Les variations génétiques qui augmentent l'activité alpha de la PKC peuvent influencer le développement de la maladie d'Alzheimer
Dans la maladie d'Alzheimer, les plaques de protéine bêta-amyloïde dans le cerveau accumule, endommageant les connexions entre les neurones. Maintenant, les chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine et la Harvard Medical School ont découvert que l'enzyme Protein Kinase C (PKC) alpha est nécessaire pour la bêta-amyloïde pour endommager les connexions neuronales. Ils ont également identifié des variations génétiques qui augmentent l'activité de la PKC alpha chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
L'étude, publiée le 10 mai à Science Signaling, peut présenter une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie.
«Jusqu'à récemment, on pensait que la PKC a aidé les cellules à survivre, et que l'activité de la PKC trop conduit à un cancer. Sur la base de cette hypothèse, de nombreuses entreprises testées inhibiteurs de la PKC comme médicaments pour traiter le cancer, mais ils ne travaillent pas», a déclaré co auteur principal Alexandra Newton, Ph.D., professeur de pharmacologie à l'UC San Diego School of Medicine.
"Au lieu de cela, nous avons récemment constaté que le contraire est vrai. PKC sert les freins à la croissance et la survie cellulaire, de sorte que les cellules cancéreuses bénéficient quand PKC est inactivé. Maintenant, notre dernière étude révèle que l'activité PKC trop est aussi mauvais, neurodégénérescence conduite. cela signifie que les médicaments qui ont échoué dans les études cliniques pour le cancer peuvent offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer ».
L'étude a été une collaboration tripartite entre experts en PKC (Newton), les neurosciences (Roberto Malinow, Les variations génétiques qui augmentent l'activité alpha de la PKC peuvent influencer le développement de la maladie d'Alzheimer
Dans la maladie d'Alzheimer, les plaques de protéine bêta-amyloïde dans le cerveau accumule, endommageant les connexions entre les neurones. Maintenant, les chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine et la Harvard Medical School ont découvert que l'enzyme Protein Kinase C (PKC) alpha est nécessaire pour la bêta-amyloïde pour endommager les connexions neuronales. Ils ont également identifié des variations génétiques qui augmentent l'activité de la PKC alpha chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
L'étude, publiée le 10 mai à Science Signaling, peut présenter une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie.
«Jusqu'à récemment, on pensait que la PKC a aidé les cellules à survivre, et que l'activité de la PKC trop conduit à un cancer. Sur la base de cette hypothèse, de nombreuses entreprises testées inhibiteurs de la PKC comme médicaments pour traiter le cancer, mais ils ne travaillent pas», a déclaré co auteur principal Alexandra Newton, Ph.D., professeur de pharmacologie à l'UC San Diego School of Medicine.
"Au lieu de cela, nous avons récemment constaté que le contraire est vrai. PKC sert les freins à la croissance et la survie cellulaire, de sorte que les cellules cancéreuses bénéficient quand PKC est inactivé. Maintenant, notre dernière étude révèle que l'activité PKC trop est aussi mauvais, neurodégénérescence conduite. cela signifie que les médicaments qui ont échoué dans les études cliniques pour le cancer peuvent offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer ».
L'étude a été une collaboration tripartite entre experts en PKC (Newton), les neurosciences (Roberto Malinow, MD, PhD, professeur de neurosciences et de neurobiologie et titulaire de la Chaire Shiley-Marcos Endowed dans la maladie d'Alzheimer en l'honneur du Dr Leon Thal à l'UC San Diego School of Medicine) et de la génomique (Rudolph Tanzi, PhD, professeur de neurologie à la Harvard Medical School).
L'équipe de Malinow a constaté que lorsque les souris sont absents du gène alpha de PKC, les neurones ont fonctionné normalement, même lorsque la bêta-amyloïde était présent. Puis, quand ils ont restauré PKC alpha, bêta-amyloïde encore une fois la fonction neuronale altérée. En d'autres termes, la bêta-amyloïde ne pas inhiber la fonction cérébrale, sauf si la PKC alpha est actif.
Entrez l'équipe Tanzi, qui a une base de données de l'information génétique pour 1.345 personnes dans 410 familles avec la maladie d'Alzheimer à début tardif. Tanzi et équipe utilisent cette base de données pour trouver des variantes rares - mutations génétiques qui se trouvent seulement dans les membres de la famille avec la maladie. Ici, l'équipe a trouvé trois variantes dans une forme de l'enzyme PKC, PKC alpha qui ont été associés à la maladie dans cinq familles.
Les chercheurs ont reproduit ces trois variants du gène de l'alpha PKC dans des lignées cellulaires de laboratoire. Dans chaque cas, l'activité alpha de la PKC a été augmentée.
Bien que cette étude fait surface seulement cinq familles avec ces mutations rares dans le gène alpha PKC, il existe de nombreuses façons d'influencer l'activité de la PKC alpha, Newton dit. Elle croit qu'il pourrait y avoir beaucoup d'autres variations génétiques héréditaires qui stimulent indirectement ou inhibent l'activité de PKC, et par conséquent influencent également la probabilité de développer la maladie d'Alzheimer d'une personne.
"Ensuite, nous voulons identifier plusieurs molécules participant à la physiopathologie», a déclaré Malinow. "Les plusieurs étapes dans le mécanisme que nous pouvons comprendre, les cibles les plus thérapeutiques que nous allons trouver pour la maladie d'Alzheimer."
MD, PhD, professeur de neurosciences et de neurobiologie et titulaire de la Chaire Shiley-Marcos Endowed dans la maladie d'Alzheimer en l'honneur du Dr Leon Thal à l'UC San Diego School of Medicine) et de la génomique (Rudolph Tanzi, PhD, professeur de neurologie à la Harvard Medical School).
L'équipe de Malinow a constaté que lorsque les souris sont absents du gène alpha de PKC, les neurones ont fonctionné normalement, même lorsque la bêta-amyloïde était présent. Puis, quand ils ont restauré PKC alpha, bêta-amyloïde encore une fois la fonction neuronale altérée. En d'autres termes, la bêta-amyloïde ne pas inhiber la fonction cérébrale, sauf si la PKC alpha est actif.
Entrez l'équipe Tanzi, qui a une base de données de l'information génétique pour 1.345 personnes dans 410 familles avec la maladie d'Alzheimer à début tardif. Tanzi et équipe utilisent cette base de données pour trouver des variantes rares - mutations génétiques qui se trouvent seulement dans les membres de la famille avec la maladie. Ici, l'équipe a trouvé trois variantes dans une forme de l'enzyme PKC, PKC alpha qui ont été associés à la maladie dans cinq familles.
Les chercheurs ont reproduit ces trois variants du gène de l'alpha PKC dans des lignées cellulaires de laboratoire. Dans chaque cas, l'activité alpha de la PKC a été augmentée.
Bien que cette étude fait surface seulement cinq familles avec ces mutations rares dans le gène alpha PKC, il existe de nombreuses façons d'influencer l'activité de la PKC alpha, Newton dit. Elle croit qu'il pourrait y avoir beaucoup d'autres variations génétiques héréditaires qui stimulent indirectement ou inhibent l'activité de PKC, et par conséquent influencent également la probabilité de développer la maladie d'Alzheimer d'une personne.
"Ensuite, nous voulons identifier plusieurs molécules participant à la physiopathologie», a déclaré Malinow. "Les plusieurs étapes dans le mécanisme que nous pouvons comprendre, les cibles les plus thérapeutiques que nous allons trouver pour la maladie d'Alzheimer."
