Les hypoplasies ponto-cérébelleux (PCH)
Synonymes de Les hypoplasies ponto-cérébelleux (PCH)
• arginyl-ARNt synthétase 2 (RARS2)
• atrophie cérébelleuse avec microcéphalie progressive, (CLAM)
• encéphalopathie, infantile fatale, avec hyperplasie olivopontocérébelleuse
• foetal apparition olivopontocérébelleuse hypoplasie
• hypoplasie olivopontocérébelleuse, foetal apparition
• PCH avec atrophie optique
• hypoplasie ponto-cérébelleux, type 1 (PCH1)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, de type 2A (PCH2A)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, le type 2B (PCH2B)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, le type 2C (PCH2C)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, type 3 (PCH3)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, type 4 (PCH4)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, type 5 (PCH 5)
• hypoplasie ponto-cérébelleux, type 6 (PCH6)
• hypoplasie ponto-cérébelleux avec la maladie de la cellule de la corne antérieure
• hypoplasie ponto-cérébelleux avec une atrophie musculaire spinale infantile
• hypoplasie ponto-cérébelleux avec atrophie cérébrale progressive
• maladie neurodégénérative volendam
Discussion générale
Les hypoplasies ponto-cérébelleux (PCH) sont un groupe de conditions hétérogènes rares caractérisées par le développement prénatal d'une anormalement petite cervelet et le tronc cérébral, qui est généralement associée avec une profonde retard psychomoteur.Bien que les caractéristiques cliniques varient considérablement, hypoplasies ponto-cérébelleux sont généralement associées à une profonde déficience intellectuelle et les étapes psychomotrices retardées ou absentes. Dans la plupart des cas, la maladie est toujours fatale tôt dans la vie. La durée de vie a varié de la mort dans la période périnatale à environ 20-25 ans. Seul un petit nombre d'individus, généralement les patients atteints de PCH type 2-ont survécu aux deuxième et troisième années de la vie.Au moins 6 différents types de PCH ont été décrits et quelques variants rares sont maintenant identifiés.
Signes et symptômes
Ponto-cérébelleux type hypoplasie 1 (PCH type 1):
Dans pontocérébelleux type hypoplasie 1, il y a un dysfonctionnement du moteur central et périphérique de la naissance conduisant à une mort précoce, la plupart du temps avant 1 an. En plus d'une anormalement petite cervelet et le tronc cérébral, y compris les pons, il y a une dégénérescence des cellules de la corne antérieure. En raison de l'implication de cellules de la corne antérieure, PCH de type 1 a une certaine ressemblance avec infantile atrophie musculaire spinale. L'hypoplasie des pons et le cervelet et la dégénérescence des cellules de la corne antérieure de la moelle est également associée à des changements réactifs prononcés (de gliose).
PCH de type 1 est associé à un mouvement fœtal réduit. La grossesse est parfois compliquée par polyhydramnios. Dans la plupart des cas, la condition est évidente au cours de la période néonatale lorsque le nouveau-né apparaît disquette et a une insuffisance respiratoire. À la naissance, de multiples contractures congénitales des grosses articulations (arthrogrypose multiple congénitale) peuvent être présents. Le nouveau-né peut montrer arreflexia et signes moteurs combinés. PCH de type 1 a la marque de faiblesse musculaire sévère. L'hypotonie associé peut commencer avant la naissance ou après la naissance. La déficience intellectuelle et des signes cérébelleux de déficience visuelle, nystagmus et l'ataxie suivent la présentation initiale.
Il a également été constaté que certains patients atteints de PCH de type 1 développent les signes de faiblesse musculaire ou un retard de développement à l'âge de plusieurs mois. Ces patients se présentant en retard ont une forme plus douce et peuvent vivre jusqu'à quatre ans. Cependant, la maladie est toujours fatale. En général, les bébés touchés ont une durée de vie ne dépassant pas quelques mois dans la plupart des cas.
Chez tous les patients, les examens post-mortem révèle spectre variable de l'atrophie du cervelet, la perte neuronale dans les cornes antérieures de la moelle épinière, le ganglion basal et le tronc cérébral suggérant une dégénérescence neuronale plus répandue.
L'héritage de PCH suit un mode autosomique récessif. L'analyse de séquence de la région codante entière, le diagnostic prénatal et le dépistage des porteurs sont disponibles pour le type PCH 1.
Ponto-cérébelleux hypoplasie de type 2 (PCH type 2):
Dans PCH type 2, il est microcéphalie progressive de la naissance combinée avec dyskinésie extrapyramidal. Il n'y a pas de moteur ou de développement mental. chorée grave se produit, et l'épilepsie est fréquente, alors que les signes de la participation de la corne antérieure de la moelle sont absents dans PCH Type 2. La principale caractéristique distinctive PCH de type 1 de PCH type 2 est que la corne antérieure cellules sont épargnés dans PCH type 2.
De façon caractéristique, la grossesse est normale. Cependant, à la naissance, le nouveau-né peut présenter des problèmes respiratoires ou une insuffisance respiratoire qui peuvent nécessiter une assistance ventilatoire mécanique. Certains peuvent avoir sucer ou des problèmes d'alimentation. La plupart des patients atteints de PCH type 2 sont nés avec tête de taille normale. Certains ont déjà microcéphalie à la naissance. Tous les enfants touchés ont une aggravation ou la progression de la microcéphalie pendant la petite enfance. D'autres caractéristiques de dysmorphie sont absents. Ils ont entravé le développement mental et moteur. Ils ont des mouvements anormaux appelés troubles du mouvement extrapyramidaux. Tous les enfants touchés développent extrapyramidal trouble du mouvement de dyskinetic marquée avec une prédominance de la dystonie.mouvements saccadés et mouvements choréo dystoniques presque continus peuvent être vus. Ces anomalies du mouvement sont habituellement notées au cours de la période néonatale de ces enfants.
Les enfants atteints ont sévère à profonde déficience intellectuelle. Aucun patient avec le classique de type PCH 2 jamais atteint les jalons de la séance, en rampant, debout, marcher, parler, ou développé des compétences de contact sociale significatives. fixation visuelle est continuellement pauvres et seulement environ un tiers de ces patients sont capables de fixer et à suivre. trouble de la saisie est fréquente. Environ la moitié de ces enfants peuvent avoir des convulsions. Une minorité peut également avoir une hypotonie ou hypertonie même dès la période néonatale. Minority peut montrer la spasticité.
Ils sont sévèrement handicapés sans fonction motrice volontaire. Les enfants ont des troubles cognitifs et du langage sévère, et sans communication verbale ou non verbale.
Il y a une perte presque totale des fibres de Purkinje dans l'hémisphère cérébelleux et un noyau dentelé indétectable. La perte neuronale est marquée dans les noyaux gris centraux et le thalamus, sans aucune intervention de la cellule de la corne antérieure lorsque l'autopsie est fait. Les vermis est aussi relativement épargnés. Ces caractéristiques sont similaires à ceux observés chez PCH de type 5 et suggèrent un continuum de la pathologie entre PCH de type 2 et type 5 PCH.
Les résultats cliniques, la gravité des troubles du mouvement et le retard de développement ne sont pas en corrélation avec le degré de pontique ou hypoplasie cérébelleuse sur l'IRM. Il est possible qu'il y ait un continuum de formes graves néonatales et infantiles plutôt que des groupes clairement définis.
La mort au cours de la petite enfance a été attribuée à des complications respiratoires et infectieuses.
Des mutations dans 3 ARNt gènes épissage endonucléase (RPEST) ont été identifiés dans PCH type 2 et type 4. Cela a constitué la base de la classification PCH type 2 dans les types 2A, 2B et 2C respectivement associés à TSEN54, TSEN2 et TSEN34.
L'analyse de séquence de l'ensemble de codage, une région, une analyse de liaison, le diagnostic prénatal et le dépistage de support sont disponibles pour TSEN2, TSEN34 et TSEN54 PCH connexes. En outre, l'analyse suppression / duplication est disponible aussi pour PCH TSEN54 liées.
Pontocérébelleux hypoplasie Type 3 (PCH type 3):
PCH type 3 a de nombreuses caractéristiques en commun avec PCH de type 2. Toutefois, PCH type 3, les symptômes extrapyramidaux (dyskinésie) sont absents. Les enfants peuvent avoir des convulsions et une microcéphalie, qui sont le résultat du développement du cerveau pauvre et petite taille du cervelet et pons qui affectent la taille globale du cerveau.
PCH Type 3 est une forme unique décrit dans trois fratries d'une famille consanguine du Sultanat d'Oman. Les caractéristiques cliniques de ces enfants touchés comprennent un retard de développement, une microcéphalie progressive avec brachycéphalie et la saisie de la première année, hypotonie tronculaire avec exagération des réflexes tendineux, une petite taille et une atrophie optique. L'un des trois enfants avaient contractures scoliose thoracique des coudes et des genoux, et clubfoot. La déficience visuelle, y compris l'atrophie optique peut être vu chez les patients touchés. Les autres caractéristiques comprennent brachycéphalie, des yeux proéminents, et des oreilles basses. Il n'y avait pas de participation extrapyramidal ou dyskinésie.
Les études d'imagerie du cerveau ont montré petit tronc cérébral, petites vermis cérébelleux, et une atrophie du cervelet et de cerveau. PCH type 3 a été localisé sur le chromosome 7q11-21 et cartographie fine est en cours.
Pontocérébelleux hypoplasie Type 4 (PCH type 4):
PCH type 4 est associé à l'encéphalopathie néonatale sévère, microcéphalie, myoclonies et hypertonie musculaire. Il y a une perte importante de neurones dans le pontique et les noyaux olivaires en plus de l'hypoplasie du cervelet et une gliose diffuse dans la substance blanche à la fois du cervelet et toutes les zones du cerveau. Ceci est une variante plus sévère et fatale de PCH de type 2, qui est associée à la mort dans les premières semaines de vie, connu sous le nom de PCH type 4.
Pontocérébelleux hypoplasie Type 5 (PCH type 5):
PCH type 5 est similaire à PCH type 4, mais diffère en ayant une activité de saisie comme fœtale in utero. Ces patients présentent des signes de graves hypoplasie olivopontocérébelleuse et la dégénérescence, dysplasique, noyaux olivaires inférieure en forme de c, les noyaux dentelés absents ou immatures et la rareté des cellules plus marquée pour les vermis cérébelleux que les hémisphères.
hypoplasie Ponto-cérébelleux Type 6 (PCH Type 6):
PCH de type 6 se manifeste dès le premier jour de la vie ou dans le premier mois de la vie comme l'encéphalopathie infantile, avec une hypotonie généralisée, léthargique, une mauvaise succion et une mauvaise alimentation. L'apnée récurrente, de crises indécelables surviennent tôt dans le cours de cette condition.
Bien que la taille de la tête peut être normal à la naissance, pour les nourrissons survivants au-delà de la période néonatale, la croissance de la tête est arrêtée et microcéphalie progressive est remarqué. Comme les autres formes de PCH, aucune étape de développement est atteint. L'hypotonie initial peut évoluer vers hypertonie avec spasticité. Fondoscopie est généralement insipide. Dans la famille des indices où cette condition a été décrite, deux des trois frères et sœurs touchés avaient morts au berceau. Ces trois enfants touchés sont morts à l'âge de 14, 2 et 3 mois respectivement.
IRM néonatale du cerveau révèle cérébelleuse et hypoplasie du vermis mais le volume normal du cerveau alors que les études de suivi décrivent des preuves de l'atrophie progressive du cervelet, pons, cortex cérébral, et la substance blanche. Les activités des complexes mitochondriaux I, III et IV dans le muscle de ce patient ont été nettement réduite, mais l'activité du complexe II a été relativement préservés.
L'analyse de séquence de la région codante entière, l'analyse suppression / duplication, le diagnostic prénatal et les tests de support sont disponibles pour PCH de type 6.
Variantes rares:
Severe PCH / atrophie testiculaire avec la régression qui a début dans la période fœtale;possiblly PCH de type 7.
Suppression partielle du chromosome 19 a été identifié chez un patient avec PCH qui avait de multiples anomalies congénitales.
Les symptômes de l'hypoplasie ponto-cérébelleux varient d'un cas à l'autre et d'un type de PCH à un autre. De nouveaux types de PCH sont ajoutés presque tous les quelques années. Dans la plupart des nourrissons, il y a une petite tête, (microcéphalie) sans preuve d'autres anomalies congénitales. Les nourrissons atteints éprouvent souvent des convulsions, un retard de croissance postnatale, et microcéphalie, un terme utilisé pour décrire circonférence de la tête qui est plus petit que celui qui serait prévu pour l'âge et le sexe d'un enfant. Comme les nourrissons touchés âge, ils peuvent éprouver des retards importants dans la parole et dans l'atteinte de jalons à moteur tels que la marche indépendamment. La plupart de ces enfants ne seront jamais parler, marcher, assis, debout, ou même rouler. Ils peuvent être complètement dépendant de toutes les activités de la vie quotidienne.
En début de la vie, il peut y avoir des difficultés d'alimentation justifiant l'alimentation par des tubes. Ils peuvent être à risque d'aspiration. Habituellement, ils sont très sensibles aux infections respiratoires. Si pas déjà né avec contractures, ils peuvent développer plus tard contractures. Convulsions sont communs, et peuvent être assez contrôlés avec des médicaments anti-épileptiques.
La déficience intellectuelle Profonde est la norme. Les compétences sociales sont absents.Patient manque toute capacité à développer des activités de la vie quotidienne. La parole est souvent absente. Les patients ne peuvent pas apprendre le langage des signes. jalons du moteur sont toujours fortement retardés. Les malformations congénitales (de dysmorphie) sont rares dans hypoplasie ponto-cérébelleux, mais des déformations telles que contractures et clubfoot et une petite taille ont été rapportés.
Causes
L’hypoplasie ponto-cérébelleux est considérée être héritée comme une maladie autosomique récessive, car il se produit surtout dans les familles consanguines (familles où les deux parents sont liés). Par conséquent, chaque progéniture de parents portant l'anomalie génétique a une chance sur quatre de souffrir d'hypoplasie ponto-cérébelleux. Cependant, il y a deux chances sur trois que la fratrie d'un enfant atteint peut avoir l'un des gènes anormaux qui lui-même ne sera pas causer la maladie dans cette fratrie. L'imagerie cérébrale (IRM ou CT) montre petit cervelet et pons.
Il y a une chance sur quatre qu'une progéniture de ces parents ne héritera aucun des gènes. A chaque conception, il y a une chance trois sur quatre que la progéniture ne peut pas être affectée. Ceci est une caractéristique des traits qui sont dans l'héritage autosomique récessive.
populations touchées
La maladie affecte les hommes et les femmes sans une prédilection pour les deux sexes.Plus de 100 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. L'incidence exacte de hypoplasie ponto-cérébelleux est inconnue.
Troubles en relaation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de PCH. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les anomalies congénitales de la glycosylation (CDG) sont un groupe de troubles et le type le plus commun est CDG1A, causée par une mutation dans le gène phosphomannomutase 2 et hérité d'une manière autosomique récessive. Il dispose de deux présentations cliniques - uniquement sous forme neurologique et une forme neurologique-multiviscérale. Il peut présenter prénatalement comme anasarque et de mortalité d'environ 20% dans les 2 premières années. CDG est caractérisée par un retard de croissance, un retard de croissance et a des caractéristiques multisystémiques. La microcéphalie avec front proéminent et de grandes oreilles, des mouvements oculaires anormaux, le strabisme interne rétinite pigmentaire, nystagmus, pont nasal plat, lèvre supérieure mince, épanchement péricardique et de cardiomyopathie.
Les caractéristiques cliniques comprennent également une hépatomégalie avec la fibrose hépatique, la stéatose, les problèmes d'alimentation et de la diarrhée avec vomissements. Il peut être compliqué par le syndrome néphrotique, l'ostéopénie, la cyphose et la distribution de graisse sous-cutanée anormale. Il présente une faiblesse musculaire, hypotonie, retard psychomoteur, ataxie, hyporéflexie, épisodes d'AVC-like, et des convulsions. La plupart des patients sont en fauteuil roulant et ont hypoplasie olivopontocérébelleuse, et la neuropathie périphérique. l'implication Endocrine comprend l'hypothyroïdie et une diminution de la globuline liant la thyroxine.hypogonadisme hypergonadotrope peut être vu.
Les anomalies de laboratoire à CDG comprennent isoélectrique anormale focalisation de transferrines sériques (de type 1 de motif), des glycoprotéines sériques anormaux, transaminases élevées, protéinurie, diminution de cuivre, de fer, et le niveau de zinc, hypocholesterolemia, l’hypoalbuminémie et la carence en phosphomannomutase dans les leucocytes, les fibroblastes, ou le foie.
Diagnostic
Le diagnostic génétique moléculaire est disponible et a été décrit ci-dessus pour chaque type PCH pour laquelle elle est disponible. Les tests génétiques sont disponibles pour les types de PCH 1, 2A, 2B, 2C, 4 et 6. Le diagnostic prénatal est maintenant disponible pour certaines formes de PCH.
L’échographie de série sont parfois utilisés pour le diagnostic, mais peut être dépendante de l'opérateur et a une très faible sensibilité. Le diagnostic radiologique est toujours en retard le processus de hypoplasie ou d'une dégénérescence du cervelet et pons.
La plupart des tests sont effectués pour étudier d'autres causes connues d'anomalies cérébrales. Ces tests comprennent des tests pour CDG (focalisation isoélectrique des transferrines), comme décrit ci-dessus, l'IRM du cerveau et de la moelle épinière, la tomographie axiale du cerveau et des ultrasons balayages.
évaluation du métabolisme y compris les profils d'acides aminés plasmatiques, des acides organiques d'urine,
électromyographie, études de conduction nerveuse, l'électroencéphalographie, sont parfois menées. Des études invasives comme musculaires, nerveuses et de la peau des biopsies ont été faites dans certains cas. Ceux-ci ne peuvent être utiles après l'exclusion de types PCH avec des mutations génétiques connues. évaluation ophtalmologique est nécessaire dans la plupart des cas.
Les évaluations génétiques pour syndromes connus pour être associés à des contractures congénitales comme caryotype et fluorescent analyse d'hybridation in situ pour Miller Dieker et Prader Willi syndromes peuvent être indiqué à. En 2003, Rajab et al mappé locus génétique pour PCH type 3 au chromosome 7q11-2111.
PCH du type 6 résulte d'une mutation dans une région non codante d'un gène appelé RARS2 sur le chromosome 6 (chromosome 6q16.1). Ils ont trouvé une mutation intronique homozygote dans RARS2 dans tous les membres concernés qui ont été portés par les parents qui avaient aussi deux enfants en bonne santé. Cette mutation du gène conduit à un défaut dans les complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale chez des patients atteints.
Des rapports récents ont indiqué que la mutation en trois sous-unités de l'épissage endonucléase ARNt (TSEN) gène est associé à des types de hypoplasie ponto-cérébelleux 2 et 4. Ce point de traitement de l'ARN comme une nouvelle atteinte cellulaire de base dans les troubles neurologiques.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la PCH est tout à fait symptomatique. Le médecin traitant doit servir comme une maison médicale de coordonner la prise en charge de cette chronique enfant malade. La prise en charge globale comprend les services d'une équipe multidisciplinaire qui peut inclure le pédiatre, neurologue pédiatrique, chirurgien pédiatrique, orthophoniste, ophtalmologiste, physiothérapeute, ergothérapeute et d'autres spécialistes comme justifiées au cas par cas. Les professionnels de santé peuvent avoir besoin de collaborer, systématiquement élaborer et mettre en œuvre un plan de prise en charge globale adaptée aux besoins de l'enfant.
tube de gastrostomie peut être nécessaire pour l'alimentation; fundoplicature peut être nécessaire pour empêcher l'aspiration. Le neurologue doit être impliqué dans la gestion de ces patients en particulier pour la gestion des crises parce que leurs crises parfois pourraient être intraitable. La chirurgie peut être effectuée pour traiter les contractures spécifiques, et tendon libération. Les soins de soutien peut comprendre physique, ergothérapie, orthophonie et de thérapie.
Le traitement de PCH est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. la gestion des voies respiratoires peut prolonger de la ventilation non invasive à la ventilation mécanique complète. Certains patients peuvent exiger le ventilateur mécanique pour insuffisance respiratoire. Les parents doivent être habilitées à prendre des décisions pour les enfants.
prise de décision concernant les soins palliatifs par rapport à la participation à des interventions d'investigation clinique, y compris le recours à des mesures extraordinaires héroïques et d'autres pour maintenir la survie de l'enfant devra être soigneusement discuté avec les parents. Le médecin traitant doit discuter des soins de fin de vie et des questions telles que "ne pas réanimer» et l'utilisation de traitements héroïques à l'avance en prévision de possibilités. Une attention particulière devrait être accordée à des questions telles que les soins de jour, les soins de relève, et de relier les patients avec des services de soutien social disponibles.
