera la communauté des chercheurs étudiant la neurodégénérescence qu'une nouvelle protéine pourrait potentiellement jouer un rôle", a-t-il déclaré.
Les co-auteurs de l'article à l'UCLA sont Romany Abskharon, Peng Ge, Janine Fu, Rachel Ogorzalek et Joseph Loo. Michael DeTure et Dennis Dickson de la clinique Mayo à Jacksonville, en Floride, ont fourni des tissus de patients et contribué à des analyses neuropathologiques.