L'hypercholestérolémie familiale (FH)
Synonymes de l'hypercholestérolémie familiale
• hypercholestérolémie familiale liée APOB, autosomique dominante
• hypercholestérolémie autosomique dominante
• FH
• hyperlipoprotéinémie, type IIA
• hypercholestérolémie familiale LDLR liée autosomique dominante
• hypercholestérolémie familiale liée PCSK9, autosomique dominante
Subdivisions de l'hypercholestérolémie familiale
• hypercholestérolémie familiale hétérozygote
• hypercholestérolémie familiale homozygote
Discussion générale
Résumé
L'hypercholestérolémie familiale (FH) est un diagnostic qui se réfère à des personnes très significativement élevé de lipoprotéines de basse densité (LDL) cholestérol (LDL-C) ou «mauvais cholestérol». Dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe), un individu hérite d'une mutation (modification) pour FH d'un parent (affecté). Dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo), un individu hérite d'une mutation causale FH des deux parents. Aux fins du présent rapport, «FH» se référeront à HFHe, sauf indication contraire. FH est l'une des maladies génétiques les plus courantes et affecte au moins 1 500 personnes. Cela peut être une sous-estimation des études génétiques récentes indiquent que FH peut être aussi commun que 1 sur 250 dans les populations caucasiennes européennes. Si des tests d'ADN est effectuée, la plupart (60-80%) sera révélé avoir une mutation dans l'un des trois gènes pertinents. D'autres peuvent exprimer ces résultats cliniques pour d'autres raisons ou peuvent effectuer une mutation dans un gène ou des gènes qui ont encore à découvrir. FH est caractérisée par des niveaux très élevés de LDL-C, ainsi que du cholestérol total. La condition augmente considérablement le risque de durcissement des artères (athérosclérose), ce qui peut conduire à des crises cardiaques, accidents vasculaires cérébraux et d'autres affections vasculaires. Les personnes atteintes de FH ont une 20 fois un risque accru de maladie coronarienne (CHD). les hommes non traités ont un risque d'événement coronarien nonfatal ou mortel par âge de 50 ans à 50%; les femmes non traitées ont un risque de 30% par l'âge de 60 ans. Si un ou plusieurs autres facteurs de risque de maladie coronarienne sont présents, en particulier le tabagisme ou le diabète sucré, le risque de développer des symptômes CHD est encore plus élevé. FH est traitable et la maladie cardiovasculaire associé est en grande partie évitable avec un traitement précoce et intensive, utilisant des statines, des médicaments supplémentaires, et d'autres moyens.les membres de la famille d'un individu affecté trouvé par «dépistage en cascade» ou «recherche de la famille" qui n'a pas encore présenté des symptômes et qui sont traités de façon appropriée sont susceptibles de vivre une vie normale. HFHo est très rare (~ 1 250 000 à 1 sur 1 million). les niveaux de LDL-C sont généralement, mais pas toujours,> 400 mg / dl. maladie vasculaire sévère, y compris CHD et sténose aortique sont souvent vus par les années d'adolescence. Sans traitement très agressif, y compris le C-LDL aphérèse et HFHo médicaments spécifiques, la mortalité est fréquente avant 30 ans.
introduction
En 1973, Joseph Michael Goldstein et Brown identifiés et caractérisés pour une protéine de la membrane cellulaire ont appelé le récepteur de LDL et les mutations dans le gène du récepteur de la lipoprotéine basse densité (LDLR) qui interfère avec sa fonction. Normalement, les récepteurs qui fonctionnent abaissent les taux de LDL-C sang en reprenant les lipoprotéines qui transportent du C-LDL dans le foie. Des mutations dans ce gène provoquent une diminution, soit dans le nombre ou la fonction des récepteurs, ce qui entraîne dans les altitudes extrêmes de C-LDL vu dans FH.Goldstein et Brown sont devenus les premiers chercheurs d'identifier une mutation qui a causé un trouble métabolique quand un seul gène anormal était présent. En 1985, ils ont remporté le prix Nobel de médecine pour ce travail. Leur travail de pionnier et les études ultérieures de LDL-C le métabolisme chez les patients FH ont grandement contribué à nos connaissances sur le lien entre le cholestérol et les maladies cardiaques et a conduit à l'élaboration de nombreux agents thérapeutiques qui bénéficient d'un très grand nombre d'individus avec un taux élevé de cholestérol. Depuis ce temps, d'autres gènes responsables de FH comme le B-100 gène de l'apolipoprotéine (APOB) et le / kexine de type 9 gène proprotéine convertase subtilisine (PCSK9) ont été identifiés (voir ci-dessous). Surtout, il y a beaucoup de preuves montrant que le diagnostic précoce et un traitement intensif peuvent prévenir la maladie et la mort due à FH.
Signes et symptômes
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Conditions vasculaires
Les personnes atteintes de FH ont des niveaux très élevés de LDL-C, de la naissance.Chez les enfants, les niveaux de LDL-C sont généralement> 160 mg / dl et chez les adultes, ils sont généralement> 190 mg / dL, ce qui peut conduire, si non traitée, à la coronaropathie, les maladies cérébrovasculaires, la maladie vasculaire périphérique et / ou d'autres affections graves.
La plus commune est CHD en raison de l'accumulation de cholestérol dans les artères qui alimentent le cœur, ce qui peut entraîner des douleurs à la poitrine ou d'inconfort (angine de poitrine), une crise cardiaque (infarctus du myocarde) ou de mort subite. Les personnes atteintes de FH ont un risque environ 20 fois augmenté pour CHD.
Moins fréquentes sont les maladies cérébrovasculaires, la maladie vasculaire périphérique et anévrisme de l'aorte. Les maladies cérébrovasculaires peut se produire en raison de l'accumulation de cholestérol dans les artères qui alimentent le cerveau, ce qui peut provoquer un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT).
La maladie vasculaire périphérique est due à l'accumulation de cholestérol dans les artères qui alimentent les jambes qui peuvent causer de la douleur lors de la marche qui est soulagée par le repos (claudication) et à sa plus grave, la douleur au repos qui peut entraîner l'amputation du membre affecté.
rupture de l'aorte (dissection aortique) peut être le résultat de rigidification athéroscléreuse de l'aorte qui l'amène à devenir fragile et peut conduire à une rupture, provoquant une hémorragie catastrophique et souvent la mort.
Conditions autres que vasculaires
Xanthomas: Xanthomas sont des nodules fermes causées par l'accumulation de cholestérol en raison des niveaux très élevés de LDL-C. Les sites les plus communs sont le tendon d'Achille et les tendons sur le dessus des mains. Achille xanthomes tendineux peut provoquer une tendinite, une inflammation du tendon qui peut se déchirer ou se rompre. xanthomes tendineux sont vus dans 30 - 50% des personnes atteintes de HFHe et dans un pourcentage plus élevé de ceux qui HFHo.
Xanthelesmas: Xanthesmas sont les dépôts de cholestérol sur, au-dessus ou sous les paupières souvent observés chez les patients avec FH. Ils peuvent également être vu dans les individus avec un taux de cholestérol normal, en particulier à mesure qu'ils vieillissent.
arcus Corneal: Un anneau blanc opaque, gris ou bleu autour du bord de la cornée de l'œil, souvent observé chez les patients avec FH. Depuis arcus cornéenne est fréquente chez les Afro-Américains avec des niveaux normaux de cholestérol et devient de plus en plus fréquent dans la population générale avec l'âge, il est seulement de diagnostic chez les sujets jeunes, en particulier chez les moins de 45 ans.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les personnes atteintes de HFHo présentent des niveaux extrêmement élevés de LDL-C, généralement supérieure à 400 mg / dL. Ils ont généralement xanthomes par la petite enfance. xanthomes Planar affectant la peau sur les mains, les coudes, les fesses et les genoux à un jeune enfant sont de diagnostic pour cette condition. Arcus cornéen entourant la totalité du bord intérieur de la cornée est souvent présente. La plupart des personnes ayant une expérience HFHo CHD sévère par leur milieu-20. Les jeunes enfants peuvent mourir d'un événement coronarien majeur sinon traitement agressif.Rétrécissement de la valve cardiaque conduisant à l'aorte (sténose aortique) se produit souvent, ce qui peut rendre nécessaire le remplacement de la valve aortique. thérapie agressive Très est nécessaire pour réduire la probabilité d'événements vasculaires. La plupart des personnes touchées auront besoin aphérèse et / ou médicaments LDL spécifiquement approuvé par la FDA pour HFHo (Lomitapide ou mipomersen).
Souvent, les autres médicaments qui sont la base du traitement de HFHe (tels que les statines) sont relativement inefficaces dans HFHo. En effet, le mécanisme d'action des statines normalement "déclencheurs" le foie pour exprimer des récepteurs de LDL supplémentaires. Dans les cas les plus graves de HFHo, les récepteurs de LDL sont complètement inactifs qui rend cette réponse futile. Statines peuvent être efficaces chez les personnes atteintes HFHo s'il y a une activité résiduelle LDL-R.
Causes
FH est connu comme un trouble "co-dominante" parce qu'il ya un «effet dose» de sorte que HFHo est plus sévère que HFHe.
HFHe se produit lorsqu'un enfant hérite d'une copie non fonctionnelle d'un de leurs gènes à partir d'un parent affecté. Le risque de transmettre le gène non fonctionnel du parent affecté à un enfant est de 50% à chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant. Un gène anormal peut être hérité de l'un des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation dans l'enfant affecté, mais de nouvelles mutations semblent être très rares.
Les personnes atteintes de HFHo ont hérité d'un gène muté de chaque parent; de sorte que chaque parent a HFHe. Les parents d'un enfant avec HFHo ont un risque de 25% à chaque grossesse d'avoir un enfant avec HFHo, et une chance d'avoir un enfant avec HFHe 50%. Les 25% restants va hériter d'un gène normal de chaque parent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes et le dépistage prénatal est possible.
Lorsque l'un des parents a HFHo et l'autre a deux gènes normaux, le risque que leurs enfants auront HFHe est de 100%.
Des mutations spécifiques qui provoquent FH
Une mutation du récepteur des LDL est à l'origine d'environ 90% des cas de HeFH. Etant donné que la mutation d'origine découvert par Goldstein et Brown, 1600 sur d'autres mutations dans le même gène ont été identifiés. Un nombre suffisant de fonctionnement des récepteurs de LDL sont nécessaires pour éliminer le cholestérol dans le sang.
Une mutation dans APOB est responsable d'environ 10% des cas FH; cette mutation est considérée le plus souvent chez les personnes de race blanche européenne ascendance.L'apolipoprotéine B-100 est une protéine qui se lie à des récepteurs de LDL, ce qui permet l'absorption des lipoprotéines par le foie et réduit le taux de cholestérol dans le sang. Des mutations dans APOB conduisent à l'absorption défectueuse et une augmentation du taux de cholestérol.
PCSK9 est responsable de seulement un petit pourcentage de cas FH. Les codes du gène PCSK9 normales pour une enzyme qui décompose les récepteurs de cholestérol après qu'ils ont fait leur travail. Une mutation de ce gène est la différence de la plupart des mutations qui provoquent un dysfonctionnement du gène concerné. La mutation PCSK9 augmente la fonction du gène, conduisant à une trop peu restants récepteurs de LDL et donc une augmentation du taux de cholestérol LDL.
populations touchées
Aux Etats-Unis et la plupart des autres pays où des études ont été faites, 1 250 à 500 personnes a FH, ce qui en fait l'une des maladies génétiques les plus courantes. Des études suggèrent que seulement 1 - 10% des personnes touchées aux États-Unis savent qu'ils ont la maladie, bien que beaucoup savent peut-être que leur taux de cholestérol est élevé ou très élevé. Les petites sous-populations à travers le monde ont une incidence plus élevée, tels que les chrétiens libanais (1/85), Afrikaners en Afrique du Sud (1/72-1/100), les Canadiens français (1/270), et les Juifs ashkénazes originaires de Lituanie (1 / 67).
La fréquence des HFHo entre les populations est estimée à 1 à 1 / 160.000 à 1 sur 1 million. HFHo est plus susceptible de se produire dans les pays où la prévalence de HFHe est très élevé, en particulier ceux où la consanguinité (mariage de la famille) est commun.
Troubles en relation
Les conditions avec les résultats de laboratoire similaires à celles de FH sont les suivants:
L’hypercholestérolémie secondaire à l'obésité, le diabète sucré, l'hypothyroïdie, les médicaments tels que les stéroïdes, ou une maladie rénale. Héritage suit un modèle non-mendélienne.
L’hypercholestérolémie autosomique récessive causée par des variants pathogènes bialléliques dans LDLRAP1. Les personnes ayant des variants bialléliques pathogènes ont LDL-C> 400 mg / dl (> 10 mmol / L), alors que les hétérozygotes ont des taux normaux de LDL-C.
L’hyperlipidémie combinée familiale (FCHL), ce qui conduit à taux élevé de LDL-C et de triglycérides. Alors FCHL est un trouble polygénique complexe, des variants pathogènes hétérozygotes APOB et USF1 (associé à transmission autosomique dominante) sont causal dans une minorité de familles.
Diagnostic
FH devrait être considéré chez un enfant non traité avec LDL-C supérieure à 160 mg / dL et un adulte non traité avec LDL-C au-dessus de 190 mg / dL, ou ceux qui ont une histoire personnelle et / ou familiale de maladie coronarienne précoce, signes physiques tels comme ceux qui sont décrits sous la rubrique «symptômes» ou un parent connu pour avoir FH.
FH peut être diagnostiquée à l'aide des tests d'ADN ou en utilisant l'un des trois ensembles reconnus de critères - Simon Broome (UK), néerlandais Lipid Clinic Réseau (Pays-Bas), ou MEDPED (États-Unis). les tests ADN confirme le diagnostic et est considéré comme le «gold standard», mais est pas toujours nécessaire ou réalisable. des tests ADN devrait certainement être considéré quand on ne sait pas si une personne est affectée ou non, et est très utile pour tester les membres de la famille.
Une fois qu'une personne est diagnostiquée avec FH (avec ou sans l'utilisation de tests d'ADN) un processus appelé «le dépistage en cascade", "test en cascade» ou «recherche de la famille» (tests de proches parents, de façon progressive) est recommandée d'identifier ceux qui FH avant que les symptômes apparaissent, de sorte que le traitement précoce et intensif peut être initié et la maladie et la mort a empêché. Si une mutation est identifiée, le risque de parents au premier degré du patient (parent, frère, sœur, enfant) et le cas échéant, des parents plus éloignés, peut être évaluée au moyen de tests d'ADN en traçant le gène altéré par la famille. Si des tests d'ADN est pas réalisée, une autre version de criblage en cascade peut être réalisée en utilisant le test de cholestérol. En cascade par des moyens de dépistage a été montré pour être efficace pour trouver des patients atteints de FH qui ne sont pas traitées de manière appropriée.Un conseiller en génétique peut aider une famille à travers ce processus.
le dépistage Cascade a été démontré dans de nombreuses études pour être rentable et a été recommandé par l'Institut national pour la santé et l'excellence clinique (NICE) au Royaume-Uni. Le Bureau de la génomique de la santé publique aux Centers for Disease Control and Prevention considère le dépistage en cascade de parents de ceux qui FH un «Tier 1 application" whic. signifie qu'il y a une bonne preuve que la mise en œuvre permettra d'éviter les maladies et sauver des vies.
HFHo est facilement identifié chez les nourrissons et les jeunes enfants par la présence de xanthomes plans, arcus cornéenne, et excessivement élevée au total et de LDL-C;LDL-C est habituellement supérieure à 400 mg / dl. Les parents sont «hétérozygotes obligatoires» qui sont considérés comme ayant HFHe jusqu'à preuve du contraire.
Essai clinique et traitement conclusif
Evaluations après le diagnostic initial
Pour établir l'étendue de la maladie et les besoins d'un individu diagnostiqué avec FH, les évaluations suivantes sont recommandées chez les adultes et les enfants:
Les valeurs lipidiques prétraitement
Lipoprotéine (a) les niveaux lorsque cela est possible
Exclusion des maladies concomitantes (maladie rénale, infarctus aigu du myocarde, l'infection) qui peuvent affecter les valeurs lipidiques
panneau de Lipid y compris le cholestérol total (CT), de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C), de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C), et les triglycérides
Consultation avec un spécialiste des lipides ou un clinicien spécialisé dans FH
La génétique médicale (conseil génétique) consultation
Chez les enfants. modalités d'imagerie non invasives (par exemple, la mesure de la carotide épaisseur intima-média) sont recommandées dans quelques lignes directrices pour aider à éclairer les décisions de traitement.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de FH est axé sur la réduction des taux de LDL-C afin de diminuer le risque de maladie cardiaque athéroscléreuse.
Adultes avec FH
intervention de mode de vie
Les changements alimentaires tels que la restriction de graisses saturées et en éliminant les gras trans ont un impact hypocholestérolémiant significatif. La diminution du cholestérol alimentaire et en augmentant les fibres solubles sont également utiles. Le régime devrait être principalement composé de légumes, de fruits entiers et les céréales, les noix et les légumineuses. Fruits de mer, volaille maigre et faible en matières grasses laitières des produits sont les sources préférées de protéines animales. La perte de poids et l'exercice aérobie ont des effets modestes sur bu de taux de cholestérol. peut aider à des niveaux de sucre dans le sang à abaisser la pression artérielle et et le risque de maladie cardio-vasculaire ainsi.
Cholestérol médication baissant
Pour les adultes, le traitement doit commencer le plus tôt possible après le diagnostic.Presque tous nécessitera un traitement médicamenteux anti-cholestérol. Un diagnostic ferme de FH devrait inciter un traitement plus agressif que serait autrement entrepris chez un patient "variété jardin" taux de cholestérol élevé. Quelques lignes directrices stipulent que le taux de cholestérol non traité devrait être réduit d'au moins 50%;d'autres suggèrent que moins de 100 mg / dL est le but. Les objectifs peuvent être encore plus sévères lorsque les facteurs de risque tels que le diabète ou l'athérosclérose sont présents. Les patients atteints de FH devraient être référés à un lipidologist si ces objectifs ne peuvent être atteints dans le cadre des soins primaires.
La pharmacothérapie devrait être initialement basée sur statine, suivie par l'addition d'autres médicaments si le niveau cible de LDL-C est pas atteint avec les statines et les changements de style de vie. La préférence doit être donnée à l'une des statines de puissance plus élevée (atorvastatine ou rosuvastatine) utilisés à la dose maximale.
Lésion musculaire (rhabdomyolyse) est le risque majeur des statines, mais est très rare, vu dans environ 1 / 10.000 de ceux qui prennent ces médicaments. Les dommages au foie ne se produit pas à un taux plus élevé que chez les personnes ne prenant pas une statine. Cependant, myalgie (douleur musculaire) est un survenant effet secondaire relativement commun dans 10-15% des patients. myalgie doux avec ou sans légère élévation de la créatine kinase (inférieure à 5 fois la limite supérieure de la normale) ne sont pas nécessairement une raison d'arrêter les statines ou d'autres médicaments abaissant le cholestérol.
D'autres médicaments tels que l'ézétimibe (Zetia), acides biliaires séquestrants (colesevelam, Welcol), et / ou de l'acide nicotinique (Niaspan, Slo-niacine) peuvent être nécessaires. Les inhibiteurs de PCSK9 sont actuellement testés dans des essais cliniques de stade avancé (voir ci-dessous).
Chez les patients qui ne peuvent pas atteindre le niveau de LDL-C désiré, une aphérèse des LDL de procédure appelée (similaire à la dialyse pour les maladies du rein) peut être nécessaire. Aphérèse des LDL est indiqué si le taux de LDL-C (sur la thérapie médicale maximale tolérée) est> 300 mg / dl chez les personnes sans maladie coronarienne connue ou> 200 mg / dl chez ceux avec CHD connue.
Les enfants atteints de HFHe
Les parents devraient discuter avec le pédiatre quand commencer le traitement chez un enfant FH. Le traitement doit être considéré lorsque le niveau de LDL-C est supérieur à 190 mg / dl ou supérieure à 160 md / dL avec au moins deux autres facteurs de risque présents. Les directives de l'Association nationale Lipid recommandent renvoi à un spécialiste des lipides, la gestion de l'alimentation et l'activité physique à un âge précoce, et l'examen du traitement par statine. Atorvastatine et la rosuvastatine, deux des statines plus forts, sont approuvés pour une utilisation chez les enfants par la Federal Drug Administration, comme le sont tous les statines les plus faibles. Le but est d'au moins une réduction de 50% du taux de LDL-C ou LDL-C en dessous de 130mg / dL.
Enfants ou adultes avec HFHo
L'initiation précoce de la thérapie et de surveillance en utilisant une angiographie coronarienne CT et autres techniques d'imagerie sont recommandées; ces patients ont souvent besoin de stratégies de traitement supplémentaires, comme le traitement et le mode de vie des changements pharmacologiques peuvent ne pas être suffisant. Les statines sont généralement commencé dès que le diagnostic est fait (mais peut ne pas être efficace comme expliqué ci-dessus). Deux nouveaux médicaments (Lomitapide et mipomersen) ont maintenant été approuvé par la FDA pour le traitement des adultes atteints de HFHo, et doivent être pris en considération pour ces patients, en particulier si le niveau de LDL-C ne peut pas être contrôlé à l'aide d'autres médicaments. Les options additionnelles incluent aphérèse des LDL ou une transplantation du foie. Tous les patients avec HFHo devraient être soumises à un lipidologist. L'objectif est de réduire les taux de LDL-C d'au moins 50%.
- Aphérèse des LDL:
En utilisant un procédé similaire à la dialyse rénale, le sang est prélevé à partir d'une veine par l'intermédiaire d'un cathéter et traité pour éliminer les particules de LDL.produits sanguins normaux sont retournés par un autre cathéter. les niveaux de LDL-C vont diminuer d'environ 50%, mais augmenteront entre les sessions d'aphérèse, de sorte qu'ils sont nécessaires environ chaque semaine ou toutes les deux semaines. La procédure est efficace et bien toléré que du temps et seulement disponible en 50-60 sites aux États-Unis.
- La transplantation hépatique:
La greffe de foie est extrêmement rare et peut devenir encore moins commun avec les nouveaux médicaments disponibles. Comme le foie du donneur aura des récepteurs de LDL normales, le taux de cholestérol LDL normalise rapidement après la procédure, mais les risques d'une greffe d'organe sont significatifs et comprennent les complications de la chirurgie majeure et les effets de la suppression permanente du système immunitaire. organes donateurs ne sont souvent pas disponibles. Les patients atteints de ApoB ou PCSK9 mutations familiales défectueuses ont des récepteurs de LDL normales, de sorte que la greffe du foie ne sont pas une option pour eux.
Diverses modalités d'imagerie telles que l'échocardiographie, angiographies CT et cathétérisme cardiaque peut être recommandé de surveiller les individus avec HFHo.
thérapies Investigational
inhibiteurs de PCSK9 - Plusieurs entreprises ont des inhibiteurs de PCSK9 dans les essais cliniques de stade avancé. Ces médicaments sont notamment des anticorps injectables qui inhibent l'action de PCSK9. Cette classe de médicaments va conduire à une augmentation du nombre de récepteurs fonctionnant LDL-R, abaissant ainsi les niveaux de cholestérol LDL.
