Le déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL)
Synonymes de déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL)
• déficience en LPL familiale
• hyperlipoprotéinémie de type 1
Discussion générale
Résumé
Le déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL) est un trouble métabolique génétique rare caractérisée par une déficience de l'enzyme lipoprotéine lipase. La déficience de cette enzyme empêche les individus affectés de digérer correctement certaines graisses et setraduit par une accumulation massive de gouttelettes grasses appelées chylomicrons dans la circulation (chylomicronemia) et par conséquent une augmentation de la concentration plasmatique des corps gras appelés triglycérides. Les personnes touchées souvent des épisodes d'expérience de la douleur abdominale, inflammation récurrente aiguë du pancréas (pancréatite), l' élargissement anormal du foie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie), et le développement de lésions cutanées appelées xanthomes éruptifs. Déficit en LPL Familial est causée par des mutations dans la lipoprotéine lipase ( LPL gène) et est hérité comme un trait récessif autosomique. Récemment, desmutations dans d' autres gènes en plus LPL ont été trouvés pour provoquer un tableau clinique similaire à un déficit en LPL.
introduction
Le syndrome chylomicronemia est un terme général pour les symptômes qui se développent en raison de l'accumulation de chylomicrons dans le plasma. Il existe de nombreuses causes du syndrome de chylomicronemia. Le chylomicronemia familial à long terme est parfois utilisé comme synonyme de déficit familial de la lipoprotéine lipase. Cependant, il y a différentes causes de chylomicronemia familiale. Dans le passé, la carence familiale lipoprotéine lipase a également été appelé hyperlipoprotéinémie de type I. carence familiale LPL a été décrite pour la première dans la littérature médicale en 1932 par les Drs. Burger et Grütz.
Signes et symptômes
La plupart des cas de carence en LPL familiale sont identifiés au cours de l'enfance, généralement avant l'âge de 10 ans environ 25 pour cent des cas, la maladie est identifiée au cours de la première année de vie. Certains cas ne peuvent pas être identifiés jusqu'à l'âge adulte. Par exemple, certaines femmes peuvent ne pas être diagnostiqués qu'après devenir enceinte ou quand ils commencent à prendre des médicaments contraceptifs.
La sévérité du déficit en LPL familial varie en fonction du degré de chylomicronemia, qui fluctue en fonction de la matière grasse du montant dans le régime alimentaire d'un individu. Les principaux symptômes sont la douleur, la pancréatite, xanthomes éruptifs abdominales et hépatosplénomégalie.
Le symptôme le plus fréquent de la carence en LPL familiale est une douleur abdominale épisodique. La sévérité de la douleur abdominale peut varier, allant de légère à grave et, dans certains cas, il peut être invalidants. La douleur peut être situé dans la région centrale (région épigastrique) supérieure, de l'abdomen et peut émettre de causer des maux de dos. Dans certains cas, la douleur peut être généralisée (diffus) et peut potentiellement ressembler à l'abdomen aigu (péritonite). Dans le passé, ceci a conduit à une chirurgie inutile.
La douleur abdominale chez les individus présentant un déficit en LPL familial peut résulter d'épisodes récurrents d'inflammation du pancréas (pancréatite). Le pancréas est une petite glande située derrière l'estomac. Le pancréas sécrète des enzymes qui se rendent dans les intestins pour faciliter la digestion et les hormones qui ont des rôles spécialisés dans le corps. Le principal symptôme de pancréatite est la douleur, ce qui est parfois intense, et est le plus souvent ressentie dans la partie supérieure gauche ou au milieu de l'abdomen. La pancréatite peut également causer des nausées, transpiration, faiblesse, frissons, peau moite, et le jaunissement doux de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse). Certaines personnes vont développer, pancréatite aiguë récurrente, qui peut être potentiellement mortelle.
La pancréatite chronique peut être associée à des complications supplémentaires, y compris le diabète, le durcissement du pancréas due à l'accumulation de sels de calcium (calcification du pancréas) et des selles contenant des quantités excessives de graisse qui les rend mousseuse, malodorantes et de flotter (stéatorrhée). Cependant, ces complications sont rares chez les personnes présentant un déficit en LPL familial. Même chez les individus avec des épisodes récurrents de pancréatite, de telles complications se développent rarement jusqu'à l'âge mûr. Bien que rare, la pancréatite carence en LPL peut causer de graves complications potentiellement mortelles.
L'élargissement du foie et de la rate (hépatosplénomégalie) peut également se produire, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants. Le degré d'élargissement varie souvent en conjonction avec la quantité de matières grasses dans l'alimentation.Hépatosplénomégalie est provoquée par l'accumulation d'un type particulier de macrophage. Les macrophages sont des globules blancs qui ingèrent des substances étrangères ou nuisibles. En cas de carence de la LPL familiale, les macrophages ingèrent excès de triglycérides et de se transformer en cellules spumeuses. les cellules de mousse sont des macrophages spécialisés qui tentent de faire face à l'excès de graisse dans le corps et habituellement contiennent des matières grasses. les cellules de la mousse chez des individus présentant un déficit en LPL familiale accumulent de façon anormale dans la moelle osseuse, le foie et la rate.
Environ 50 pour cent des personnes touchées développent des xanthomes cutanés éruptives, qui sont des lésions cutanées composent de certaines graisses (lipides).Xanthomas peut apparaître comme soulevées, des bosses ou des nodules jaune rougeâtre sur la peau. Ils se produisent souvent sur les fesses, les genoux et les bras extérieurs. lésions individus peuvent mesurer environ 1 millimètre, mais xanthomes regrouper souvent et peuvent grandir ensemble (coalescence) pour former des lésions plus importantes. xanthomes éruptifs ne sont généralement pas douloureux ou tendre, à moins qu'ils ne se développent sur une zone du corps où ils souffrent répétées traumatisme ou abrasion. Xanthomas apparaissent généralement en quelques jours après le taux de triglycérides dans le plasma ont commencé à augmenter. Elles peuvent contenir une substance jaunâtre gras et parfois un fluide laiteux. Xanthomas disparaîtra au cours d'une période de plusieurs semaines à plusieurs mois que la quantité de triglycérides dans les diminutions de plasma. La présence persistante de xanthomes chez les individus présentant un déficit en LPL familial indique un traitement inadéquat pour abaisser le taux de triglycérides.
En présence de corps gras excessifs dans la circulation les petites artères (artérioles) et les petites veines (veinules) dans les parties extérieures de la rétine et l'arrière du globe oculaire (fundus) peuvent apparaître rose pâle après examen par un spécialiste des yeux (ophtalmologiste ). Cette condition peut être appelée "lipémie rétinienne". Le changement est lié au degré de gras construire (c.-à-grandes chylomicrons), ce qui provoque la lumière entrante à disperser. Cette décoloration est réversible et ne modifie pas la vision des personnes atteintes de déficience en LPL familiale.
Dans certains cas, les symptômes additionnels ont été rapportés chez des individus présentant un déficit en LPL familiale, y compris une variété de résultats neuropsychiatriques réversibles y compris la dépression, la perte de mémoire et la démence.
Certains individus présentant un déficit en LPL familiale ont développé une athérosclérose précoce, qui est caractérisée par un épaississement et une obstruction des différents vaisseaux sanguins due à l'accumulation de matière grasse, ce qui provoque potentiellement une maladie coronarienne ou d'une maladie vasculaire périphérique. Cependant, la plupart des chercheurs ne croient pas que les individus présentant un déficit en LPL familial ont un risque accru de développer l'athérosclérose.
Causes
Déficit en LPL Familial est causée par des mutations du LPL gène. Cette mutation génétique est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessifs se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Des chercheurs ont établi que le LPL gène est localisé sur le bras court (p) du chromosome 8 (8p22). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d' autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 8p22» se réfère à la bande 22 sur le bras court du chromosome 8. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
La LPL gène contient des instructions pour créer (encodage) une enzyme connue sous lenom de lipoprotéine lipase. Cette enzyme est essentielle pour la bonne ventilation de certaines graisses dans le corps. La graisse est obtenue par l'alimentation et est absorbée par l'intestin. Elle est transportée sous la forme d' un triglycéride par un grand lipoprotéines connu sous le nom de chylomicrons. ( Les triglycérides sont des molécules gras qui sont utilisés par les cellules du corps pour le carburant). Lorsque leschylomicrons sont libérés dans la circulation sanguine, une protéine appelée apolipoprotéine au sein chylomicrons C2 est activé. Cette protéine est reconnue par l'enzyme lipoprotéine lipase, entraînant finalement la ventilation des triglycérides. Lors de la lipoprotéine lipase est insuffisante ou altérée, les chylomicrons accumulent dans le plasma, ce qui, à son tour, provoque des quantités anormales de triglycéride d'accumulation dans le plasma aussi bien. L'accumulation de l' excès de triglycérides et de chylomicrons dans le sang provoque les symptômes d' une carence en LPL familiale.
Les personnes qui héritent d'un gène muté et un gène normal (hétérozygotes) ne développent pas un déficit en LPL familial. Cependant, ces personnes peuvent avoir un risque légèrement accru de développer des dyslipidémies mixtes avec des niveaux de cholestérol bas de HDL. Les hétérozygotes peuvent également être plus sensibles au développement de l'athérosclérose que les non-porteurs, surtout si elles prennent du poids ou rester sur un régime alimentaire riche en matières grasses.
populations touchées
déficit en LPL affecte familiale hommes et femmes en nombre égal. Selon des données récentes (2013), il est estimé à se produire personnes dans environ 1 à 250.000 dans la population générale et a été décrite dans toutes les races. La prévalence est beaucoup plus élevée au Québec, au Canada en raison d'un effet fondateur. Un effet fondateur est quand une petite population isolée de colons (fondateurs) se développe sur plusieurs générations conduisant à une forte prévalence d'un trait génétique particulier.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la déficience en LPL familiale. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Des niveaux anormalement élevés de triglycérides dans le plasma (hypertriglycéridémie) peut être causée par plusieurs conditions différentes, y compris la consommation d'alcool, le diabète sucré, et les troubles paraproteinemic. Certains médicaments peuvent également être associés à une hypertriglycéridémie, y compris les œstrogènes, les glucocorticoïdes, l'isotrétinoïne, Zoloft®, et certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle.
Plusieurs maladies génétiques rares peuvent être associés chylomicronemia dont apolipoprotéine familial C-II, la carence de apoAV familiale, et le facteur 1 (LMF1) carence familiale lipase de maturation. Apolipoprotéine carence familiale C-II est particulièrement similaire à un déficit en LPL familiale. Cependant, en cas de carence familiale apolipoprotéine C-II, les personnes touchées développent généralement uneinsuffisance pancréatique chronique avec malodorantes, tabourets gras (stéatorrhée) et insulino-dépendant diabète sucré. En outre, l' âge d'apparition est généralement plus tard dans la vie (13-60 ans) que l' on trouve un déficit en LPL familial. Apolipoprotéine C-II familiale est causée par des mutations du APOC2 gène et est hérité comme un trait récessif autosomique.
Diagnostic
Un diagnostic de la déficience en LPL familiale peut être suspectée sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et certains tests, y compris des tests sanguins.
Essais cliniques et un retraitement
Des tests sanguins peuvent révéler une activité réduite de l'enzyme lipoprotéine lipase dans le plasma, après administration intraveineuse de l' héparine. L' héparine est une substance normalement trouvée dans le foie qui stimule la libération de la lipoprotéine lipase dans l'organisme.
Le diagnostic de la déficience en LPL familiale peut être confirmée par le test génétique moléculaire des mutations dans le gène de la LPL. Le test génétique est disponible par le biais des laboratoires de recherche commerciaux et universitaires.
thérapies standard
Traitement
Une proportion de LPL individus déficients peuvent être traités avec succès par larestriction alimentaire des graisses, mais beaucoup sont encore en proie à des douleurs et des épisodes de pancréatite aiguë abdominale récurrente. Le but de limiter l' apport en graisses est de réduire chylomicronemia et hypertriglycéridémie assez pour prévenir les symptômes. Beaucoup de personnes apprennent sur leur propre afin d' éviter lesaliments contenant de la graisse. Cependant, de nombreux médecins recommandent laréduction de la consommation de graisses de manière significative à pas plus de 20 g / jour ou 15 pour cent de l' apport énergétique total, afin de prévenir les symptômes.
Les médicaments qui abaissent les taux de lipides dans le corps ne sont pas efficaces pour réduire les niveaux de graisse chez les individus présentant un déficit en LPL familial. L'alcool et des médicaments qui augmentent le taux de triglycérides doivent être évités. Ces médicaments comprennent les contraceptifs oraux, les diurétiques, les agents bêta-bloquants, l'isotrétinoïne et Zoloft.
Les acides gras milieu de chaîne peuvent être utilisés pour la cuisson car ils sont absorbés directement par la veine porte du foie. De nombreuses personnes ont été traitées avec succès avec un régime alimentaire riche en acides gras à chaîne moyenne.Les suppléments d'huile de poisson ne sont pas efficaces pour les personnes présentant un déficit en LPL familial et sont contre-indiqués.
Une hypertrophie du foie ou de la rate habituellement rétrécir à la taille normale dans la semaine de la réduction des niveaux de triglycérides. Xanthomes éruptifs disparaissent généralement en quelques semaines à quelques mois. Si xanthomes persistent ou réapparaissent malgré le traitement, il indique les efforts thérapeutiques inadéquats.
La pancréatite est traitée suivant les directives standard.
Le conseil génétique sera bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
Gene Therapy
Le 2 Novembre 2012, la Commission européenne a approuvé l'autorisation de commercialisation de alipogene thérapie génique tiparvovec (Glybera®) pour le traitement des personnes atteintes de déficience en LPL familiale. Glybera est la thérapie génique approuvé en premier dans le monde occidental. La thérapie génique consiste soit à remplacer des gènes mutés avec des copies saines ou d' inactiver les gènes mutés. Avec Glybera, les médecins insèrent des copies saines du gène LPL dans lespersonnes touchées. Etant donné que l' injection directe de copies du gène dans une cellule saine ne fonctionne pas, le médecin doit utiliser un support (vecteur), ce qui est généralement un virus. Les virus sont utilisés parce qu'ils ont la capacité de «infecter» des cellules. Les virus sont modifiés de sorte qu'ils ne peuvent plus provoquer demaladie. Glybera utilise le virus adéno-associé (AAV) de sérotype 1, pour délivrer les copies saines du gène de la LPL à des cellules chez les individus affectés. Ce virus a une propension à «infecter» les cellules musculaires en particulier. Ces copies saines du gène de la LPL commencent à produire l'enzyme LPL, qui , comme décrit ci - dessus, est nécessaire pour la bonne ventilation de certaines graisses. Glybera est administré par l'intermédiaire d' un temps de petites injections dans les jambes. La thérapie génique est considérée comme curative pour les personnes présentant un déficit en LPL familial, et les récentes études de suivi des personnes concernées ont montré une amélioration remarquable dans les épisodes de pancréatite et de la fréquence des symptômes après Glybera-thérapie.
UniQure, la société qui a développé Glybera, n'a pas encore déposé la thérapie pour approbation par la Food and Drug Administration américaine (FDA). Après Glybera est déposé pour approbation, la FDA examinera la thérapie comme un traitement potentiel pour les personnes présentant un déficit en LPL familial. Jusqu'à atteindre approbation de la FDA, Glybera ne sera pas disponible aux États-Unis.
