L’hyperinsulinisme congénital (HI)

L’hyperinsulinisme congénital

Synonymes de l’hyperinsulinisme congénital

• CHI

• hyperinsulinisme familial

• SALUT

• îlot syndrome de dysrégulation de la cellule

• sidioblastosis (archaïque)

• hypoglycémie hyperinsulinémique persistante de la petite enfance (PHHI)

Subdivisions de hyperinsulinisme congénital

• diffuser KATP HI

• exercice induit HI

• focale KATP HI

• GDH HI ou HI / HA

• GK HI

• HNF4A / HNF1A HI

• SCHAD HI

Discussion générale

L’hyperinsulinisme congénital (HI) est la cause la plus fréquente de graves, l'hypoglycémie persistante chez les bébés nouveau-nés, les nourrissons et les enfants. Dans la plupart des pays, il se produit dans environ 1 / 25.000 à 1 / 50.000 naissances. Environ 60% des bébés avec HI sont diagnostiqués au cours du premier mois de vie. Un montant supplémentaire de 30% sera diagnostiqué plus tard dans la première année et le reste après. Avec un traitement précoce et la prévention agressive de l'hypoglycémie, des lésions cérébrales peuvent être évités. Toutefois, des dommages au cerveau peut se produire chez les enfants avec HI si la condition ne soit pas reconnu ou si le traitement est inefficace dans la prévention de l'hypoglycémie.

L'insuline est l'hormone la plus importante pour contrôler la concentration de glucose dans le sang. Comme la nourriture est consommée, la glycémie augmente et le pancréas sécrète de l'insuline pour maintenir la glycémie dans la fourchette normale. L'insuline agit par la conduite du glucose dans les cellules du corps. Cette action de l'insuline maintient les niveaux et les magasins de glucose sanguins de glucose sous forme de glycogène dans le foie. Une fois que l'alimentation est terminée et les niveaux de glucose chute, la sécrétion d'insuline est désactivée, ce qui permet aux magasins de glucose dans le glycogène pour être libéré dans le sang pour maintenir la glycémie normale. En outre, avec la coupure de la sécrétion d'insuline, protéines et matières grasses magasins deviennent accessibles et peuvent être utilisés à la place du glucose comme source de carburant. De cette manière, si l'on mange ou est des taux à jeun de glucose dans le sang restent dans la plage normale, et le corps a accès à l'énergie à tout moment.

Ce règlement près de la glycémie et la sécrétion d'insuline ne se produit pas normalement chez les personnes qui ont HI. Les cellules bêta dans le pancréas, qui sont responsables de la sécrétion d'insuline, sont aveugles au niveau de la glycémie et de l'insuline sécrètent quelle que soit la concentration de glucose dans le sang. En conséquence, le bébé ou l'enfant avec HI peuvent développer une hypoglycémie à tout moment, mais surtout pendant le jeûne. Dans la forme la plus sévère de HI ce glucose provoque la cécité fréquents épisodes d’hypoglycémie aléatoire.

HI provoque une forme particulièrement dommageable de l'hypoglycémie parce qu'il nie le cerveau de tous les carburants sur lesquels il est dépend de façon critique. Ces combustibles sont le glucose, les cétones, et le lactate. Les mesures de protection habituelles contre l'hypoglycémie, tels que la libération des réserves de glycogène du foie (appelé glycogénolyse), la conversion de la protéine en glucose (appelée néoglucogenèse) et la conversion des graisses en cétones (appelé oxydation des acides gras et cétogenèse) sont empêchés par l'insuline. Une fois que les cellules du cerveau sont privées de ces combustibles importants, ils ne peuvent pas faire l'énergie dont ils ont besoin pour travailler et ils cesser de travailler. Le manque de carburant approprié au cerveau peut entraîner des convulsions et le coma et si prolongée peut entraîner la mort des cellules du cerveau. Il est ce dommage cellulaire qui peut se manifester par un trouble épileptique permanente, un handicap, une infirmité motrice cérébrale, la cécité ou même la mort d'apprentissage.

Signes et symptômes

Il est souvent difficile d'identifier les symptômes de HI, car ils sont souvent confondus avec les comportements typiques des nouveau-nés et les nourrissons. Les symptômes communs incluent l'irritabilité, la somnolence, de la léthargie, la faim excessive et la fréquence cardiaque rapide. Des symptômes plus graves, tels que des convulsions et le coma, peuvent se produire avec un taux de sucre sanguin prolongé ou extrêmement faible. Les symptômes courants de faible taux de sucre sanguin chez les enfants plus âgés et les adultes comprennent les sentiments de tremblements, la faiblesse, ou de la fatigue, la confusion et un pouls rapide. Des symptômes plus graves incluent des convulsions ou un coma.

Causes

Un certain nombre de causes existent. Certaines formes résoudront et sont considérés comme transitoires. D'autres proviennent de défauts génétiques et persistent pour la vie. Ces formes génétiques de HI ne disparaissent pas, mais dans certains cas, peuvent devenir plus faciles à traiter que l'enfant devient beaucoup plus.

Transient Hyperinsulinisme

Les bébés nés petits pour l' âge gestationnel, ou prématurément, peuvent développer une hypoglycémie en raison de sécrétion excessive d' insuline. En outre, les nourrissons qui souffrent de détresse fœtale en raison du manque d'oxygène au cerveau peuvent développer une hypoglycémie. La cause de cette inappropriée la sécrétion d’insuline est pas claire, mais elle peut durer quelques jours à quelques mois. Une fois reconnue, cette forme d'hypoglycémie est habituellement facile à traiter. Beaucoup de nourrissons touchés ne seront pas avoir une hypoglycémie , une fois qu'ils sont nourris toutes les 3-4 heures. Chez les enfants plus sévèrement touchés, le glucose par voie intraveineuse est nécessaire pour prévenir l' hypoglycémie. De temps en temps, un traitement médicamenteux est nécessaire; Dans ce cas, le diazoxide est généralement un traitement très efficace. Les enfants atteints de cette forme de hyperinsulinisme ont une étude de jeûne fait quand les médicaments ont été sevrés, pour prouver que l'hyperinsulinisme a résolu et était donc transitoire. Un petit nombre de bébés nés de mères atteintes de diabète sucré peut avoir une hypoglycémie transitoire. Ceci tend à se produire si le diabète de la mère n'a pas été sous bon contrôle. Les niveaux élevés de glucose dans le sang de la mère sont transmis à travers le placenta pour le fœtus. Le fœtus compense en sécrétant l’insuline supplémentaire. Cette étape dans la sécrétion d’insuline ne provoque pas d’hypoglycémie alors que le fœtus est à l’intérieur de la mère, mais après la naissance, l'apport constant de glucose élevé du placenta a disparu et le sucre dans le sang du nouveau - né tombe abruptement. Cette forme de l'hyperinsulinisme devrait résoudre en quelques jours avec une alimentation fréquente ou , dans certains cas , perfusion intraveineuse intensive du glucose. Une fois quel'hypoglycémie se résout, elle ne doit jamais se reproduire.

Persistent HI

Un certain nombre de défauts génétiques à l' origine HI ont été identifiés. Dans le passé, avant que les différentes formes génétiques de HI ont été reconnus, HI a été appelé par beaucoup de noms, y compris nésidioblastose, îlot syndrome de dysrégulation des cellules, l’hypoglycémie idiopathique de l’enfance, et l' hypoglycémie hyperinsulinémique persistante de la petite enfance (PHHI). L'identification des gènes responsables de ces troubles, la désignation des différentes formes de HI est devenu plus précis.

KATP-HI Diffuse ou maladie focale

La KATP forme de HI était autrefois connu sous le nom "nésidioblastose" ou "PHHI".Neonates avec cette forme de hyperinsulinisme sont souvent, mais pas toujours, plus grand que le poids normal à la naissance (beaucoup peser au- dessus 9lbs) et présent dans les premiers jours de vie. Elle est appelée KATP-HI parce que sa cause génétique est due à un défaut de l' un des deux gènes qui forment le canal de potassium (appelé canal KATP) dans sécrétant de l'insuline des cellules bêta du pancréas. Ces deux gènes sont le SUR1 gène (connu sous le nom ABCC8 ) et le Kir6.2 gène (connu sous le nomKCNJ11 ). Normalement, lorsque la cellule bêta détecte que le taux de glucose sont élevés, la fermeture du canal KATP déclenche la sécrétion d’insuline. Lorsque le canal KATP est défectueux, la sécrétion inappropriée d’insuline se produit et provoque unehypoglycémie. Deux formes de KATP-HI existent: diffuse KATP-HI et focale KATP-HI.Lorsque ces mutations sont héritées d'une manière autosomique récessive (une mutation dans le gène hérité de chaque parent, aucun d' entre eux est affecté) , ils causent la maladie diffuse, ce qui signifie tous les cellules bêta dans le pancréas est anormal. Les mutations dominantes autosomiques récemment (une mutation en une seule copie du gène) ont été trouvés pour causer la maladie diffuse. Quand une mutation récessive est hérité du père et de la perte d'hétérozygotie pour la copie maternelle du gène (perte de gène affecté de la mère de quelques cellules dans le pancréas) se produit, une lésion focale se pose. Les cellules bêta anormales sont limitées à cette lésion focale et sont entourés par la cellule bêta normale.

Les enfants avec les deux formes de KATP-HI sont identiques dans leur apparence et le comportement. Ils ont tendance à avoir une hypoglycémie importante dans les premiers jours de la vie et nécessitent de grandes quantités de glucose pour maintenir leur glycémie normale. Ils peuvent avoir des convulsions dues à l'hypoglycémie. Diazoxide est souvent un traitement inefficace pour ces enfants parce diazoxide fonctionne sur le canal KATP et il ne peut pas réparer les canaux brisés. Octréotide administré par injection toutes les 6 à 8 heures ou par perfusion continue peut être couronnée de succès (parfois seulement à court terme). Le glucagon peut être administré par perfusion intraveineuse pour stabiliser le taux de sucre sanguin comme une mesure temporaire dans le milieu hospitalier. Certains centres préfèrent l'approche chirurgicale. Avec la découverte récente de diffus et focale KATP-HI, tente de différencier ces deux formes sont très importantes: la thérapie chirurgicale guérira focale HI mais pas diffuser HI (voir ci-dessous).

GDH-HI

GDH-HI a également été connu sous le nom syndrome hyperinsulinisme / hyperammoniémie (HI / HA), leucine sensible hypoglycémie et diazoxide sensible hypoglycémie. GDH-HI est causée par une mutation du glutamate déshydrogénase enzyme (GDH). Elle est héritée soit dans un mode autosomique dominant ou peut se poser une nouvelle mutation sporadique chez un enfant sans antécédents familiaux.GDH joue un rôle important dans la régulation de la sécrétion d' insuline stimulée par les acides aminés ( en particulier leucine). Les personnes atteintes de GDH-HI développent une hypoglycémie après avoir mangé un repas riche en protéines ou après le jeûne. Les personnes touchées GDH-HI peuvent avoir une hypoglycémie significative si elles mangent des protéines (pour les œufs d'instance ou de la viande) sans manger sucre contenant des aliments tels que le pain, du jus ou des pâtes. GDH-HI est également associée à des concentrations sanguines élevées d'ammoniac, qui est dérivé de la protéine. Les patients atteints de GDH-HI souvent présent au plus tard KATP canal HI, généralement, pas avant trois à quatre mois quand ils sevrer de faible teneur enprotéines contenant du lait maternel pour les préparations pour nourrissons. D’autres ne sont pas reconnaissables hypoglycémie jusqu'à ce qu'ils dorment la nuit sans milieu de l'alimentation de la nuit ou après qu'ils commencent plus élevés des aliments solides contenant des protéines. En outre, GDH-HI peut être traitée avec succès par diazoxide et éviter des charges de protéines sans glucides. La plupart des enfants avec GDH-HI feront très bien une fois reconnue, mais si le diagnostic est retardé, ils peuvent également souffrir de lésions cérébrales d'hypoglycémie non traitée.

GK-HI

Quelques familles sont maintenant connus avec des mutations de l'enzyme glucokinase.Ce défaut est héritée dans un mode autosomique dominant, mais peut également survenir de façon sporadique. Glucokinase est le "capteur de glucose" pour la cellule bêta. Il raconte l'cellules bêta à quelle hauteur le glucose sanguin est et quand sécréter de l’insuline. Mutations de glucokinase qui causent HI chargent le bêta-cellules à sécréter de l' insuline à une glycémie inférieure à la normale est. Comme GDH-HI, GK-HI peut être traitée avec diazoxide.

D’autres formes de HI, sensibles à diazoxide comprennent: 1) HI due à des mutations dans SCHAD, une enzyme qui régule GDH. Les enfants atteints de SCHAD HI, sont aussi des protéines sensibles. 2) HNF1A HNF4A et HI sont causées par des mutations dans HNF4A et HNF1A, des facteurs de transcription qui joue un rôle important dans les cellules bêta. Ces mutations provoquent l' hyperinsulinisme chez le nourrisson et le diabète familial (également connu sous le MODY, ou diabète de la maturité du jeune) plus tard dans la vie. 3) hyperinsuinism induite par l' exercice est une forme rare de HI dans lequel l' hypoglycémie est déclenchée par l' exercice. D' 

autres formes de HI sont connus pour exister, mais les mutations génétiques ne sont pas encore bien décrits. Leurs caractéristiques cliniques et la réponse au traitement varient.HI peut également être associée à des syndromes tels que le syndrome de Beckwith Wiedemann syndrome de Kabuki. Dans ces cas, HI est seulement l' une des caractéristiques qui caractérisent le tableau clinique.

Populations touchées

HI affecte aussi bien les hommes et les femmes et a été rapporté dans de nombreux pays. Dans la plupart des pays, il se produit dans environ 1 / 25.000 à 1 / 50.000 naissances.

Troubles en relation 

En raison de la similitude des noms de gens confondent souvent hyperinsulinémie avec hyperinsulinisme. L’hyperinsulinémie est quelque chose de complètement différent, mais sur la production d'insuline est également impliqué et les noms sont similaires.

Les bébés prématurés qui ont une capacité de stockage de glycogène limitée ont souvent l'hypoglycémie.

Un insulinome provoque également une hypoglycémie.

L’hypoglycémie réactive ou post-priandal causée par la chirurgie gastrique est aussi quelque chose de complètement différent, mais entraîne une hypoglycémie.

Diagnostic

Le diagnostic de HI peut être très difficile si on se fie à la démonstration d'une concentration d'insuline de sang détectable au moment de l'hypoglycémie parce que les niveaux d'insuline fluctuent considérablement au fil du temps chez les patients avec HI.D'autres signes et marqueurs chimiques doivent être utilisés pour fournir des indices sur l'action de l'insuline en excès et sont souvent plus faciles à démontrer.

L’hypoglycémie qui se produit alors qu'un enfant est sur une perfusion de glucose est fortement suggestive de HI. D'autres indices à l'action de l'insuline en excès sont des acides gras libres faibles et des cétones au moment de l'hypoglycémie. Un autre indicateur de l'excès d'insuline peut être démontré par le test de stimulation de glucagon. Le glucagon est une hormone qui oppose l'action de l'insuline et stimule la libération de glucose dans les réserves de glycogène du foie. Une augmentation de la glycémie après l'administration du glucagon au moment de l'hypoglycémie est un marqueur sensible pour hyperinsulinisme. Cétones, acides gras libres, et le test de stimulation de glucagon peuvent tous être effectués que si un épisode d'hypoglycémie aléatoire se produit. Un test de jeûne fait dans un environnement sûr dans un hôpital expérimenté est parfois nécessaire de provoquer une hypoglycémie et confirmer le diagnostic de HI.

Distinguer entre la maladie focale et diffuse est un aspect important du diagnostic. Le test génétique est le test le plus utile pour déterminer la probabilité d'hyperinsulinisme focal. Le test radiologique spécial est utilisé dans certains centres pour aider à localiser des lésions focales. L'analyse de 18 F-DOPA PET qui implique l'utilisation d'un médicament radioactif est le moyen le plus efficace pour localiser des lésions focales. 18-F-DOPA n'a pas encore été approuvé par la FDA, donc ce travail est effectué en vertu d'un protocole de recherche aux États-Unis L'analyse 18-F-DOPA PET est plus largement disponible dans certains centres en Europe.

Thérapies standard

Traitement

Un traitement rapide de l'hypoglycémie en raison de HI est essentiel pour prévenir des dommages au cerveau. Contrairement à d'autres conditions d'hypoglycémie causant dans laquelle les carburants de remplacement, comme les cétones ou le lactate, peuvent être disponibles pour le cerveau pendant les périodes d'hypoglycémie, HI empêche la production de ces carburants et laisse le cerveau sans une source d'énergie.L'hypoglycémie peut être traité en donnant une boisson contenant des glucides par voie orale ou si elle est grave, en donnant le glucose à travers la veine ou par injection de glucagon. Un enfant avec un tube d'alimentation peut avoir du glucose donné à travers le tube. Le but du traitement est de prévenir l'hypoglycémie alors que l'enfant a un modèle d'alimentation normale pour l'âge avec un peu plus de sécurité intégré, par exemple, un âge d'un an qui, normalement, ne serait pas manger pendant la nuit pendant 10-12 heures devrait être en mesure de jeûner pendant au moins 14 -15 heures sur un régime médical réussi. Les médicaments utilisés pour traiter HI comprennent diazoxide, octréotide, et le glucagon.

Diazoxide

diazoxide est administré par voie orale 2-3 fois par jour. La posologie varie de 5 à 15 mg / kg / jour. Habituellement, si 15 mg / kg / jour ne fonctionne pas, des doses plus élevées ne fonctionneront pas. Diazoxide agit sur le canal KATP pour empêcher la sécrétion d'insuline. Il est généralement efficace pour les nourrissons avec hyperinsulinisme induite par le stress, les nourrissons avec GDH-HI ou GK-HI, et dans un sous - groupe de nourrissons dont le défaut de base ne sont pas connus. Diazoxide souvent ne fonctionne pas chez les enfants avec KATP-HI. Les effets secondaires de diazoxide comprennent larétention de fluide, un problème particulier pour le nouveau - né qui reçoit de grandes quantités de glucose par voie intraveineuse pour maintenir le taux de glucose sanguin dans la plage normale. Un médicament diurétique est parfois utilisé avec diazoxide en prévision d'un tel problème. Diazoxide provoque également une croissance excessive de cheveux des sourcils, le front et le dos (appelé médicalement comme hypertrichose).Cette croissance des cheveux résout plusieurs mois après le traitement par diazoxide est arrêté. Certains patients choisissent de se raser les cheveux de temps en temps et cela n'intensifient pas la croissance des cheveux.

Octréotide

octréotide est un médicament qui inhibe également la sécrétion d’insuline. Il est administré par injection. Il peut être administré périodiquement au cours de la journée ,par injection sous - cutanée ou peut être administré de manière continue sous la peau par une pompe qui est couramment utilisée pour la thérapie à l'insuline chez lespersonnes atteintes de diabète. L’octréotide est souvent très efficace au début, mais il peut devenir moins efficace au fil du temps. En outre, plus est pas toujours mieux que plus la dose (supérieure à 20 microgrammes / kg / jour), moins efficace, il peut devenir.Les effets secondaires incluent la modification de la motilité intestinale, ce qui peut entraîner une mauvaise alimentation. Il peut aussi causer des calculs biliaires et très rarement peut provoquer une hypothyroïdie, et une petite taille. Comme pour toute injection, les risques de douleur, infection, et des ecchymoses existent. En outre, l’octréotide n’est actuellement pas recommandée dans neonates déjà à risque pour NEC (entérocolite nécrosante). Il d’autres médicaments semblables à octréotide qui ont une durée d'action plus longue et peut être utilisé une fois par mois, ceux - ci comprennent l'octréotide LAR et le lanréotide. Ces préparations plus agissant sont réservés pour uneutilisation chez les patients qui ont répondu à l'octréotide à action brève et qui sont sur un régime stable.

Glucagon

Glucagon stimule la libération de glucose par le foie. Elle est donnée par le biais d’une veine ou par injection sous la peau ou dans le muscle. Glucagon peut être utilisé en cas d'urgence quand un enfant avec HI a des niveaux de glucose de sang bas et ne peut pas être alimenté. Il peut également être donné à l'hôpital en perfusion continue dans une veine. Il est plus efficace en tant que thérapie de maintien alors que l'enfant est préparée pour la chirurgie.

Chirurgie

enfants avec diffuse KATP-HI nécessitent souvent 95-99% pancréatectomies. Ces chirurgies ne sont pas curatifs et KATP-HI enfants qui ont subi ces interventions chirurgicales peuvent continuer à exiger des repas fréquents et des médicaments pour prévenir l’hypoglycémie. Ils peuvent aussi avoir besoin de chirurgies répétées. L'espoir d' une telle opération est de réduire le régime médical intense qui serait autrement nécessaire pour protéger l'enfant contre récurrente, l' hypoglycémie sévère.

Chez les enfants avec canal KATP focal HI, la chirurgie pour enlever seulement la petite partie du pancréas qui est affecté est la procédure de choix. Cela nécessite une équipe pluridisciplinaire d’endocrinologues, radiologues, pathologistes et chirurgiens, spécialisés dans le traitement de ces enfants. Par conséquent, il est généralement disponible uniquement dans les grands centres de traitement des patients avec HI. La majorité des patients atteints de focale HI sera guéri ou ne nécessite aucun traitement médical après la chirurgie. Ceci est en contraste frappant avec ceux dont la maladie diffuse chez qui un traitement médical après la chirurgie est la règle.