.La maladie de Pompe
Synonymes de la maladie de Pompe
• alpha glucosidase acide (GAA) carence
• carence en maltase acide (DMA)
• le stockage du glycogène de type II de la maladie
Subdivisions de la maladie de Pompe
• apparition infantile maladie de Pompe
• tardive de la maladie de Pompe
Discussion générale
Résumé
La maladie de Pompe est une maladie génétique rare multisystème qui se caractérise par une absence ou une déficience de l'enzyme lysosomale, l'alpha-glucosidase (GAA).Cette enzyme est nécessaire à la rupture (métaboliser) l'hydrate de carbone complexe glycogène et le convertir en glucose de sucre simple. Le glycogène est une substance et l'échec de bien décomposer les résultats de l'accumulation massive de lysosomale de glycogène dans les cellules, en particulier dans les cellules cardiaques, lisses et squelettiques musculaires épais et collant. La maladie de Pompe est un continuum de la maladie unique avec des taux variables de progression de la maladie et les différents âges de début. La forme infantile est caractérisée par une faiblesse musculaire sévère et le tonus musculaire anormalement diminuée (hypotonie) sans atrophie musculaire, et se manifeste habituellement dans les premiers mois de la vie. anomalies peuvent inclure l'élargissement du cœur (cardiomégalie), le foie (hépatomégalie), et / ou la langue (macroglossie). Sans traitement, l'insuffisance cardiaque progressive provoque généralement des complications potentiellement mortelles par l'âge de 12 à 18 mois. La maladie peut également présent dans l'enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, collectivement connu sous le nom tardive de la maladie de Pompe. Le degré d'implication d'organes peut varier selon les personnes concernées; Toutefois, faiblesse de muscle squelettique est habituellement présent avec atteinte cardiaque minimale.Les premiers symptômes de la fin de la maladie de Pompe peuvent être subtiles et peuvent passer inaperçus pendant des années. La maladie de Pompe est causée par des mutations du gène de la GAA et est hérité comme un trait récessif autosomique.
introduction
La maladie de Pompe appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles du stockage lysosomal. Les lysosomes sont des particules liées dans les membranes dans les cellules qui fonctionnent comme les unités digestives primaires de cellules. Enzymes dans les lysosomes décomposent ou digèrent nutriments particuliers, tels que des molécules complexes composées d'un sucre attaché à une protéine (glycoprotéines). Il y a plus de 40 enzymes lysosomales différentes. Un faible niveau ou de l'inactivité de l'enzyme lysosomale GAA conduit à l'accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules différentes dans le corps, avec des conséquences indésirables.La maladie de Pompe peut également être considérée comme une maladie de stockage du glycogène, un groupe de troubles métaboliques, caractérisée par des anomalies impliquant l'utilisation et / ou le stockage du glycogène.
Signes et symptômes
La maladie de Pompe est un continuum de la maladie. En général, la maladie se décompose en une forme infantile et une forme d'apparition tardive (ou retardée).
Formulaire Infantile
Les personnes atteintes de la forme infantile sont les plus gravement touchés. Bien que ces enfants apparaissent généralement normaux à la naissance, la maladie présente dans les deux ou trois premiers mois de la vie avec une faiblesse musculaire rapidement progressive, le ton diminué musculaire (hypotonie), et un type de maladie cardiaque connue sous le nom de cardiomyopathie hypertrophique, une condition caractérisée par anormale épaississement des parois du cœur, entraînant une obstruction de la circulation sanguine dans et hors du coeur. Dans la plupart des cas, le ventricule gauche est affecté. Les symptômes de la cardiomyopathie hypertrophique varient considérablement selon les personnes concernées. les nourrissons et les enfants affectés peuvent éprouver de l'essoufflement à l'effort, la fatigue, la transpiration excessive, et le manque d'appétit et le gain de poids résultant en un retard de croissance.Comme les enfants touchés âge, ils peuvent éprouver de la douleur ou malaise thoracique, battements de coeur irréguliers, des étourdissements ou des évanouissements épisodes (syncope) habituellement sur un effort intense, et, éventuellement, l'insuffisance cardiaque congestive et de l'accumulation de liquide dans les poumons. Dans certains cas, les personnes touchées peuvent éprouver un arrêt cardiaque et, éventuellement, la mort subite.
De nombreux nourrissons ont une grande saillie languette et un agrandissement modéré du foie. Les nourrissons peuvent apparaître disquette et peuvent être incapables de bouger les bras et les jambes correctement. Les jambes reposent souvent dans une position de grenouille et se sentent ferme à la palpation (pseudo-hypertrophie).
Les problèmes d'alimentation et de déglutition ainsi que des difficultés respiratoires, qui sont souvent combinées à des infections des voies respiratoires, sont fréquents. étapes de développement majeures telles que rouler, assis, debout et sont retardés ou non atteints. Le développement mental est généralement normal. Certains nourrissons peuvent éprouver une perte auditive. La forme infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par une absence totale d'activité alpha-glucosidase et par une accumulation rapide de glycogène dans le muscle squelettique et dans le cœur.
Formulaires à déclenchement tardif
Le moment de la présentation tardive de la maladie de Pompe est différente de la première à la septième décennie. Les patients qui développent des symptômes tôt dans la vie ont tendance à être plus gravement touchés. patients à déclenchement tardif ont des quantités variables de l'activité alpha-glucosidase acide résiduel. Glycogène accumulation est pas aussi rapide que dans la forme infantile, mais la maladie est progressive et peut grandement influer sur la qualité de vie et de diminuer la durée de vie d'une personne affectée.
L’apparition tardive de la maladie de Pompe est généralement associée à progressive faiblesse musculaire proximale, degrés de faiblesse respiratoire et peu varier à aucune atteinte cardiaque. Les membres inférieurs sont plus souvent touchées que les membres supérieurs. Les muscles adjacents à la colonne vertébrale (les muscles spinaux) et les muscles du cou sont souvent impliqués. Dans l'ensemble, le degré d'implication d'organes est très variable. La maladie progresse plus lentement que la forme infantile.Cependant, une faiblesse musculaire progressive peut éventuellement entraîner des complications graves, y compris des difficultés à avaler, difficulté à marcher et une insuffisance respiratoire sévère. Les infections des voies respiratoires peuvent être fréquentes. Les personnes concernées peuvent exiger un fauteuil roulant ou d'un ventilateur devenir dépendant. Apparition tardive maladie de Pompe peut réduire l'espérance de vie.
Lorsque la fin de la maladie de Pompe se développe pendant l'enfance, les symptômes peuvent inclure des retards dans la réalisation des étapes du moteur. Dans certains cas, cela peut ressembler à d'autres troubles neuro-musculaires telles que la dystrophie musculaire. Les enfants atteints tardive de la maladie de Pompe peuvent également développer affaissement des paupières supérieures (ptosis), l'élargissement anormal du foie, La courbure anormale de la colonne vertébrale (scoliose), et le resserrement de certaines articulations entraînant restreintes ou raides mouvements (contractures). Les personnes touchées peuvent également éprouver des difficultés à mâcher et / ou à avaler.
Quand la fin de la maladie de Pompe se produit à l'âge adulte, le schéma de la faiblesse musculaire exposée est similaire à celle observée dans d'autres troubles musculaires chroniques et tend à affecter les membres inférieurs de plus de membres supérieurs.Environ un tiers des cas adultes présents avec insuffisance respiratoire, et les premiers symptômes peuvent inclure des maux de tête pendant la nuit ou au réveil, sommeil difficile, y compris l'apnée du sommeil, nausées, fatigue, difficulté à respirer, sauf dans une position verticale (orthopnée) et respiration laborieuse sur l'effort (dyspnée d'effort).
Causes
La maladie de Pompe est causée par une mutation du gène gène de l'alpha-glucosidase acide (GAA). Plus de 100 mutations différentes dans le gène de la GAA ont été identifiés dans les familles atteintes de ce trouble. Des mutations du gène de la GAA dans la maladie de Pompe sont hérités comme un trait récessif autosomique.
Les maladies génétiques sont déterminées par deux gènes, un reçu du père et celui de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%.
Le gène de la GAA a mappé sur le long bras (q) du chromosome 17 (17q25.2-q25.3). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, et une paire supplémentaire de 23 chromosomes sexuels qui comprennent un X et un chromosome Y chez les mâles et les deux chromosomes X chez les femelles. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés.Par exemple, «chromosome 17q25.2-q25.2» fait référence à des bandes 25.2-25.3 sur le bras long du chromosome 17. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les symptômes de la maladie de Pompe sont provoqués par une carence complète ou partielle de l'acide enzyme alpha-glucosidase, qui décompose normalement lysosomale glycogène en glucose. Dans la maladie de Pompe infantile, il y a moins de 1% de l'activité enzymatique GAA; à la fin de la maladie de Pompe activité enzymatique résiduelle de GAA peut être comprise entre 2% et 40%. Glycogène, par conséquent, accumule dans les lysosomes de plusieurs tissus (principalement les muscles), interfère avec la fonction cellulaire et provoque des dommages aux cellules et, finalement, les différents symptômes du trouble. Dans la forme d'apparition tardive, les effets sont généralement observés dans les muscles squelettiques et respiratoires du patient. Dans la forme infantile, le glycogène accumule aussi dans le cœur.
populations touchées
La maladie de Pompe se produit dans diverses populations et groupes ethniques dans le monde entier. Les estimations de varient, mais son incidence est généralement placé à environ 1 sur 40 000 naissances aux États-Unis. De nombreux cas d'apparition tardive vont mal diagnostiqué ou non diagnostiqué, ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de la maladie de Pompe dans la population générale. Les mâles et les femelles sont touchés en nombre égal et le désordre a été rapporté chez des individus de toutes les races et les groupes ethniques dans le monde entier.
Troubles en relation
Une variété de troubles peut provoquer des symptômes ou des signes physiques qui sont similaires à ceux observés chez les personnes atteintes de la maladie de Pompe.Ces troubles diffèrent entre la maladie de Pompe infantile et l'apparition tardive.Plusieurs de ces troubles sont discutés ci-dessous. Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données NORD de maladies rares.
Apparition de la maladie infantile de pompe
La maladie de Werdnig-Hoffman, également connu sous le type de l'atrophie musculaire spinale 1 est une maladie génétique rare caractérisée par une hypotonie et progressive faiblesse musculaire proximale. Le cœur ne participe pas. Les nourrissons éprouvent souvent une faiblesse grave avant 6 mois d'âge et souvent jamais atteindre des jalons à moteur tels que assis indépendamment. Les symptômes spécifiques et la gravité de la maladie Werdnig-Hoffman varient d'un enfant à l'autre. maladie Werdnig-Hoffman est hérité comme un trait récessif autosomique.
danon maladie affecte principalement les hommes, et peut être caractérisée par une cardiomyopathie et une faiblesse musculaire. La déficience intellectuelle peut se produire dans certains cas. Les hommes affectés ont souvent besoin d'une transplantation cardiaque à un moment donné au cours de leur vie. Chez les femmes, la maladie est généralement bénigne et peut passer inaperçue jusqu'à l'âge adulte. la maladie est Danon hérité comme un trait lié à l'X.
Autres maladies de stockage de glycogène peuvent ressembler à l'apparition infantile maladie de Pompe. La plupart des maladies de stockage du glycogène sont des erreurs innées du métabolisme dans lequel l'équilibre entre l'énergie stockée (glycogène) et de l'énergie disponible (sucre ou glucose) est perturbé. Dans certains de ces troubles, la dégradation du glycogène en sucre est ralentie. Niveaux anormalement élevés de glycogène ont tendance à être stocké dans le foie et les muscles, et trop peu de sucre est disponible dans le sang. En d'autres maladies de stockage du glycogène, le glucose ne peut pas être construit en glycogène à nouveau, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de glucose dans le sang. Autres maladies de stockage du glycogène comprennent la maladie de Von Gierke (type GSD I), la maladie de Forbes (GSD de type III, également connue comme la maladie Cori), et les maladies Andersen (GSD type IV).
La fibroélastose endocardiaque affecte le cœur et est caractérisée par un épaississement de la paroi musculaire des cavités cardiaques due à une augmentation de la quantité de soutien du tissu conjonctif et des fibres élastiques. Cela peut entraîner le cœur à devenir élargie (cardiomégalie). Les symptômes communs incluent une déficience cardiaque et la fonction pulmonaire entraînant des difficultés respiratoires et l'insuffisance cardiaque congestive potentiellement. fibroélastose endocardique peut être génétique ou acquise.
Apparition tard de la maladie de pompe
Quelques dystrophies musculaires peuvent avoir des symptômes qui sont similaires à ceux observés à la fin de la maladie de Pompe, y compris la dystrophie facio-scapulo (FSHD), dystrophie musculaire de Duchenne et la dystrophie musculaire de Becker.
FSHD est caractérisée par la faiblesse du visage, les épaules et les muscles des bras supérieurs. anomalies associées comprennent une altération de la capacité de fermer complètement les yeux, des mouvements limités de la bouche et des difficultés à lever les bras sur la tête. Les personnes touchées peuvent éventuellement développer une faiblesse et une atrophie associée (atrophie) des muscles des hanches et des cuisses et / ou implication des muscles de la jambe inférieure. FSHD peut être hérité comme un trait autosomique dominant ou peut se produire de façon sporadique.
La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie musculaire génétique caractérisée par une faiblesse et une atrophie des muscles de la région pelvienne suivie par l'implication des muscles de l'épaule. Le début est dans la petite enfance ou de la petite enfance. Comme la maladie progresse, la faiblesse musculaire et une atrophie propagation d'affecter le tronc et les avant-bras et progressent à impliquer progressivement les muscles supplémentaires. La maladie est progressive et les personnes les plus touchées nécessite un fauteuil roulant par les années d'adolescence.complications mortelles graves peuvent se développer, y compris une cardiomyopathie et des difficultés respiratoires. La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations du gène DMD et est hérité comme un trait lié à l'X.
La dystrophie musculaire de Becker est un trouble musculaire génétique caractérisée par une faiblesse musculaire qui est similaire à celle observée dans la myopathie de Duchenne, mais avec un âge plus avancé d'apparition. Les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Becker restent capables de marcher de façon autonome dans leur 20s. Le trouble est progressif, cependant, et l'insuffisance cardiaque peut se développer. La dystrophie musculaire de Becker est causée par des mutations du gène DMD et hérité comme un trait lié à l'X.
La polymyosite est une maladie inflammatoire rare caractérisée par des changements dégénératifs dans les muscles et le tissu conjonctif de soutien, ce qui entraîne une faiblesse musculaire et un certain degré d'atrophie musculaire. La hanche, les épaules, les bras, la gorge et le cou sont plus souvent touchés. Les douleurs articulaires, un gonflement et une sensibilité peut également être présent. La faiblesse musculaire est progressive et peut interférer avec la capacité de gérer les tâches quotidiennes. La cause de la polymyosite est inconnue.
la maladie de McArdle (GSD type V) et Hers maladie (GSD de type VI) sont glycogène maladies de stockage qui peuvent ressembler à la maladie de Pompe.
Diagnostic
Un diagnostic de la maladie de Pompe est basée sur une évaluation approfondie clinique, un patient et sa famille histoire détaillée, et une variété de tests. Le diagnostic prénatal est possible quand une grossesse est considérée comme à risque pour la maladie de Pompe.
Essais cliniques et le travail Up
Chez les individus suspectés d'avoir la maladie de Pompe, un échantillon sanguin (taches de sang séché) peuvent être prises et un dosage enzymatique, un test qui mesure l'activité d'une enzyme spécifique, peuvent être effectuées. Un dosage enzymatique peut également être effectuée sur le sang prélevé, dans lesquelles l'activité enzymatique de la GAA est mesurée dans certains globules blancs appelés lymphocytes.Ces examens sont un moyen fiable et pratique de diagnostiquer la maladie de Pompe.
Lorsqu'un diagnostic de la maladie de Pompe est basé sur un test enzymatique à base de sang, il doit être confirmé par un test génétique moléculaire ou par un autre essai sur un échantillon de sang ou d'un tissu séparé. Le test génétique peut détecter des mutations dans le gène de GAA qui provoque la maladie de Pompe.
Dans le passé, l'ablation chirurgicale et à l'étude au microscope (biopsie) d'échantillons de tissus de la peau et le muscle a été utilisé pour aider au diagnostic la maladie de Pompe. Cependant, ces examens peuvent prendre des semaines pour traiter, provoquant ainsi un retard dans le début du traitement. Des biopsies cutanées et musculaires ne sont plus nécessaires pour obtenir un diagnostic de la maladie de Pompe.
Une variété de tests supplémentaires peut être effectuée pour détecter ou évaluer les symptômes potentiellement associés à la maladie de Pompe telles que des études de sommeil, la respiration des tests pour mesurer la capacité pulmonaire et électromyographie, un test pour mesurer la fonction musculaire. Au cours d'une électromyographie, une aiguille attachée à une électrode est insérée à travers la peau et dans le muscle. L'électrode détecte et enregistre l'activité électrique du muscle au repos et quand il se contracte. Cette information peut déterminer si des dommages aux muscles ou des nerfs est présent.
Des tests spécifiques peuvent également réalisées pour évaluer le cœur, y compris les radiographies thoraciques, l'électrocardiogramme et l'échocardiographie. Poitrine de rayons X permet aux médecins d'évaluer la taille du cœur, qui peut être agrandi dans certains nourrissons atteints de la maladie de Pompe. Un électrocardiogramme mesure l'activité électrique du cœur et peut détecter des rythmes cardiaques anormaux. Un échocardiogramme utilise reflète les ondes sonores pour créer une image du cœur et peut révéler un épaississement anormal du tissu du muscle cardiaque.
Dans les familles avec une mutation connue du gène de la GAA, le diagnostic prénatal est possible grâce à l'échantillonnage chorionique villosités (CVS) ou amniocentèse. Au cours de CVS, des échantillons de tissus foetaux sont éliminés et les tests enzymatiques (essais) sont effectuées sur des cellules en culture de tissus (fibroblastes) et / ou de globules blancs (leucocytes). Au cours de l'amniocentèse, un échantillon du fluide qui entoure le fœtus en développement est retirée et étudiée.
Dans les cas où un parent a une anomalie génétique connue (porteuse), le diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI) peut être une option. PGD peut être effectuée sur des embryons créés par fécondation in vitro. PGD se rapporte à l'essai d'un embryon pour déterminer si elle a la même anomalie génétique en tant que parent. Les familles intéressées à une telle option devrait chercher le conseil d'une génétique professionnels certifiés.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la maladie de Pompe est à la fois spécifique à la maladie et symptomatique. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes ayant une expertise dans le traitement des troubles neuromusculaires.Pédiatres ou internistes, neurologues, orthopédistes, cardiologues, diététiciens et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant affecte. Le conseil génétique sera bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
En Avril 2006, la Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé la thérapie de remplacement d'enzyme Myozyme® pour les patients avec l'apparition infantile maladie de Pompe. Lumizyme® a été approuvé par la FDA en 2010. Myozyme est utilisé pour les patients âgés de moins de 8 ans; Lumizyme est utilisé pour les patients âgés de plus de 8 ans. Tous les patients traitement enzymatique substitutif est recommandé toutes les deux semaines par l'administration intraveineuse de génie génétique (recombinant) l'acide alpha-glucosidase humaine à une dose de 20 mg / kg de poids corporel. Myozyme et Lumizyme sont fabriqués par la société Genzyme.
Un traitement supplémentaire de la maladie de Pompe est symptomatique et de soutien. soutien respiratoire peut être nécessaire, comme la plupart des patients ont un certain degré de compromis respiratoire et / ou une insuffisance respiratoire. La thérapie physique peut aider à renforcer les muscles respiratoires. Certains patients peuvent avoir besoin d'une assistance respiratoire pendant la nuit ou les périodes de la journée ou pendant les infections des voies respiratoires peut être utile. Certains patients peuvent nécessiter un soutien de ventilation mécanique, qui peut inclure des techniques non invasives et invasives. La décision sur la durée de l'assistance respiratoire est mieux fait par la famille en consultation minutieuse avec les médecins du patient et d'autres membres de l'équipe de soins de santé fondé sur les détails de l'affaire.
La physiothérapie est recommandée pour améliorer la force et la capacité physique.L'ergothérapie, y compris l'utilisation des cannes ou des marcheurs, peut être nécessaire. Finalement, certaines personnes peuvent nécessiter l'utilisation d'un fauteuil roulant. L'orthophonie peut être bénéfique pour améliorer l'articulation et de la parole dans certains cas.
appareils orthopédiques, y compris les accolades peuvent être recommandées dans certains cas. La chirurgie peut être nécessaire pour certains symptômes orthopédiques tels que contractures ou difformité spinale.
Depuis la maladie de Pompe peut affaiblir les muscles utilisés pour la mastication et la déglutition, des mesures adéquates peuvent être nécessaires pour assurer une bonne nutrition et le gain de poids. Certains patients peuvent avoir besoin spécialisés, les régimes alimentaires riches en calories et apprendre des techniques pour modifier la taille et la texture des aliments pour réduire le risque d'aspiration. Certains nourrissons peuvent nécessiter l'insertion d'un tube d'alimentation qui est exécuté par le nez, dans l'œsophage et dans l'estomac (sonde nasogastrique). Dans de rares cas, un tube d'alimentation peut devoir être inséré directement dans l'estomac à travers une petite ouverture chirurgicale dans la paroi abdominale. Certaines personnes atteintes de la fin de la maladie de Pompe peuvent nécessiter une alimentation douce, mais quelques-uns exigent des tubes d'alimentation.
thérapies Investigational
La thérapie génique est également étudié comme une autre approche de la thérapie pour les personnes atteintes de la maladie de Pompe. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre au produit de l'enzyme active et d'empêcher le développement et la progression de la maladie en question. Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie est théoriquement le plus susceptible de conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il reste quelques difficultés techniques à résoudre avant que la thérapie génique peut être préconisée comme une approche alternative viable pour la maladie de Pompe.
Les chercheurs étudient également des modifications à la thérapie de remplacement d'enzyme existant dans un effort pour améliorer l'efficacité. Cela comprend l'exploration des moyens d'améliorer l'absorption de l'acide alpha-glucosidase recombinante par les cellules musculaires.
