Des chercheurs identifient nouveau circuit moléculaire qui contrôle la longévité dans la levure et complexes organismes
Les anciens philosophes regardaient à l'alchimie des indices à la vie éternelle. Aujourd'hui, les chercheurs se tournent vers leur levure. Ces microbes unicellulaires ont longtemps servi de systèmes modèles pour le casse - tête qui est le processus de vieillissement, et dans le numéro de cette semaine de Cell Metabolism, ils remplir encore un autre morceau.
L'étude, menée par des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie, identifie un nouveau circuit moléculaire qui contrôle la longévité dans la levure et les organismes plus complexes et suggère une intervention thérapeutique qui pourrait imiter l'effet de la durée de vie d'amélioration de la restriction calorique, pas de restrictions alimentaires nécessaires. Après tout, dit l'auteur principal Shelley Berger, PhD, "qui veut vivre sur 500 calories par jour?"
Berger, professeur de connaissances Penn Intègre dans les départements de génétique et de biologie cellulaire et de développement à l'École de médecine de Perelman et le département de biologie à l'École des Arts et des Sciences, étudie l'épigénétique, la science du contrôle de l'information génétique. L'épigénétique comprend des couches multiples de réglementation, y compris la chromatine emballage - l'emballage ordonnée d'ADN autour de protéines histones dans le noyau cellulaire. En modifiant cet emballage d'ADN, les cellules peuvent contrôler quand et comment les gènes sont exprimés.
"Le vieillissement est, en partie, l'accumulation de stress cellulaire», explique t-elle."Si vous pouvez mieux répondre à ces contraintes, ce atténue les dommages qu'elle peut causer."
Berger et son équipe ont étudié les gènes de la chromatine associée qui pourraient influer sur la longévité en recherchant des gènes qui ont déjà été impliqués dans la régulation épigénétique qui pourrait prolonger la durée de vie lorsqu'ils sont supprimés dans la levure, Saccharomyces cerevisiae. Un tel gène amélioré la durée de vie d'environ 25 pour cent - ce qui correspondrait à une durée de vie accrue chez l'homme de 75 ans à environ 95 ans - un avantage substantiel à la longévité, note Berger. La recherche, menée par stagiaire postdoctoral Weiwei Dang, PhD, vise à démêler comment cette augmentation de la longévité a été réalisée et si elle était liée au stress cellulaire.
Tout d'abord, l'équipe a demandé si le ISW2 gène fait partie des voies de longévité précédemment identifiés, en particulier ceux liés à la restriction calorique, une stratégie bien connue pour prolonger la durée de vie. Mais les voies impliquant une forme de modification de la chromatine (acétylation des histones) est venu vide, tout comme une autre voie impliquant le contrôle de la croissance, ce qui suggère Isw2 fonctions par un mécanisme encore jamais vu.
L'équipe a ensuite cherché des réponses dans la fonction de la protéine ISW2, et a constaté que son absence modifie l'expression des gènes impliqués dans la protection des cellules de ces contraintes que les dommages de l'ADN. Suppression d’ISW2 augmente l'expression et l'activité des gènes dans l'ADN-dommages voies de réparation - un effet aussi vu pendant la restriction calorique.
Le ISW2 du gène, il se trouve, est impliqué dans le remodelage de la chromatine - il contrôle l'espacement et la distribution des histones "bobines" autour desquels des enveloppes d'ADN. Normalement, ISW2 amortit les voies de réponse au stress, peut-être parce que la suractivation de ces voies est délétère tôt dans la vie, Berger spécule. La suppression ou l'inactivation du gène ISW2 active ces voies, l'amorçage des cellules à traiter plus efficacement les cicatrices génétiques associées au stress que les cellules âge.
Cet effet ne se limite pas à la levure. Lorsque l'équipe de Berger a réduit les niveaux d'un gène apparenté dans le ver nématode, Caenorhabditis elegans, ils ont observé une amélioration de 15 pour cent de la longévité, ce qui est d'une ampleur similaire à l'extension de la durée de vie observée dans d'autres voies ver de longévité. De même, abattre l'expression d'un homologue humain dans des cellules humaines en culture a stimulé l'expression des gènes de réponse au stress qui, encore une fois, comme la levure, se produisent dans l'ADN-dommages voies de réparation.
Ces résultats suggèrent une voie analogue à celle identifiée dans la levure remplit une fonction similaire chez les humains, en gardant les gènes de réponse au stress en échec - et si inhibé, pourraient stimuler ces voies. Mais cela n'a pas encore été établie. Et, il est loin d'être clair si peaufinage ces voies peut réellement prolonger la durée de vie humaine saine - mais, bien sûr, un objectif digne d'une enquête plus approfondie, disent les auteurs.
Mais, s'il existe une version humaine de la voie ISW2, ces données suggèrent une stratégie thérapeutique possible pour lutter contre les troubles liés au vieillissement chez l'homme, dit Berger. les régimes de restriction calorique a été démontré que d'étendre la durée de vie dans les organismes de la levure aux primates. Mais ces régimes sont, bien, difficile de "l'estomac."
En supposant que ces résultats peuvent être reproduits et étendus pour les humains, les inhibiteurs de petites molécules de la forme humaine d’ISW2 pourrait reproduire cet effet, ce qui conduit à des avantages cliniques sans restrictions alimentaires. Plus de recherche doit être fait pour travailler que, toutefois, noter les chercheurs.
Les chercheurs de l'étude a porté à Penn, l'Institut Wistar, l'Université de Washington, l'Institut Buck pour la recherche sur le vieillissement et le Centre médical universitaire d'Utrecht. D'autres auteurs sont Penn Jean Dorsey, Gabriel Otte, Kajia Cao et Rocco Perry du Département de biologie cellulaire et développementale et Jennifer Wanat et F. Brad Johnson du Département de pathologie et médecine de laboratoire.
L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health (P01AG031862) et la Fondation médicale Ellison.
