L’hypophosphatasie (HPP)

hypophosphatasie

Synonymes de hypophosphatasie

• HPP

• maladie Rathbun

Subdivisions de l'hypophosphatasie

• hypophosphatasie, adulte

• hypophosphatasie, enfance

• hypophosphatasie, infantile

• hypophosphatasie, périnatale

• hypophosphatasie, prénatale bénigne

• odontohypophosphatasie

• pseudohypophosphatasia

Discussion générale

Résumé

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique rare caractérisée par le développement anormal des os et des dents. Ces anomalies se produisent à cause de la minéralisation défectueuse, le processus par lequel les os et les dents prennent des minéraux tels que le calcium et le phosphore. Ces minéraux sont nécessaires pour la dureté et la force appropriée. La minéralisation défectueuse résulte dans les os qui sont doux et sujettes à la rupture et la déformation. La minéralisation défectueuse des dents peut conduire à la perte prématurée des dents. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres de la même famille. Il existe cinq grandes formes cliniques de HPP qui vont d'une forme extrêmement grave qui peut causer une mortinaissance à une forme associée avec seulement la perte prématurée des dents de bébé (à feuilles caduques), mais pas d'anomalies osseuses. L'hypophosphatasie est causée par des mutations dans le non spécifique de phosphatase alcaline (ALPL) gène tissulaire. Ce gène est également connu comme le gène de la TNSALP. Ces mutations conduisent à de faibles niveaux du tissu non spécifique de phosphatase alcaline enzyme. En fonction de la forme spécifique, l'hypophosphatasie peut être héritée d'une manière dominante récessif ou autosomique autosomique.

Signes et symptômes

L'hypophosphatasie est une maladie extrêmement variable. Cinq formes cliniques majeures ont été identifiées sur la base principalement sur l'âge de l'apparition des symptômes et le diagnostic. Ceux-ci sont connus comme périnatale, infantile, enfance, adulte, et odontohypophosphatasie. En règle générale, la gravité de ces différentes formes d'hypophosphatasie est en corrélation avec l'activité de la phosphatase alcaline résiduelle dans le corps, avec une activité enzymatique inférieure causant une maladie plus grave. Parce que l'hypophosphatasie est une maladie très variable, il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous et que chaque cas est unique. Certains enfants vont développer des complications graves au début de la vie; d'autres ont une maladie bénigne qui peut améliorer au cours de l'âge adulte. Les parents devraient parler au médecin de leur enfant et de l'équipe médicale sur les symptômes spécifiques et le pronostic global.

L’hypophosphatasie périnatal est associée à une profonde inactivité de la phosphatase alcaline et une altération marquée minéralisation. Par conséquent, le squelette ne parvient pas à former correctement dans l'utérus. malformations squelettiques spécifiques peuvent varier, mais court, les bras et les jambes arquées et les côtes sous-développés se produisent souvent. Certaines grossesses se terminent par une mortinaissance. Dans d'autres cas, les nouveau-nés atteints survivent pendant plusieurs jours, mais passent d'une insuffisance respiratoire due à des déformations de la poitrine et les poumons sous-développés.

L’hypophosphatasie bénigne prénatale est associée à des membres frottées à la naissance. Les malformations squelettiques peuvent être apparents par des études d'échographie avant la naissance. Les malformations squelettiques associés à cette forme améliorent après la naissance, par la suite ressemblant à des signes et symptômes des personnes qui vont de l'hypophosphatasie infantile à odontohypophosphatasie.

L’hypophosphatasie Infantile peut avoir aucune anomalie notable à la naissance, mais les symptômes peuvent apparaître à tout moment dans les six premiers mois. Le premier symptôme peut être l'échec à prendre du poids et de croître au taux prévu pour l'âge et le sexe dénommé «retard de croissance." Certains bébés touchés présentent plus tard la fusion rapide des os du crâne (craniosténose), ce qui peut entraîner la tête apparaissant de manière disproportionnée large (brachycéphalie). Craniosynostose peut être associée à une pression accrue du fluide qui entoure le cerveau (liquide céphalo-rachidien), une condition connue comme "l'hypertension intracrânienne." Cette complication peut provoquer des maux de tête, gonflement du disque optique (papillaire) et renflement des yeux (proptosis ). Les nourrissons atteints ont ramolli, affaiblissement des os qui mènent aux malformations squelettiques de rachitisme.Rachitisme est une maladie osseuse qui se produit lors de la croissance de ramollissement des os et des déformations caractéristiques inclinant des jambes de anomalies de la plaque de croissance. poignets et chevilles joints élargis peuvent se produire. Les nourrissons atteints peuvent aussi avoir des déformations dans la poitrine et des côtes et des fractures des côtes, les prédisposant à la pneumonie. Divers degrés de difficultés d'insuffisance et de respiration pulmonaire peuvent se développer, ce qui pourrait évoluer vers une insuffisance respiratoire menaçant le pronostic vital. Les épisodes de la fièvre et des douleurs osseuses, ou les os tendres peuvent se produire.Certains nourrissons présentent une diminution du tonus musculaire (hypotonie), de sorte que le bébé semble des niveaux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) "floppy", ainsi que. L'hypercalcémie peut provoquer des vomissements, la constipation, la faiblesse, et une mauvaise alimentation. Dans de rares cas, la vitamine B6 crises dépendantes peuvent se produire. Augmentation de l'excrétion de calcium peut entraîner une insuffisance rénale (rénale) dommages. Parfois, il y a une amélioration spontanée de la minéralisation pendant la petite enfance, à l'exception de craniosténose.staturale et des déformations squelettiques peuvent persister toute la vie.

L’hypophosphatasie d’enfance est très variable, mais est moins sévère que la forme infantile. Les enfants atteints peuvent parfois avoir craniosténose et présentent des signes d'hypertension intracrânienne. malformations squelettiques qui ressemblent rachitisme peuvent se manifester à 2 à 3 ans. Les os et des douleurs articulaires et des fractures peuvent se produire. Les dents de bébé peuvent tomber plus tôt que la normale. Certains enfants sont des retards faibles et l'expérience de la marche, et quand ils apprennent à marcher peut avoir, une démarche dandinant distincte. La rémission spontanée des symptômes osseux a été rapporté dans la jeune vie adulte, mais ces symptômes peuvent survenir au cours du Moyen-âge ou tard à l'âge adulte.

L’hypophosphatasie adulte se caractérise par une grande variété de symptômes. Les personnes touchées ont ostéomalacie, un ramollissement des os chez les adultes.Certaines personnes ont une histoire de rachitisme pendant l'enfance, ou ont subi une perte prématurée de leurs dents de lait. Les personnes atteintes de l'hypophosphatasie adulte peut subir des fractures, en particulier souligner les fractures dans les pieds ou pseudofractures de la cuisse. fractures répétées peuvent entraîner des douleurs chroniques et de la débilité. Fractures de la colonne vertébrale semblent moins fréquentes, mais également se produire. La douleur osseuse est une complication fréquente. Certains adultes atteints développent une inflammation des articulations et une douleur à proximité ou autour de certaines articulations due à l'accumulation de cristaux de calcium (calcifiée périarthrite) ou d'une affection appelée chondrocalcinose, caractérisé par l'accumulation de cristaux de calcium au sein du cartilage des articulations, endommageant parfois l'articulation. D'autres ont soudain, une douleur dans l'articulation (pseudogoutte). adultes concernés peuvent éprouver une perte de dents adultes.

L’odontohypophosphatasie est caractérisée par la perte prématurée des dents dans l'enfance ou de la perte de dents chez l'adulte. Il est une découverte isolée qui ne se produit pas avec les symptômes osseuses caractéristiques d'autres formes de l'hypophosphatasie.

Causes

L'hypophosphatasie est causée par des mutations dans le non spécifique de phosphatase alcaline (TNSALP) gène de tissu, aussi appelé le gène ALPL. Ceci est le seul gène établi pour être impliqué dans l'hypophosphatasie. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, un ou plusieurs systèmes d'organes du corps peuvent être affectées.

Les enquêteurs ont déterminé que le gène ALPL est situé sur le bras court (p) du chromosome 1 (1p36.12). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y, et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q".

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.

Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite d'une copie anormale d'un gène de la maladie de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il ou elle sera un «transporteur» de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Pour hypophosphatasie, des mutations dans le gène ALPL peuvent être hérités d'une manière dominante récessif ou autosomique autosomique. Les formes périnatales et infantiles de HPP sont héritées dans un mode autosomique récessif. La forme de l'enfance peut être autosomique récessif ou autosomique dominante. La forme adulte et odontohypophosphatasie sont généralement des troubles autosomiques dominantes, mais dans de rares cas, peuvent être hérités comme un trait récessif autosomique.

Le gène de ALPL crée (encode) une enzyme connue sous le nom de tissu non spécifique de la phosphatase alcaline ou TNSALP. Les enzymes sont des protéines spécialisées qui décomposent les autres produits chimiques dans le corps. TNSALP est essentiel pour le bon développement et la santé des os et des dents et est exprimée dans le foie et les reins, ainsi que l'os. Des mutations dans le gène entraînent ALPL des niveaux insuffisants d'TNSALP fonctionnelle, qui, à son tour, conduit à l'accumulation de certains produits chimiques dans le corps, y compris la phosphoéthanolamine, le pyridoxal 5'-phosphate et pyrophosphate inorganique. pyrophosphate inorganique aide à réguler la minéralisation. Des niveaux élevés de pyrophosphate inorganique peuvent conduire indirectement à des niveaux élevés de calcium dans le corps et la calcification insuffisante des os. En général, l'activité de l'enzyme est en corrélation avec TNSALP sévérité de la maladie, généralement avec moins d'activité résiduelle de l'enzyme quand il y a expression de la maladie plus sévère.

Les personnes ayant une forme extrêmement rare de HPP appelé pseudohypophosphatasia ont normale phosphatase taux sanguins alcaline détectée avec des tests cliniques de routine en laboratoire.

populations touchées

L’hypophosphatasie affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Au Canada, les formes sévères de l'hypophosphatasie sont estimés à affecter environ 1 sur 100 000 naissances vivantes. L'incidence globale et la prévalence de toutes les formes de l'hypophosphatasie est inconnue. Les cas moins graves peuvent aller non diagnostiqués ou mal diagnostiqués, ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de l'hypophosphatasie dans la population générale. L’hypophosphatasie se produit avec la plus grande fréquence dans la population mennonite au Canada, et est relativement répandue au Japon.

Troubles en relation

Les signes et les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de l'hypophosphatasie. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

L'ostéogenèse imparfaite (OI) est un groupe de maladies rares affectant les tissus conjonctifs et caractérisés par des os fragiles qui se fracturent facilement (fragilité des os). Comme pour l'hypophosphatasie, les symptômes spécifiques et les signes physiques varient considérablement d'un cas à. La gravité des OI peut également varier considérablement entre les individus de la même famille. OI peut être bénigne ou grave.Quatre principaux types d'OI ont été identifiés. OI type I est la plus courante et la forme la plus bénigne. type II OI est la plus grave. La plupart des formes d'OI sont hérités comme les traits autosomiques dominantes. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "ostéogenèse imparfaite" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Vitamin-D de rachitisme par carence, un trouble qui devient souvent apparente pendant l'enfance ou l'enfance, les résultats de la vitamine insuffisante D causée par une mauvaise alimentation, un manque d'exposition au soleil, ou les syndromes de malabsorption dans laquelle les intestins n'absorbent pas suffisamment de nutriments, y compris la vitamine D ajoutée aux aliments. La vitamine D est nécessaire pour le calcium et le phosphore de l'absorption des aliments dans le corps, ce qui, à son tour, affecte la manière dont le calcium est déposée dans les os. Ainsi, suffisamment de vitamine D est essentielle pour le développement des os et la croissance. Les principaux symptômes de la vitamine D rachitisme par carence comprennent le ramollissement des os et la croissance lente. Ce trouble est plus fréquent que HPP aux États-Unis, et est assez courante dans certaines régions du monde. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «vitamine D carence rachitisme» comme votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

L’hypophosphatémie liée à l'X (XLH) est une maladie héréditaire rare caractérisée par une altération du transport de phosphate et de l'activation de la vitamine-D modifié dans les reins. En outre, le phosphate ne peut pas être bien absorbé par les intestins. Le niveau de phosphate faible sang (hypophosphatémie) résultant de ces troubles peut conduire à rachitisme ou ostéomalacie. Dans l'enfance maladie osseuse, saluant des déformations des jambes de ramollissement progressive de l'os se produit. Chez les adultes, la plaque de croissance est plus ouverte afin que l'ostéomalacie est le problème osseux. Chez les enfants, les taux de croissance peut être plus lent que la normale, ce qui entraîne souvent une petite taille. hypophosphatémie liée au chromosome X est causée par des mutations dans le gène PHEX situé sur le chromosome X. Il est la forme héréditaire la plus fréquente de l'hypophosphatémie. Cependant, les formes dominantes et autosomiques récessives de hypophosphatémie se produisent aussi bien. 

Une grande variété de troubles peut avoir des symptômes qui sont similaires à ceux observés chez les personnes souffrant d'hypophosphatasie, en fonction de l'âge et de la forme spécifique de l'hypophosphatasie qui est présent. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Diagnostic

Un diagnostic de l'hypophosphatasie est basée sur l'identification des signes et des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie, et une variété de tests de laboratoire, y compris les études x-ray. Un diagnostic correct de l'hypophosphatasie est facile pour les médecins qui sont familiers ou expérimenté avec ce trouble. Cependant, la plupart des médecins ont peu ou aucune connaissance de l'hypophosphatasie. Par conséquent, les personnes et les familles touchées peuvent faire face à un retard dans le diagnostic frustrant.

Essai clinique et traitement conclusif

Le diagnostic est rarement premier soupçonné d'un panel de tests biochimiques de routine qui comprend la mesure de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang. Au lieu des signes et symptômes ont conduit à ce test de routine où les faibles niveaux de phosphatase alcaline doivent être reconnus. Les personnes atteintes de l'hypophosphatasie ont réduit le sérum activité de la phosphatase alcaline pour leur âge, sauf pour l'individu extrêmement rare avec pseudohypophosphatasia qui a une activité normale. Identification de l'activité phosphatase alcaline déficiente est conforme à l'hypophosphatasie, mais pas concluants puisque d'autres conditions peuvent conduire à ce résultat. En outre, certains individus qui sont porteurs génétiques de HPP, mais qui ne développent pas de symptômes de la maladie, peuvent également avoir des niveaux d'ALP sanguin faible.

La gamme de l'activité ALP sérique varie également selon l'âge. Les enfants en santé ont normalement des niveaux ALP plus élevés que les adultes en bonne santé. Si le laboratoire faisant l'essai ne donne la plage normale de l'activité ALP chez les adultes dans son rapport, un diagnostic de l'HPP chez un enfant peut manquer parce que l'activité de l'ALP de l'enfant sera à tort être considéré comme normal.

Aux Etats-Unis, un diagnostic suspecté de l'HPP peut encore être pris en charge par la mesure de la teneur en vitamine B6 sérique. Ce test est effectué par plusieurs laboratoires commerciaux. Les personnes atteintes de HPP ont des niveaux élevés de pyridoxal 5'-phosphate (PLP: la forme active de la vitamine B6) dans le sang parce PLP est normalement ventilée par TNSALP. PLP est élevé même chez les individus avec hypophosphatasie doux. Toutefois, certains transporteurs génétiques de HPP qui ne développent pas de symptômes peuvent avoir un niveau de PLP élevée ainsi. L'examen d'un échantillon de sang ou de l'urine peut révéler des quantités de phosphoéthanolamine (PEA) a augmenté, un autre produit chimique normalement ventilée par TNSALP. Toutefois, cette constatation est pas spécifique à l'hypophosphatasie et peut se produire à cause d'autres maladies osseuses métaboliques. En outre, certains individus avec hypophosphatasie ont des niveaux de PEA normaux. Dépistage de la PLP élevée est préférable au dépistage de la PEA, car il est plus sensible, plus précis et moins coûteux.

Dans les cas les plus graves de l'hypophosphatasie, en particulier les formes périnatales et infantiles, des études aux rayons X peuvent révéler des changements caractéristiques dans les os. Toutefois, ces changements ne peuvent pas être reconnus comme étant associés à l'hypophosphatasie, sauf par des radiologues familiers avec le désordre.

Le test génétique peut soutenir un diagnostic de l'hypophosphatasie. Le test génétique peut détecter des mutations dans le gène ALPL connu pour causer le désordre, mais il est uniquement disponible en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés. Le test est souvent coûteux et souvent pas nécessaire de confirmer un diagnostic de l'HPP.

thérapies standard

Traitement

En Octobre 2015, la Food and Drug Administration des États - Unis a approuvé Strensiq(asfotase alfa) comme le premier traitement approuvé pour l' hypophosphatasie périnatale, infantile et juvénile à début.

Autre traitement de l'hypophosphatasie est dirigé vers les symptômes et les complications spécifiques qui peuvent varier d'un individu à. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, chirurgiens orthopédistes, spécialistes dentaires (par exemple, dentiste pédiatrique), spécialiste de la gestion de la douleur, et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Avec les enfants atteints d'hypophosphatasie, un soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien.

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) peuvent être administrés pour traiter douleurs osseuses et articulaires. AINS exigent prudence et une surveillance en cas d'utilisation, car ils peuvent causer des effets secondaires (par exemple, ils peuvent blesser l'estomac et les reins), en particulier lorsqu'il est administré à des doses excessives et pour des montants de temps prolongées. Si craniosténose cause de la pression intracrânienne, la chirurgie peut être nécessaire pour soulager la pression.

La vitamine B6 peut aider à contrôler les crises spécifiques chez les bébés gravement touchés. les nourrissons gravement touchés qui développent des niveaux élevés de calcium (hypercalcémie) dans le sang peuvent être traités avec une restriction alimentaire de calcium, l'hydratation, certains diurétiques, et peut-être la calcitonine, mais hypercalcémie est souvent difficile à gérer comme il se produit chez les patients gravement touchés.

soins dentaires réguliers commençant tôt est recommandé. physiothérapie et l'ergothérapie peut être recommandé dans certains cas.

Les adultes avec des fractures des os longs répétés peuvent être traités par une fixation interne orthopédique, qui est également connu comme «piquage». Au cours de cette procédure, un chirurgien orthopédiste place une tige de métal à travers l'ouverture centrale d'un os pour le rendre plus stable et plus forte. dispositifs médicaux spéciaux conçus pour les pieds (orthèses du pied) peuvent être utilisés par des adultes pour aider à gérer pied (tarse) fractures.

Les personnes touchées doivent éviter les bisphosphonates, une classe de médicaments utilisés pour traiter d'autres maladies osseuses telles que l'ostéoporose. Ces médicaments peuvent aggraver HPP ou causer des symptômes chez les personnes atteintes non diagnostiquée HPP. Des exemples de médicaments bisphosphonates comprennent alendronate, ibandronate, pamidronate, risedronate et zolendronate.

thérapies Investigational

La greffe de moelle osseuse, en particulier hématopoïétiques transplantation de cellules souches, a été utilisé pour traiter les deux filles indépendantes pour nourrissons avec hypophosphatasie vie en danger. Ils ont amélioré. On a également été traitée avec des fragments osseux et les ostéoblastes en culture qui sont des cellules ostéogènes. «Les cellules cultivées» désigne des cellules qui sont cultivées dans des conditions spécifiques en dehors de leur milieu naturel (le corps) et la place dans un laboratoire. Selon la littérature médicale, ces deux patients ont montré une amélioration significative soutenue, mais incomplète, bien qu'aucune étude plus formelle n'a été menée sur ces procédures.

Le tériparatide médicament (hormone parathyroïde 1-34) a été donné "off-label" à plusieurs adultes atteints d'hypophosphatasie avec des fractures de stress métatarsienne ou pseudofractures fémorales, ce qui entraîne la guérison des fractures.Le médicament est interdit pour une utilisation chez les enfants. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et de l'efficacité du tériparatide dans le traitement de l'hypophosphatasie.

Les résultats préliminaires à court terme ont également été signalés par l'utilisation de HPP d'un anticorps anti-sclerostin. Sclérostine est une protéine présente dans les cellules osseuses en forme d'étoile connue sous le nom ostéocytes. Sclerostin aide à réduire ou supprimer (réguler négativement) les cellules osseuses appelées ostéoblastes. On a montré que des anticorps qui agissent contre sclerostin pour augmenter la masse osseuse.