Le syndrome de Najjar-Crigler
Les synonymes du syndrome de Crigler-Najjar
• Familial nonhemolytic hyperbilirubinémie non conjuguée
• Héréditaire hyperbilirubinémie non conjuguée
Subdivisions du syndrome de Crigler Najjar
• Bilirubine glucuronosyltransferase Deficiency Type I
• Type de congénitale familiale nonhemolytic jaunisse
• Congénitale familiale nonhemolytic type jaunisse I
• Uridine diphosphate glucuronosyltransferase, Def sévère. de type I
Discussion générale
Le syndrome de Crigler-Najjar est une maladie génétique rare caractérisée par des niveaux élevés de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie). La bilirubine est un produit de déchet jaunâtre qui est formé lorsque le foie décompose les globules rouges vieux ou usés (hémolyse). Les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar développent une hyperbilirubinémie en l'absence d'hémolyse. Les taux de bilirubine élevés se produisent parce que les personnes touchées manquent d'une enzyme hépatique spécifique nécessaire pour décomposer (métaboliser) bilirubine. La constatation de caractéristique du syndrome de Crigler-Najjar est jaunissement persistante de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse). Il existe deux formes de cette maladie: Crigler-Najjar de type I syndrome, caractérisé par une absence presque complète de l'activité enzymatique et des symptômes sévères; et le syndrome de Crigler-Najjar de type II, caractérisée par une activité enzymatique partielle et des symptômes moins graves. La plupart des cas de syndrome de Crigler-Najjar sont hérités comme les traits autosomiques récessives et sont dues à des erreurs ou de perturbations (mutations) du gène UGT1 situé sur le chromosome 2.
Signes et symptômes
Les symptômes de Crigler-Najjar de type syndrome I apparaissent peu après la naissance. Les nourrissons atteints de développer sévère, jaunissement persistante de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse) et peuvent avoir des selles pâles, couleur d'argile. Ces symptômes persistent après les 3 premières semaines de vie.
Les nourrissons atteints de Crigler-Najjar de type syndrome I sont à risque de développer un ictère nucléaire, aussi connu comme la bilirubine encéphalopathie, dans le premier mois de vie. Kernictère est une affection neurologique potentiellement mortelle dans laquelle des niveaux toxiques de bilirubine accumulent dans le cerveau, causant des dommages au système nerveux central. Les premiers signes de l'ictère nucléaire peuvent inclure le manque d'énergie (léthargie), vomissements, fièvre, et / ou les tétées insatisfaisants. D'autres symptômes qui peuvent suivre comprennent l'absence de certains réflexes (Moro réflexes); légère à des spasmes musculaires graves, y compris les spasmes dans lequel la tête et les talons sont pliées ou arqué vers l'arrière et le corps incline vers l'avant (opisthotonos); et / ou des mouvements incontrôlés musculaires involontaires (spasticité). En outre, les nourrissons touchés peuvent aspirer ou une infirmière faiblement, de développer un cri aigu, et / ou présentent une diminution du tonus musculaire (hypotonie), ce qui entraîne anormal "floppiness."
Kernicterus peut entraîner des symptômes plus légers tels que la maladresse, des difficultés avec la motricité fine et le sous-développement de l'émail des dents, ou elle peut entraîner des complications graves, telles que la perte d'audition, des problèmes avec la perception sensorielle, des convulsions, et lent, continu, involontaire, se tordant mouvements (athétose) des bras et des jambes ou le corps entier. Un épisode de kernictère peut finalement entraîner des dommages au cerveau vie en danger.
Bien que l'ictère nucléaire se développe habituellement au début pendant la petite enfance, dans certains cas, les personnes atteintes de Crigler-Najjar de type syndrome I peuvent ne pas développer kernicterus plus tard pendant l'enfance ou à l'âge adulte.
Crigler-Najjar de type II est un trouble plus doux que le type I. Les nourrissons atteints développent une jaunisse bien que dans certains cas, l'ictère peut ne pas être apparent, sauf pendant les périodes où un enfant est malade (maladie concomitante), n'a pas mangé pendant une longue période de temps (jeûne prolongé) ou est sous anesthésie générale. Certains cas de Crigler-Najjar de type II n'a pas été détecté jusqu'à ce que touchent les individus sont des adultes. Kernictère est rarement associée à Crigler-Najjar syndrome de type II, mais peut se produire surtout quand un individu affecté est malade, ne pas manger ou sous anesthésie.
Causes
Le syndrome de Crigler-Najjar est hérité comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les chercheurs ont déterminé que le syndrome de Crigler-Najjar est causé par des mutations du gène UGT1 situé sur le long bras (q) du chromosome 2 (2q37). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, "chromosome 2q37" se réfère à la bande 37 sur le bras long du chromosome 2. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène UGT1 contient des instructions pour la création (encodage) une enzyme hépatique appelée uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UDPGT). Cette enzyme est requise pour la conversion (conjugaison) et une excrétion de la bilirubine dans le corps.
Les symptômes du syndrome de Crigler-Najjar se produisent en raison de l'absence totale ou partielle de cette enzyme, ce qui conduit à l'accumulation de bilirubine non conjuguée dans le corps. La bilirubine est un pigment jaune-orange bile qui est principalement un sous-produit de la décomposition naturelle (dégénérescence) des globules rouges (hémolyse). Bilirubine circule dans la partie liquide du sang (plasma) en association avec une protéine appelée albumine; on appelle cela la bilirubine non conjuguée, non dissoluble dans l'eau (insoluble dans l'eau). Normalement, la bilirubine non conjuguée est repris par les cellules du foie et, avec l'aide de l'enzyme UDPGT, est converti en une forme soluble dans l'diglucuronide de bilirubine dans l'eau (bilirubine conjuguée), qui est ensuite excrété dans la bile. La bile est stockée dans la vésicule biliaire et, lorsqu'il est appelé, passe dans le canal cholédoque, puis dans la partie supérieure de l'intestin grêle (duodénum) et des aides à la digestion. La plupart bilirubine est éliminé de l'organisme dans les selles. Lorsque les niveaux de bilirubine augmentent suffisamment élevé, il peut éventuellement traverser la barrière hémato-encéphalique, infiltrant les tissus du cerveau et de provoquer les symptômes neurologiques parfois associés au syndrome de Crigler-Najjar.
Les parents d'enfants avec Crigler-Najjar de type syndrome I peuvent présenter certains défauts dans le métabolisme de la bilirubine; cependant, ils ne présentent aucun des signes physiques de ce trouble (comme ils sont hétérozygotes pour le gène UDPGT défectueux).
Populations touchées
Le syndrome de Crigler-Najjar affecte les hommes et les femmes en nombre égal.L'incidence est estimée à 1 personne sur 750,000-1, 000,000 dans la population générale. De nombreux chercheurs pensent que le syndrome de Crigler-Najjar va souvent non diagnostiquée ou mal diagnostiqué ce qui rend difficile de déterminer sa fréquence réelle dans la population générale.
Le syndrome de Crigler-Najjar a d'abord été reconnu dans six nourrissons de trois familles qui étaient des parents de sang (consanguins). Ces cas ont été rapportés dans la littérature médicale en 1952 par les Drs. Crigler et Najjar. En 1962, le Dr Arias a signalé une version adoucie de ce trouble, qui est maintenant appelé Crigler-Najjar de type II.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à celles de Crigler-Najjar.Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de Gilbert est un trouble métabolique héréditaire caractérisée par un défaut dans l'absorption et la clairance de la bilirubine non conjuguée de la partie liquide du sang (plasma) par le foie. On croit que les symptômes de ce trouble (le cas échéant) peuvent résulter d'une réduction de l'activité de l'enzyme UDPGT du foie.Le syndrome de Gilbert est causée par des mutations du même gène qui cause le syndrome de Crigler-Najjar, mais les personnes concernées à maintenir une activité significative de l'enzyme UDPGT. La plupart des personnes touchées ne présentent aucun symptôme (asymptomatique) ou ne peuvent présenter un jaunissement doux de la peau, les muqueuses, et du blanc des yeux (jaunisse). Ictère peut ne pas être apparent jusqu'à l'adolescence. Dans certains cas, les personnes concernées peuvent également présenter un sentiment général d'inconfort (malaise), de la lenteur, et / ou des douleurs abdominales. Les taux de bilirubine peut augmenter le stress suivant, l'effort, la consommation d'alcool, le jeûne, et / ou une infection. Le syndrome de Gilbert est hérité comme un trait autosomique dominant. Ce trouble est aussi généralement sensible au traitement phénobarbital. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Gilbert" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Rotor est une maladie extrêmement rare héréditaire métabolique caractérisée par la présence de bilirubine excessive dans le sang (hyperbilirubinémie).On ne sait pas si l'hyperbilirubinémie est provoquée par une altération de la sécrétion ou de stockage de la bilirubine. Dans la plupart des cas, les personnes concernées ne présentent pas de symptômes de ce trouble (asymptomatique). Dans certains cas, le jaunissement persistant de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse) est présent. Contrairement au syndrome de Crigler-Najjar, les personnes touchées ont des niveaux élevés de bilirubine conjuguée. Le syndrome de Rotor est pensé pour être hérité comme un trait récessif autosomique.
Le syndrome de Dubin-Johnson est une maladie génétique rare du foie caractérisée par des niveaux élevés de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie). Le jaunissement persistante de la peau, les muqueuses, et du blanc des yeux (jaunisse) est généralement le seul symptôme et, dans la plupart des cas, ne semble pas avant la puberté. Dans de rares cas, une hypertrophie du foie ou de la rate peut se produire (hepatomegally).Comme le syndrome de Rotor, et à la différence du syndrome de Crigler-Najjar, des niveaux élevés de bilirubine conjuguée caractérisé ce trouble. Le syndrome de Dubin-Johnson est hérité comme un trouble autosomique récessif. (Pour plus d'informations, choisissez "Dubin Johnson" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La maladie Rh (de isoimmunization) est une maladie rare dans laquelle les globules rouges du fœtus ne sont pas compatibles avec ceux de la mère. Dans la maladie Rh, les globules rouges du fœtus peuvent traverser le placenta et entrer dans la circulation sanguine de la mère pendant la grossesse. Ceci stimule la formation d'anticorps maternels contre ces cellules sanguines "étrangers". Ces anticorps atteignent finalement le foetus par le placenta et provoquent la destruction des globules rouges fœtaux (hémolyse), ce qui entraîne de faibles taux circulants de globules rouges (anémie) chez le fœtus. En réponse, les rejets de moelle osseuse fœtale immatures de globules rouges (érythroblastes) dans la circulation sanguine du foetus. L'hémoglobine des globules rouges détruits est décomposée en la bilirubine, un pigment biliaire jaune-orange. La bilirubine est éliminée de la circulation sanguine du foetus en traversant le placenta dans la circulation sanguine de la mère. Cependant, après la naissance des niveaux anormalement élevés de bilirubine (hyperbilirubinémie) peut accumuler dans le sang du nouveau-né et d'autres régions du corps, peut-être entraînant une jaunisse et kernictère. Cette maladie est maintenant presque inexistante en raison de la disponibilité des anti-Rh globuline, ce qui empêche isoimmunization.
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome de Crigler-Najjar peut soupçonner dans les premiers jours de la vie chez les nourrissons atteints d'une jaunisse persistante. Un diagnostic peut être confirmé par une évaluation approfondie clinique, des résultats caractéristiques, l'histoire détaillée du patient et des tests spécialisés. Par exemple, chez les nourrissons atteints de ce trouble, des tests sanguins révèlent des niveaux anormalement élevés de bilirubine non conjuguée en l'absence d'augmentation du taux de dégénérescence des cellules rouges du sang (hémolyse), comme dans la maladie Rh (izoimmunization). En outre, l'analyse de la bile ne révèle pas détectable glucuronides de bilirubine et des analyses d'urine peuvent démontrer un manque de bilirubine.
Il est important de distinguer Crigler-Najjar de type syndrome I et de type II.L'administration de phénobarbital, un barbiturique, tandis que bénéfique pour les personnes atteintes de Crigler-Najjar syndrome Sype II et le syndrome de Gilbert, est inefficace pour ceux qui Crigler-Najjar de type syndrome I. Par conséquent, l'absence de réponse à ce médicament est une indication importante pour différentiel des fins de diagnostic.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement du syndrome de Crigler-Najjar est dirigé vers l'abaissement du niveau de la bilirubine non conjuguée dans le blodd. Un traitement précoce est impératif Crigler-Najjar de type syndrome I pour empêcher le développement de l'ictère nucléaire au cours des premiers mois de la vie. Parce que le syndrome de Crigler-Najjar est plus doux et répond au phénobarbital, le traitement est différent.
La base du traitement de Crigler-Najjar de type syndrome I est photothérapie agressif.Au cours de cette procédure, la lumière fluorescente intense se concentre sur la peau nue, tandis que les yeux sont protégés. Cela contribue à accélérer l'excrétion de la bilirubine dans la peau et aide à sa décomposition. Comme les personnes touchées âge et augmentation de la masse du corps et la peau épaissit, la photothérapie devient moins efficace contre la prévention de l'ictère nucléaire.
Les infections, épisodes de fièvres et d'autres types de maladies doivent être traitées immédiatement pour réduire le risque d'un individu affecté en développement plus tard kernictère.
Plasmapherersis a été utilisé à des niveaux de bilirubine inférieurs rapidement dans le sang. Plasmapherese est un procédé pour éliminer les substances indésirables (toxines, substances métaboliques et les parties du plasma) du sang. Au cours de Plasmapherese, le sang est retiré de la personne concernée et les cellules sanguines sont séparées du plasma. Le plasma est ensuite remplacé par un autre plasma humain et le sang est transfusé à la personne concernée.
La transplantation hépatique est le seul traitement définitif pour les personnes ayant Crigler-Najjar de type syndrome I. transplantation hépatique comme des inconvénients tels que le coût, la disponibilité limitée d'un donneur et le potentiel de rejet. Certains médecins recommandent une greffe de foie si les nourrissons ou les enfants avec des niveaux fortement élevés de bilirubine non conjuguée ne répondent pas à d'autres traitements (hyperbilirubinémie réfractaire) ou s'il y a une progression des symptômes neurologiques. D'autres médecins croient que la transplantation hépatique doit être effectuée à un âge précoce comme thérapie préventive, avant que des dommages au cerveau peut résulter de kernictère apparition précoce.
Crigler-Najjar de type II répond au traitement par le phénobarbital. Dans certains cas, lors d'un épisode de l'hyperbilirubinémie grave, les personnes atteintes de Crigler-Najjar de type II peuvent avoir besoin photothérapie. Certaines personnes atteintes de Crigler-Najjar de type II peuvent ne pas nécessiter un traitement, mais doivent être régulièrement surveillées.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
Thérapies Investigational
Des recherches ont été effectuées pour savoir si limiter la production de bilirubine avec l'utilisation d'inhibiteurs, tels que l'étain, protoporphyrine, peut être bénéfique dans le traitement d'individus atteints du syndrome de Crigler-Najjar. D'autres études sont nécessaires pour déterminer l'efficacité à long terme et les effets secondaires possibles de l'utilisation de ces inhibiteurs pour le traitement de ce trouble.
La recherche sur les erreurs innées du métabolisme comme le syndrome de Crigler-Najjar est en cours. Les scientifiques étudient les causes de ces troubles et de tenter de concevoir des thérapies de remplacement des enzymes qui peuvent retourner enzymes manquantes et / ou déficients sur le corps.
Les chercheurs étudient si la transplantation de cellules du foie (hépatocytes) sont bénéfiques dans le traitement du syndrome de Crigler-Najjar. Parce que le foie est structurellement saine chez les individus syndrome de Crigler-Najjar, les chercheurs étudient la possibilité que les hépatocytes repiquage peuvent fournir une correction partielle de l'enzyme UDPGT. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la sécurité à long terme et de l'efficacité de ce traitement.
