Le syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC)
Synonymes du syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC)
• maladie DMC
• pseudo-Morquio type de maladie I
Subdivisions du syndrome Dyggve Melchior Clausen
• syndrome de Smith-McCort
Discussion générale
Le syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC) est une maladie génétique rare, progressive caractérisée par un développement anormal du squelette, microcéphalie et déficience intellectuelle. La condition a d' abord été rapportée par Dyggve, Melchior et Clausen en 1962 dans trois des huit frères et sœurs dont le père était l’oncle paternel de la mère. En raison de l’apparence physique et le présent de mucopolysaccharides acides dans l'urine, ces auteurs croyaient que leurs patients touchés avaient unemaladie de Morquio-Ullrich (maintenant le syndrome de Morquio). Les anomalies squelettiques dans cette condition peuvent inclure un coffre en forme de tonneau avec un court camion, dislocation partielle des hanches, genu valgum (genoux de assommées) ou varum (jambes arquées), et une diminution de la mobilité articulaire. Dans 11% des patients, il est atlanto (vertèbres du cou supérieur) l’instabilité qui peut conduire à lacompression de la moelle épinière, la faiblesse et la paralysie (Kandziora et al. , 2002).Normalement, il y a un déficit de croissance résultant en une petite taille. Conclusions radiographiques chez les enfants plus âgés et les adultes sont pathognomonique de la maladie (Aglan à et. , 2009). DMC résulte de mutations dans le DYM (Dymeclin) gène et est héritée dans un mode autosomique récessif.
Une variante du syndrome de DMC, Smith-McCort syndrome (SMS), qui a été d' abord décrit par Smith et McCort en 1958, présente des anomalies squelettiques identiques, mais il manque à la fois la déficience intellectuelle et de microcéphalie (Burns et al 2003;. Neumann et al. , 2006 ; Santos et al 2009).. SMS est également causée par desmutations dans DYM, et est donc allélique de DMC (Santos et al. , 2009). Les deux sont classés comme ostéochondrodysplasies, spécifiquement une dysplasie spondylo; cette dernière catégorie de dysplasies se compose de 28 troubles distincts (Lachman 2007, pp. 934-6).
Signes et symptômes
Les nouveau-nés concernés peuvent être petits à la naissance, mais semblent par ailleurs normal. Avec l'âge, d'autres caractéristiques se développent. Par exemple, déformations thoraciques, des difficultés d'alimentation et un retard de développement sont habituellement manifeste par ou avant 18 mois. petite taille disproportionnée, avec les bras et les jambes étant démesurément trop long pour le torse, est généralement présent au bout de 18 mois.Les caractéristiques cliniques supplémentaires qui peuvent également développer comprennent dolichocéphalie (un long crâne), microcéphalie (petite tête), l'apparence du visage grossier, prognathisme (une mâchoire inférieure en saillie). La déficience intellectuelle varie de modéré à sévère, et aggrave avec l'âge (Dgyyve et al 1977; Aglan et al 2009. microcéphalie se produit dans la plupart des individus Dilution du corps calleux a également été rapporté (Dupuis et al 2015) L'ensemble... la santé d'une personne affectée est généralement bonne et la survie à l'âge adulte est d'habitude.
En plus des anomalies squelettiques énumérées ci-dessus, les personnes touchées peuvent également développer un cou court et à la poitrine, pectus carinatum (sternum en saillie), le torchage des marges costaux, cyphose (courbure vers l'arrière excessive de la colonne vertébrale), lordose lombaire (courbure vers l'avant anormale de la colonne vertébrale), scoliose (courbure d'un côté à côté de la colonne vertébrale), griffe-comme les mains, les autres contractures articulaires en particulier des coudes et des hanches, genu valgum et pied bot varus équin (matraqués pieds) (Aglan et al., 2009). En outre, les métacarpiens (os dans le milieu de la main) et les phalanges (autres os dans les doigts et les orteils) sont raccourcies. Les os du carpe (os du poignet) peuvent également être petit et de forme irrégulière. Le raccourcissement rhizomélique des membres (de raccourcissement disproportionné de la partie proximale des membres) peut être présent aussi. Histologiquement, à la fois DMC et SMS présentent organisation déficiente chondrocytes et la différenciation, et la formation colonnaire qui contiennent des populations de cellules dégénérant avec des inclusions de réticulum endoplasmique rugueux (Horton et Scott 1982; Nakamura, 1997). Sur électrons examen microscopique, les chondrocytes contiennent écarquilla citernes du réticulum endoplasmique rugueux, et les vésicules sont recouvertes d'une membrane monocouche lisse (Engfeldt et al 1983;. El Ghouzzi et al., 2003). Les résultats ci-dessus suggèrent que le manque de Dymeclin peut conduire à un traitement anormal ou la synthèse défectueuse de la protéine du cartilage (El Ghouzzi et al 2003; Kinning et al 2005).
Autres anomalies radiographiques vu dans DMC ont été largement revus par Spranger et al. (1975) et comprennent un petit crâne, les os du visage hypoplasie, os du carpe malformées ou absentes, épiphyses en forme de cône de la phalanges, brachydactylie, cinquième doigt clinodactylie, os accessoires dans les mains, hypoplasie odontoïde (sous-développement de la projection de tenon de la deuxième vertèbre cervicale) à l'instabilité atlanto (Kandziora et al 2002;. Girisha et al 2008), platyspondylie (aplaties corps vertébraux), des bords irréguliers supérieurs et inférieurs des corps vertébraux, pointage antérieur des corps vertébraux, illa hypoplasie (petit. hipbones), encoche sacrosciatique étroite, élargissez symphyse pubienne, cotyle dysplasique (malformation de la prise de la hanche), les petites têtes fémorales (extrémités proximales des fémurs), et de larges métaphyses des os longs (Aglan et al. 2009). maturation osseuse (âge osseux) est retardé (Aglan et al., 2009). Les personnes atteintes du syndrome de Smith-McCort ont des résultats squelettiques semblables à ceux associés à la DMC.
Des problèmes secondaires résultant des anomalies squelettiques associés à DMC peuvent inclure la compression vertébrale, hanches disloquées et la mobilité articulaire restreinte. Ces problèmes peuvent à leur tour provoquer une démarche dandinante.Quand il se produit, la compression de la moelle épinière dans le cou est habituellement causée par l'hypoplasie du processus odontoïde et hyperlaxité du ligament longitudinal du rachis cervical supérieur. Les résultats radiographiques pathognomoniques pour DMC et SMS comprennent constrictions dans le tiers médian des corps vertébraux (une apparence à double crête), et une apparence de dentelle de la partie supérieure de la crête iliaque (de hipbone) (Hall-Craggs et Chapman, 1987). Cette dernière caractéristique, car moins important avec le temps et disparaît à l'âge adulte (Dyggve et al., 1977).
Les résultats de l'IRM dans DMC comprennent hypoplasie du processus odontoïde, des saillies de disque postérieur dans les vertèbres lombaires et de l'élargissement de l'ligament vertébral postérieur commun (Paupe et al 2004;. Carbonell et al 2005; Aglan et al 2009). Dans la plupart des individus avec DMC, IRM analyse du cerveau ont été normales (Paupe et al 2004;. Aglan et al., 2009). Toutefois, un patient a été rapporté avec une atrophie corticale (Aglan et al., 2009) et un autre avec l'amincissement de corps calleux (Dupuis et al. 2015).
Les deux DMC et SMS sont des troubles progressifs. A l'exception de longueur réduite, les personnes touchées sont généralement normaux à la naissance. Les conclusions Skeletal sont souvent reconnues d'abord entre 1 et 18 mois. Les vertébrales anomalies de constriction du corps et motif de dentelle des crêtes iliaques apparaissent par 3-4 ans et peuvent persister jusqu'à l'âge adulte. Les rétrécissements du corps vertébral sont les plus importants entre les âges de 8 et 12 ans (Aglan et al., 2009). La microcéphalie en DMC et une petite taille à la fois apparaissent pendant l'enfance. Tout au long de l'enfance et l'âge adulte, cyphose thoracique, scoliose, lordose lombaire, subluxation (dislocation partielle) et la dislocation franche des hanches, une large base et dandinant démarche, genu valgum ou varum et restreint la mobilité des articulations apparaissent et peut aggraver. Le traitement de genu varum dans cet état a été rapporté (Kenis et al., 2011). Hauteur adulte est fortement réduite avec une hauteur allant de 82 cm à 128 cm (32 po à 50 po). Complications neurologiques et comportementaux chez DMC peuvent inclure l'hyperactivité, le comportement autistique, le manque de parole et de légère à sévère déficience intellectuelle avec des scores de QI allant de 25 à 65 (Paupe et al., 2004). En raison de l'instabilité atlanto trouvé dans DMC, compression de la moelle est une préoccupation. Cependant, seuls quelques cas ont été rapportés avec cette complication (Naffah et Taleb 1974). Le diagnostic prénatal de DMC a été réalisé par la recherche d'une mutation homozygote du gène pathogène dans MJD chez un foetus sans signes physiques détectables (Toru et al., 2015).
Causes
Le syndrome Dyggve-Melchior-Clausen est hérité comme un trait récessif autosomique.Normalement, les gènes autosomiques viennent en paire avec une personne recevant un gène des gènes appariés de son père, et l'autre de la mère. Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite d'un gène anormal ou muté pour le même trait de chaque parent. Dans des conditions autosomiques récessives, si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne est un porteur de la maladie, mais habituellement pas de manifestations cliniques de la maladie. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre leurs gènes défectueux à une progéniture, et donc avoir un enfant atteint, est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. Et la chance pour un enfant de recevoir deux gènes normaux de ses parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Beaucoup d'enfants avec DMC et SMS sont la progéniture de parents consanguins avec de nombreux patients étant du Maroc ou d'autres pays méditerranéens rapporté (Aglan et al 2009; Santos et al 2009).
Le syndrome de Smith-McCort est allélique à DMC, et est également hérité comme un trait récessif autosomique. Il y a eu une certaine confusion à propos de l'héritage de SMS parce Yunis et al. (1980) ont signalé une famille avec SMS apparente où la condition a été hérité dans un mode lié à l'X. . Par la suite, Spranger (1981) a suggéré que cette famille avait spondyloépiphysaire tardive de dysplasie, un trouble lié à l'X bien établie.
Le gène qui provoque à la fois DMC et SMS a d' abord été rapporté par Cohn et al.(2003), dont ils l' origine appelé FLJ90130 . Par la suite, d’autres ont proposé de changer le nom du gène et la protéine qu'il produit, à Dymeclin (abrégé de Dyggve-Melchior-Clausen). Le gène le plus couramment aujourd'hui est dénommé MJD. Le gène est situé sur le long bras (q) du chromosome 18 (18q12-q21.1), contient 17 exons et couvre environ 400 kb (Cahn et al 2003;. Kinning et al. , 2005). La protéine, Dymeclin est une protéine de 669 acides aminés et est une protéine impliquée dans l'appareil de Golgi (Dimitrov et. À 2009). Les fonctions de Dymeclin dans l'homéostasie et de l'organisation de l'appareil de Golgi, et dans le trafic de vésicules et de protéines dans et hors de cet organite (Osipovich et al. , 2008). DMC semble être produite principalement par troncature prématurée du DYM produit résultant en l’absence complète ou presque complète de la production de Dymeclin des deux DYM gènes. En variante, il peut y avoir peu ou pas de production d'un gène et la production d'une protéine partiellement lefonctionnement de l'autre. Un certain nombre de différents types de mutations, à savoir, frameshift, un non - sens, des mutations faux - sens et etc., causent DMC (Cohn et al 2003;. Santos et al 2009;. Khalifa et al. , 2011) et au moins 58 différentes DYMmutations multiples familles de différents groupes ethniques ont été rapportés (Dimitrov et al 2009;. Santos et al 2009;. Gupta et al 2010; Khalifa et al 2011).Certaines mutations dans DYM semblent résulter en une mauvaise localisation et ladégradation subséquente de Dymeclin avec dans la cellule (Dimitrov et al. , 2009). Fait intéressant, la maladie produisant des mutations dans ce gène sont dispersés à travers le gène (El Ghouzzi et al. , 2003). Syndrome de Smith-McCort est habituellement le résultat de mutations faux - sens dans le même gène Dimitrov et al (2009,. Khalifa et al. ,2011). Une analyse mutationnelle de DYM est actuellement disponible (http://www.genetests.org).
Plus récemment, un deuxième gène, RAB33B, a été rapportée à des causes SMS (Alshammari et al. , 2012). Ces chercheurs ont rapporté une famille consanguine Arabie avec six personnes touchées en deux fratries qui avaient tous des caractéristiques cliniques et radiographiques compatibles avec DMC / SMS. Quatre enfants testés avaient chacun la même mutation faux - sens dans le RAB33B gène. Le gène code pour une protéine de Rab et la mutation conduit à une déficience marquée de cette protéine.Comme Dymeclin, la protéine Rab joue un rôle essentiel dans le transport Golgi. Les quatre enfants évalués avaient fonction et taille de la tête cognitive normale. Ainsi, il semble que les frères et sœurs avaient SMS plutôt que DMC a revendiqué par les auteurs. Un autre individu avec SMS et une mutation dans RAB33B a été rapportée (Dupuis et al. 2012).
Populations touchées
DMC et SMS syndromes sont des troubles génétiques rares. En 2007, il y avait plus de 90 personnes avec DMC ou SMS rapportés dans la littérature (Lachman, 2007, p 934) qui étaient d'un certain nombre de différents groupes ethniques (El Ghouzzi et al 2003;. Pogue et al 2005;. Aglan et al . 2009).
Troubles en relation
Caractéristiques dans les troubles suivants peuvent être similaires à ceux trouvés dans DMC. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
le syndrome de Morquio (mucopolysaccharidose de type IV; MPS IV) existe sous deux formes (Morquio syndromes A et B) et se produit en raison d'une déficience des enzymes, de la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase et la bêta-galactosidase, respectivement. Une carence soit enzyme conduit à l'accumulation de mucopolysaccharides dans les cellules, les cornées nuageux, la surdité, le développement anormal du squelette, et d'autres caractéristiques. La plupart des personnes atteintes du syndrome de Morquio ont une intelligence normale. Les caractéristiques cliniques de Morquio type de syndrome B sont généralement moins nombreux et plus doux que ceux associés à Morquio type syndrome A. Constatations dans les deux types peuvent également inclure un retard de croissance, légèrement l'apparence bien sûr du visage, le glaucome, une face inférieure proéminente, anormalement cou court, pectus carinatum, cyphoscoliose, platyspondylie, épiphyses irrégulières (extrémités des os longs), de larges métaphyses (segments sous les épiphyses), genu valgum, et les pieds plats. Chez certains patients, la perte, la jambe faiblesse auditive, et / ou des anomalies supplémentaires se produisent également.Contrairement au syndrome de Morquio, les individus avec DMC ont l'ouïe et des dents normales, le manque cornées nuageux et pas les mucopolysaccharides urinaires, mais ont une déficience intellectuelle. (Pour plus d'informations, choisissez "syndrome de Morquio» comme un terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Pseudoachondroplasia est autosomique dominante trouble héréditaire rare caractérisé par des malformations squelettiques résultant dans les jambes courtes et légère à modérée petite taille (short-limbed nanisme). Les personnes concernées peuvent également avoir brachydactylie (court, doigts boudinés), genu varum, et / ou genu valgum. Souvent, il y a des anomalies de la colonne vertébrale, y compris la lordose lombaire et cyphose. Dans someindividuals, déviation ulnaire des poignets (de flexion anormale de la main vers le cinquième côté de doigt de la main), et la flexibilité limitée des coudes et des hanches peuvent se produire. Pseudoachondroplasia est due à desmutations de la protéine de matrice oligomérique (cartilage COMP) gène, et en tant que telle, est allélique à certains cas de dysplasie épiphysaire multiple (ie, causées par des mutations différentes du même gène de la maladie).
La dysplasie spondyloépiphysaire congénitale est aussi une maladie génétique rare caractérisée par une déficience de croissance avant la naissance (prénatalement); la colonne vertébrale, les hanches, les genoux et autres anomalies des articulations; et / ou des anomalies affectant les yeux. Comme affecté les personnes vieillissent, les résultats de la carence de croissance à une petite taille (nanisme), en partie, en raison d'une manière disproportionnée à court cou et du tronc, et coxa vara (une déformation de lahanche dans laquelle le fémur [os de la cuisse] est incliné vers la ligne médiane du corps). La plupart des personnes touchées ont également une hypotonie (diminution du tonus musculaire), cyphoscoliose, lordose lombaire, et carinatum pectus. Les individus affectés présentent également des anomalies affectant les yeux y compris la myopie (myopie), et environ 50 pour cent des patients, décollement de la rétine. Bien qu'il y ait généralement une intelligence normale, il peut y avoir de retard dans la veille et une démarche dandinante. Spondyloépiphysaire dysplasie congénitale est hérité comme un trait autosomique dominant et est produite par une mutation dans le collagène de typeII (COL2A1) gène. Ce gène est impliqué dans la production de collagène de type 2, une protéine du tissu conjonctif, ce qui est essentiel pour le développement normal des os et d’autres tissus conjonctifs. Les changements dans la composition du collagène conduisent à une croissance squelettique anormale dans ce domaine et des troubles apparentés.
La dysplasie spondylo-épiphysaire tardive (DSET), une maladie héréditaire liée au chromosome X, est aussi une maladie génétique rare qui touche principalement les hommes et se caractérise par une petite taille, cyphoscoliose et lordose lombaire. Les personnes atteintes de cette maladie sont normaux à la naissance avec l'apparition de caractéristiques entre 5 ans et 10 ans. Les personnes touchées peuvent aussi avoir des faciès plat, un cou court et la poitrine en forme de tonneau (un arrondi, la poitrine bombée) avec pectus carinatum. Avec le temps, la douleur et la raideur des épaules, des vertèbres cervicales et lombaires et les hanches se développe. (Pour plus d'informations, choisissez "spondyloépiphysaire dysplasie tardive» comme un terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Metatropic dysplasie I est aussi une maladie génétique rare avec les principales conclusions, y compris très petite taille avec les bras et les jambes courtes. Les autres caractéristiques sont un thorax étroit, côtes courtes et cyphoscoliose, ce dernier contribuant au tronc court typique pour cette condition. La cause de la maladie est une mutation dans le TRPV4 gène.
Les caractéristiques de la dysplasie de Kniest comprennent une fente palatine, une petite taille et des articulations élargies. La fente palatine est présente à la naissance, mais d’autres caractéristiques peuvent ne pas apparaître pendant 2 ou 3 ans. D’autres caractéristiques peuvent inclure facies plat, la myopie évoluant vers un décollement derétine, cyphoscoliose et platyspondylie. Kniest dysplasie est également causée par desmutations dans le COL2A1 gène.
La dysplasie spondylométaphysaire, le type Kozlowski, est une maladie rare caractérisée par une petite taille avec un cou court et le tronc, la scoliose ou cyphoscoliose, des mains courtes et les pieds et le mouvement des articulations limitée associée à une démarche anormale. Radiographiquement, il est platyspondylie sévère et généralisée, élargie et métaphyses irrégulière des os tubulaires, coxa vara, et retardé la maturation osseuse. La condition est héritée dans un mode autosomique dominant. La cause de la maladie est aussi produite à partir de mutations dans le TRPV4 gène.
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome DMC peut être suspectée sur une évaluation approfondie clinique, une histoire détaillée du patient, et l'identification des résultats cliniques caractéristiques, par exemple, le baril poitrine et une petite taille disproportionnée. Les radiographies peuvent confirmer des anomalies et des résultats compatibles avec le syndrome de DMC squelettiques spécifiques et comprend entaillage des corps vertébraux, l'apparence de dentelle de la crête iliaque, et les petites et difformes os du carpe. Alternativement, les tests génétiques pour les mutations dans DYM peuvent être faits.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement des personnes atteintes du syndrome DMC est symptomatique. Quand il y a une hypoplasie du apophyse odontoïde et dislocation partielle des vertèbres cervicales (les segments de la colonne vertébrale dans la partie supérieure de la colonne vertébrale), la fusion vertébrale de ces vertèbres, ou autres moyens de stabilisation vertébrale est normalement indiquée. Ces procédures doivent être effectuées afin d'éviter des dommages à la moelle épinière cervicale, ce qui peut entraîner une faiblesse ou une paralysie liée cordon. De plus, les techniques chirurgicales peuvent être utilisées pour corriger d'autres anomalies squelettiques telles que subluxation ou de luxation de l'épaule et de la hanche articulations. Chez certains individus, la prothèse est nécessaire.
Les enfants atteints du syndrome de DMC peuvent bénéficier de l'intervention précoce et des programmes éducatifs spéciaux. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées, leurs parents et autre famille.
