Alpha-1 antitrypsine
Synonymes d’Alpha-1 antitrypsine
A1AD
DAAT
emphysème génétique
Discussion générale
Alpha-1 antitrypsine (A1AD) est une maladie héréditaire caractérisée par de faibles niveaux d'une protéine appelée alpha-1 antitrypsine (A1AT) qui se trouve dans le sang. Cette carence peut prédisposer un individu à plusieurs maladies et manifeste le plus souvent que la maladie pulmonaire obstructive chronique (y compris bronchiectasie) et les maladies du foie (en particulier de la cirrhose et hépatome), ou plus rarement, comme une maladie de la peau appelée panniculite. A1AD est également plus fréquente chez les personnes atteintes de la granulomatose de Wegener, maintenant appelé polyangiitis avec granulomatose. Une carence en A1AT permet aux substances qui décomposent les protéines (appelées enzymes protéolytiques) pour attaquer les divers tissus du corps. L'attaque entraîne des changements destructeurs dans les poumons (emphysème) et peut également affecter le foie et la peau. L'alpha-1-antitrypsine est habituellement libéré par spécialisés, des granules dans un type de globules blancs (appelés neutrophiles ou des polynucléaires) en réponse à une infection ou une inflammation. La carence en alpha-1 antitrypsine résultats d'en (à savoir, relativement sans opposition) dégradation rapide des protéines (activité de la protéase) déséquilibrée, en particulier dans les structures élastiques de soutien des poumons. Au fil des ans, cette destruction conduit à l'emphysème progressif et est accéléré par le tabagisme, certaines expositions professionnelles, et probablement par d'autres modificateurs génétiques de ce risque qui restent incomplètement compris.
Signes et symptômes
LES MALADIES PULMONAIRES
L'alpha-1 antitrypsine, une maladie pulmonaire associée à une déficience est caractérisée par des modifications dégénératives et destructrices progressives dans les poumons (emphysème, généralement du type panlobulaire). L'emphysème est une maladie chronique, le plus souvent une maladie lentement progressive, ce qui provoque le plus souvent un essoufflement. D'autres symptômes peuvent inclure la toux chronique, la production de mucosités, et une respiration sifflante. Les infections respiratoires fréquentes peuvent également se produire. Les changements graves qui se produisent dans les poumons et d'autres organes du corps peuvent se développer au moment où la personne atteint l'âge de 40 - 50 ans (mais peut également se produire que plus tard dans la vie). Certaines personnes présentant un déficit sévère de A1AT ne jamais développer l'emphysème et d'avoir une vie normale, surtout si elles ne fument jamais. Les personnes touchées par A1AD éprouvent souvent de longs retards de diagnostic et des visites à de nombreux fournisseurs de soins de santé avant le diagnostic est fait pour la première fois.
des tests de la fonction pulmonaire peuvent révéler la réduction du débit expiratoire de l'air, l'hyperinflation, la capacité de diffusion faible et un scanner du thorax peut montrer la perte du tissu pulmonaire qui peuvent ne pas être apparents sur la respiration des résultats de test. Un taux anormal d'oxygène dans le sang artériel (hypoxémie artérielle), avec ou sans la rétention du dioxyde de carbone, peut également se produire, surtout si la maladie pulmonaire est avancé.
Le plus souvent, les changements sont évidents dans les zones pulmonaires inférieures de rayons X de la poitrine plaine ou tomodensitométrie (environ 2/3 des cas), bien que des changements plus classiques de l'emphysème qui affectent principalement les zones supérieures des poumons se produire aussi dans une minorité d'individus.
MALADIE DU FOIE
La maladie du foie causée par A1AD peut se produire pendant la petite enfance, l'enfance, l'adolescence, ou seulement récemment à l'âge adulte. Les symptômes de l'enfance comprennent prolongé apparence jaune de la peau (jaunisse), des enzymes hépatiques légèrement élevés, et les symptômes de cholestase (par exemple, la jaunisse, urines foncées, selles pâles et démangeaisons). D'autres symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie, des saignements, une accumulation anormale de liquide dans les cavités du corps (ascite), difficultés d'alimentation, et une faible croissance ou un retard de croissance. Les enfants et les adolescents atteints de ce trouble peuvent avoir des symptômes d'enzymes hépatiques légèrement élevés, le dysfonctionnement grave du foie, l'hypertension portale et / ou un dysfonctionnement hépatique grave. Ils peuvent aussi devenir facilement fatigué, ou de l'expérience diminution de l'appétit, l'enflure des jambes ou de l'abdomen, et / ou l'élargissement du foie (hépatomégalie). Les résultats de la maladie du foie A1AD associés chez les adultes sont tout ou partie des éléments suivants: l'hépatite chronique active, la cirrhose, l'hypertension portale, et le carcinome hépatocellulaire.
D'autres complications qui peuvent survenir sont une augmentation de la pression dans les vaisseaux sanguins dans le foie (hypertension portale) qui peut provoquer des saignements de l'œsophage ou de l'estomac, des ecchymoses, une accumulation de liquide dans la poitrine, les vaisseaux anormalement agrandis dans l'estomac ou de l'œsophage, et / ou un risque accru de saignement en général. Les tests de laboratoire de la fonction hépatique peuvent avoir des résultats anormaux et l'évaluation des patients pour et avec une maladie du foie dépend de plus en plus sur des études d'imagerie (à savoir, l'échographie du foie, etc.).
Plus tard dans le cours de la cirrhose, la somnolence peut se produire parce que le foie est incapable de disposer correctement des déchets du métabolisme des protéines (urée). Un symptôme tardif de ce trouble peut comprendre une susceptibilité accrue à l'infection.
Les modifications dégénératives chroniques du foie (cicatrisation ou cirrhose) finissent par développer dans jusqu'à 30-40% des individus présentant un déficit sévère d’A1AT, en particulier chez les personnes qui échappent à l'emphysème associé. Étant donné que le mécanisme de la maladie du foie (par exemple, l'accumulation de protéines unsecreted dans les cellules du foie) diffère de celle de l'emphysème (par exemple, des dommages protéolytiques aux tissus de soutien du poumon), les maladies du foie peut se produire séparément de l'emphysème (bien que les deux peuvent co -occur chez certains individus).
La panniculite
La manifestation dermatologique d’A1AD est une forme rare de la maladie de la peau appelée panniculite. Panniculite semble affecter les mâles et les femelles aussi, se produit à tout âge, et peut se produire chez les personnes ayant divers phénotypes, ne se limitent pas à ceux qui sont associés à une carence grave de A1AT.
La panniculite semble se développer que dans un petit nombre de patients avec A1AD (environ 1 pour mille individus avec la forme la plus fréquente de déficience sévère, que l'on appelle PI * ZZ). La pathogenèse de panniculite et pourquoi il se produit si rarement est inconnue, bien que les effets favorables observés d'augmenter les niveaux de A1AD sériques avec infuse, la protéine purifiée A1AD suggère que panniculite peut être sur la base de l'activité protéolytique sans opposition dans la peau.
Les lésions cutanées de panniculite associée à A1AD commencent sous forme de nodules qui sont tendres, rouge et enflammé (érythémateuse), durcies (indurées), et se produisent sous la peau (sous-cutanée), souvent avec une bordure irrégulière. La panniculite affecte souvent largement le torse ou aux extrémités, et se caractérise par une ulcération en plus sérosanguineux (sérum et de sang) de drainage et des symptômes systémiques d'accompagnement, y compris la fièvre.
Chez certains patients, un traumatisme direct précède souvent le développement des lésions.
Causes
A1AT est causée par des mutations dans le gène SERPINA1 qui est responsable de la production de la protéine alpha-1 antitrypsine. Normalement, cette protéine est produite dans le foie et libérée dans le sang et fonctionne pour protéger le corps de l'enzyme élastase neutrophile. A1AT semble également avoir des effets anti-inflammatoires, indépendamment de son activité anti-élastase neutrophile. Des mutations dans le gène entraînent SERPINA1 dans la production d'une protéine anormale qui est piégé dans le foie, ce qui entraîne de faibles taux sériques d'A1AT qui peuvent prédisposer à une ventilation pulmonaire par l'élastase neutrophile et d'autres enzymes protéolytiques (enzymes qui décomposent les protéines). En outre, la protéine anormale A1AT peut accumuler dans le foie et causer des cicatrices dommages. Plus de 120 mutations différentes dans le gène SERPINA1 ont été identifiés, avec la Qualifié de S et Z la plus courante, alors que la version normale (allele) du gène est appelée M. L'allèle S produit modérément faibles taux de protéines et de l'allèle Z produit très peu de protéines. D'autres variantes rares, appelées null, sont associés à l'absence totale de A1AT dans la circulation sanguine, car aucune protéine est produite.
A1AT est hérité comme une condition génétique autosomique co-dominante. Les troubles génétiques co-dominant se produisent lorsque chaque allèle hérité exprime un certain effet (comme un taux sérique réduit d’A1AT). D'une manière générale, dans un état co-dominante, lorsque l'individu hérite de deux copies d'un gène déficient anormal pour le même trait, une de chaque parent, le risque de maladie est plus élevé que lorsqu'un seul allèle anormal est héréditaire. Les gens qui ont deux copies de l'allèle Z (ZZ) ont une carence grave d’A1AT et sont à risque élevé de développer un emphysème. Le risque pour deux parents porteurs à la fois passer le gène défectueux et ont donc un (ZZ) enfant atteint est de 25% à chaque grossesse, et dans ce cas, le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. Enfin, la possibilité pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Dans des conditions autosomiques, le risque de transmission est le même pour les hommes et les femmes parce que le gène anormal ne réside pas sur les chromosomes sexuels (X ou Y). Dans A1AT, le gène de SERPIN1A se trouve sur le bras long du chromosome 14
Si une personne reçoit un allèle normal et un allèle Z (MZ), le risque de développer une maladie clinique du poumon est considéré comme faible, mais il peut y avoir un sous-ensemble de ces patients dits hétérozygotes qui sont à risque plus élevé. Si une personne reçoit un allèle S et un allèle Z (SZ), ils sont considérés comme étant à risque accru de développer une maladie pulmonaire obstructive chronique si elles fument.
Populations touchées
Alpha-1 antitrypsine (A1AD) est un trouble qui survient le plus souvent chez les Américains du Nord ou de la descente d'Europe centrale, affectant environ 100.000 Américains. Cependant, parce que la plupart des cas de l'alpha-1 antitrypsine ne sont pas reconnus, la maladie est sous-diagnostiquée. Selon les estimations, seulement 10% ou moins de ces environ 100.000 individus présentant un déficit sévère de A1AT ont été diagnostiqués, avec les autres, soit ayant une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) qui n'a pas été reconnu pour être sur la base de A1AD ou d'être affecté.
Troubles en erelation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de l'alpha-1 antitrypsine:
L'emphysème pulmonaire est une maladie fréquente, pulmonaire obstructive chronique (MPOC), caractérisée par l'élargissement des espaces d'air dans les poumons et les changements destructeurs sur les parois des sacs d'air des poumons (appelés alvéoles). Les poumons perdent leur élasticité et il y a une diminution progressive de la capacité des poumons à l'échange d'oxygène qui doivent être effectuées dans les tissus du corps par le sang. Les symptômes de l'emphysème comprennent généralement un essoufflement progressif, et peuvent aussi inclure une toux chronique qui produit souvent des expectorations, une respiration sifflante, la faiblesse, et / ou des infections respiratoires fréquentes. Les conditions qui sont couramment associés à la BPCO comprennent généralement les maladies cardiovasculaires, la faiblesse musculaire, l'ostéoporose et la dépression. La cause exacte de l'emphysème pulmonaire est inconnue, même si elle est souvent associée à la cigarette ou une autre exposition à des substances inhalées inflammatoires nocives (par exemple, la fumée de cuisson à l'intérieur avec des combustibles de la biomasse, un grave pollution, etc.). Alpha-1 antitrypsine est une forme héréditaire d'emphysème, qui représente 2-3% de tous les cas d'emphysème et qui est aggravée par d'autres facteurs de risque de la BPCO (comme le tabagisme).
Diagnostic
Le diagnostic d’A1AD est basé sur une faible concentration d'A1AT plasma sanguin en association avec un phénotype à haut risque (démontrée par isoélectrofocalisation) ou d'un génotype (par analyse d'allèle spécifique [habituellement pour Z et S allèles sur des tests commerciaux]). Dans certains cas, des tests supplémentaires pour séquencer le gène de l'A1AT est nécessaire pour établir un diagnostic ferme (à savoir, la cartographie de tous les éléments chimiques qui composent le gène de l'A1AT).
Parce qu’A1AD est souvent méconnue, les documents officiels des lignes directrices recommandent que tous les individus avec obstruction fixe sur les tests de spirométrie doivent être testés pour la maladie. En outre, tous les parents au premier degré d'individus trouvés à avoir A1AD sévère (à savoir, les frères et sœurs, les enfants et les parents), les individus avec panniculite, et les personnes ayant une maladie du foie inexpliquée ou bronchectasie doivent être testés.
Ce trouble peut être suspecté lorsque l'emphysème survient chez une personne jeune, un non-fumeur, ou quelqu'un avec une histoire familiale de l'emphysème. A1AD devrait également être suspectée chez les individus avec un ictère, hépatite, hypertension portale, le carcinome hépatocellulaire, ou quelqu'un avec des antécédents familiaux de maladie du foie. Comme indiqué ci-dessus, cependant, sous-reconnaissance peut résulter de tester seulement une minorité des personnes à risque; ainsi, comme indiqué ci-dessus, les recommandations pour les essais suggèrent que tous les adultes atteints de BPCO symptomatique, ainsi que d'autres groupes cités ci-dessus, devraient être testés pour A1AD.
Une fois que la suspicion clinique de panniculite est excitée par une histoire suggestive et un examen physique, le diagnostic de panniculite est fait par les échantillons de biopsie des lésions cutanées et des tests sanguins afin de déterminer le niveau de circulation A1AT.
Thérapies standard
Traitement
Les traitements pour l'emphysème associés à A1AD comprennent les médicaments standard utilisés dans la gestion des patients souffrant d'emphysème de toutes les causes (comme les bronchodilatateurs inhalés, les stéroïdes inhalés, les anticholinergiques, la thérapie d'oxygène, et l'administration d'antibiotiques pour les infections respiratoires fréquentes), ainsi que (dans des sous-groupes spécifiques) traitement A1AT spécifique appelé la thérapie d'augmentation. Les programmes d'exercices (de réadaptation pulmonaire) et une bonne nutrition peut aider à augmenter la qualité globale de la vie quotidienne. Il est très important que les personnes souffrant d'emphysème éviter de fumer, l'emploi qui expose le patient à des irritantes pulmonaires, et l'utilisation d'aérosols non médicaux. Prévention de l'infection possible par la grippe chaque année et la vaccination antipneumococcique périodiques est également recommandé.
Un traitement spécifique d’A1AD (pour les personnes souffrant d'emphysème établi) peut également impliquer l'utilisation de la thérapie d'augmentation, qui est la régulière (habituellement une fois par semaine), la perfusion à long terme dans les veines des personnes déficientes d’A1AT purifié, mis en commun dérivé du plasma humain. Actuellement, six médicaments pour la thérapie d'augmentation ont reçu l'approbation de l’US Food and Drug Administration: Prolastin, Prolastin-C, Aralast, Aralast NP, Zemaira et Glassia. Bien que des études définitives soient nécessaires, les meilleures données disponibles suggèrent que la thérapie d'augmentation peut aider à ralentir la progression des lésions du poumon dû à l’A1AD.
La chirurgie pulmonaire de réduction du volume (CRVP) ou l'ablation chirurgicale des grandes zones confluentes de l'emphysème (bullae) peut être appropriée chez les patients très sélectionnés, mais LVRS peuvent conférer moins d'avantages aux personnes souffrant d'emphysème en raison d’A1AD que de personnes souffrant d'emphysème pas dû à reconnaître causes génétiques.
La transplantation pulmonaire, simple et double, a été réalisée avec succès sur de nombreux patients d’A1AD. Cette option de traitement est effectuée uniquement sur les patients atteints d'une maladie pulmonaire grave en phase terminale qui, autrement, se qualifient en tant que candidats pour une telle chirurgie.
Aucune thérapie spécifique n’est disponible pour la maladie du foie associée à A1AD, bien que les études sur les animaux ont montré des résultats prometteurs pour plusieurs médicaments qui peuvent augmenter la capacité du foie à sécréter A1AT et ont poussé des études de recherche chez les individus A1AD. Actuellement, la gestion est dirigée sur le contrôle des symptômes. Des procédures spéciales peuvent devenir nécessaires pour certaines personnes souffrant d'une maladie hépatique associée à A1AD. Par exemple, les shunts peuvent être insérés pour abaisser la pression dans les vaisseaux sanguins dans le foie et les veines dilatées dans le tube alimentaire (œsophage) peut être coupé ou en bandes pour réduire le risque de saignement. La transplantation hépatique peut être recommandée pour les personnes ayant une maladie du foie en phase terminale. La transplantation d'un foie normal dans un individu avec A1AD devrait corriger les anomalies du foie et de rétablir les niveaux de A1AT de sang à la normale. Dans le même temps, la transplantation comporte un certain risque lié à la procédure elle-même et à l'immunité supprimée de médicaments pris pour prévenir le rejet de l'organe transplanté.
Le conseil génétique est recommandé pour les patients et leurs familles.
Thérapies Investigational
IInformation sur les essais cliniques en cours est affiché sur Internet à l'adresse www.clinicaltrials.gov. Toutes les études qui reçoivent des fonds du gouvernement des Etats-Unis, et certains soutenus par le secteur privé, sont affichés sur ce site Web du gouvernement. Les perspectives prometteuses incluent la thérapie génique (par injection intramusculaire d'un virus portant le gène normal A1AT humain), l'administration de la thérapie d'augmentation par inhalation, et la synthèse de l'A1AT normale dans des cellules humaines ou de levure pour une utilisation ultérieure dans le traitement d'augmentation. En outre, les études portant sur l'effet d'un médicament de saisie appelé carbamazépine sur la maladie du foie chez les individus et les études évaluant des doses différentes de thérapie d'augmentation intraveineuse A1AD sont en cours à ce jour.
