Syndrome de Beckwith-Wiedemann
Synonymes de Beckwith-Wiedemann Syndrome
• Beckwith-Syndrome
• BWS
• syndrome EMG
• Syndrome omphalocèle-Macroglossie-Gigantisme
• Hypoglycémie avec Macroglossie
• Syndrome Omphalocèle-viscéromégalie-Macroglossie
• Syndrome viscéromégalie-Hernie ombilicale-Macroglossie
• Syndrome de Wiedemann-Beckwith
Discussion générale
Le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) est un trouble de la prolifération. Elle est caractérisée par un large éventail de symptômes et les signes physiques qui varient dans la gamme et la gravité de personne à personne. Cependant, dans de nombreux individus, les caractéristiques associées comprennent le poids supérieur à la moyenne naissance et une croissance accrue après la naissance (macrosomie), une languette exceptionnellement grand (de macroglossie), l'élargissement de certains organes internes (organomegaly), et les défauts de la paroi abdominale (hernie omphalocele ou ombilical) . BWS peut également être associée à de faibles niveaux de sucre dans le sang dans les premiers jours (hypoglycémie néonatale), ou au-delà (Hyperinsulinisme), des rainures distinctives dans les lobes d'oreille et d'autres anomalies faciales, l'élargissement anormal d'un côté ou de la structure du corps (hemihyperplasia / hémihypertrophie) résultant de la croissance inégale (asymétrique), et un risque accru de développer certains cancers de l'enfant, le plus souvent Wilms tumeur et hépatoblastome. Environ 85 pour cent des personnes atteintes de BWS ont des changements génétiques qui semblent se produire de façon aléatoire (sporadiquement).La transmission familiale se produit dans environ 10-15 pour cent des personnes atteintes de ce syndrome. Les chercheurs ont déterminé que BWS résulte de diverses anomalies affectant l'expression correcte de certains gènes qui contrôlent la croissance d'une région spécifique du chromosome 11.
Signes et symptômes
Les symptômes de la BWS varient grandement d'une personne à l'autre. Le diagnostic de la BWS peut être difficile, car les patients sont souvent mosaïques (avec les changements génétiques qui se produisent dans des cellules ou des parties du corps, mais pas les autres), mais l'aspect extérieur n’est pas nécessairement prévoir des effets internes. Cela se traduit par certaines personnes apparaissant légèrement touchées, tandis que d'autres semblent plus affectés de manière significative. Le large éventail de symptômes potentiels (spectre clinique) peut affecter de nombreux organes différents du corps. Les personnes touchées peuvent ne pas avoir tous les symptômes énumérés ci-dessous. De nombreuses caractéristiques cliniques de BWS deviennent moins évidentes avec l'âge et de nombreux adultes connaissent une croissance normale et l'apparence. Intelligence est habituellement affecté à BWS, à moins associée à prolongée, l'hypoglycémie néonatale non traitée ou une duplication chromosomique.
Certains nourrissons avec BWS sont nés prématurément, mais qui ont encore un poids excessif de naissance (grand pour l'âge gestationnel). Beaucoup de nourrissons avec BWS sont au-dessus du 97e percentile de poids pour l'âge gestationnel. Prolifération continue tout au long de l'enfance (macrosomie) et ralentit autour de 7 ou 8 ans. L’élargissement anormal d'un côté ou de la structure du corps (hemihyperplasia / hémihypertrophie) peut se produire, entraînant une croissance inégale (asymétrique).Hemihyperplasia se réfère spécifiquement à une augmentation du nombre de cellules (prolifération) conduisant à la prolifération asymétrique. Un terme connexe, hémihypertrophie, se réfère à la surcroissance en raison d’anormalement grande taille des cellules.
Les défauts de la paroi abdominale comprennent une omphalocèle (également connu sous le nom omphalocèle), dans lequel une partie de l'intestin du nourrisson et les organes abdominaux saillie ou d'un bâton à travers le nombril. Les intestins et autres organes sont couverts par une fine membrane. Les défauts moins graves peuvent inclure la saillie d'une partie de l'intestin par une ouverture anormale dans la paroi musculaire de l'abdomen, près du cordon ombilical (hernie ombilicale), ou de la faiblesse et de la séparation des muscles gauche et droite (muscles droits) de la paroi abdominale (diastasis recti). Les organes internes des personnes touchées peuvent devenir anormalement élargie (organomegaly). Tout où partie des organes suivants peuvent être affectés: le foie, la rate, le pancréas, les reins, ou les glandes surrénales.
Certains nouveau-nés avec BWS peuvent avoir du sucre dans le sang (hypoglycémie néonatale ou hyperinsulinisme) en raison de la prolifération et de la sécrétion excessive de l'hormone insuline par les îlots pancréatiques. Les fonctions de l'insuline pour aider à réguler les niveaux de glucose dans le sang en favorisant le déplacement du glucose dans les cellules. La plupart des nourrissons atteints d'hypoglycémie néonatale associée à BWS ont des symptômes bénins et transitoires. Cependant, sans une bonne détection et un traitement approprié, les complications neurologiques peuvent en résulter.
Les enfants atteints de BWS peuvent avoir une langue élargie (macroglossie), ce qui peut causer des difficultés à parler, l'alimentation, et la respiration. En plus d'un élargissement de la langue (macroglossie), BWS peut être caractérisée par d'autres anomalies du crâne et de la région faciale (craniofaciale). Ces caractéristiques peuvent inclure des rainures en forme de fente distinctifs linéaires ou des plis dans les lobes des oreilles et des indentations sur les bords arrière des oreilles (pits), des yeux proéminents avec le sous-développement relatif de la cavité osseuse des yeux (hypoplasie intraorbitaire), et / ou un région arrière de premier plan du crâne (occiput). Certains nourrissons peuvent avoir plat, rouge pâle ou rougeâtre lésions du visage pourpre à la naissance, le plus souvent sur les paupières et le front, qui consistent en des amas anormaux de petits vaisseaux sanguins (capillaires naevus flammeus). Ces lésions deviennent généralement moins apparentes au cours de la première année de vie. Chez les enfants avec hemihyperplasia / hémihypertrophie, un côté du visage peut apparaître plus grande que l'autre. En raison de la nature mosaïque de BWS, certains enfants ont des yeux avec de multiples couleurs. En outre, chez certains enfants touchés, il peut y avoir un mauvais contact des dents des mâchoires supérieure et inférieure (malocclusion) et saillie anormale de la mâchoire inférieure (prognathisme mandibulaire), les caractéristiques qui peuvent se produire secondaire à largeness anormale de la langue.
Une variété de reins (rénale) des anomalies se sont produites dans les individus avec BWS, y compris anormalement gros reins (néphromégalie), un développement anormal des tissus les plus profonds du rein (dysplasie médullaire rénale), et la formation de dépôts de calcium dans les reins (néphrocalcinose), ce qui pourrait altérer la fonction rénale. Les anomalies supplémentaires comprennent le chevauchement de la série de tubes et conduits à travers lesquels les reins résorbent l'eau et de sodium (système de collecte dupliquée), l'élargissement de quelques-uns des petits tubes et les canaux collecteurs (médullaires éponge rein), et la présence de petites poches (diverticules) sur les reins.
Les enfants atteints de BWS peuvent avoir un risque accru de développer certains cancers infantiles, en particulier la tumeur de Wilms (néphroblastome), qui est une tumeur maligne du rein et des tumeurs impliquant le foie (hépatoblastome). Moins fréquemment, d'autres tumeurs malignes ont été rapportées (par exemple, le neuroblastome, le rhabdomyosarcome). Le risque de malignité est la plus grande avant l'âge de 8.
Causes
Environ 85 pour cent des personnes atteintes de BWS ont pas d'antécédents familiaux de ce syndrome. Pour ces personnes, BWS est causée par des changements génétiques ou épi génétiques qui semblent se produire de façon aléatoire (sporadiquement). Plus rarement, la maladie semble être héritée.
BWS résulte de diverses anomalies affectant l'expression appropriée des gènes qui contrôlent la croissance dans une région spécifique du chromosome 11 (11p15.5). Cette région est appelée la région critique BWS.
Tout le monde a deux copies de chaque gène, un reçu du père et celui reçu de la mère. Dans la plupart des gens, les deux gènes sont «activés» ou active. Cependant, certains gènes sont préférentiellement réduits au silence ou «éteints» sur la base de quel parent ce gène est venu de (un processus connu sous l'empreinte génomique). L'empreinte génomique est contrôlée par des marques sur l'ADN appelé méthylation. L’empreinte génomique appropriée est nécessaire pour le développement normal et l’empreinte défectueuse sur le chromosome 11 peut conduire à BWS. Plusieurs gènes qui contrôlent la croissance sur le chromosome 11 sont empreints ce qui signifie que le gène est seulement actif à partir du chromosome de la mère ou du chromosome paternel, mais pas les deux.
Les gènes Impression Stylos ont tendance à être regroupés ou regroupés. Plusieurs gènes imprimés se trouvent dans un cluster sur le chromosome 11p15.5. La grappe est divisée en deux régions fonctionnelles appelées centres d'impression (IC1 et IC2). Plusieurs gènes spécifiques imprimés régulés par ces centres à empreinte qui jouent un rôle dans le développement de BWS. Ces gènes comprennent le H19 gène (un gène qui signale pas de croître), le IGF2 (facteur de croissance analogue à l’insuline II) , le gène de laKCNQ10T1 ( Lit1 ) , le gène et le CDKN1C (p57 [Kip2]) gène (un signal de ne pas croître).
L’augmentation de la méthylation au centre d'impression 1 (IC1) se produit dans 2-7% des personnes atteintes de BWS et conduit à la perte de H19 expression et l'augmentation d’IGF2 expression. Centre d'impression 2 (IC2) est associé à KvDMR, un commutateur chimique trouvé sur le KCNQ1 gène. Perte de méthylation au KvDMR1 se produit dans environ 50% des personnes atteintes de BWS et conduit à la perte de l'empreinte et l’augmentation de l’expression de la paternellement exprimée KCNQ10T1 (longue transcription intronique QT 1 [Lit1]) du gène, et la perte d'expression deCDKN1C.
H19 est un long ARN non codantes pense qu'il joue un rôle dans l’inhibition de la croissance. IGF2 est un facteur de croissance. KCNQ10T1 est un ARN non codant etCDKN1C est un régulateur du cycle cellulaire et de suppresseur de tumeur.
Les erreurs à empreinte génétique peuvent être causées par une anomalie chromosomique spécifique appelée disomie uniparentale (UPD). Environ 20 pour cent des personnes atteintes sporadiques BWS ont disomie uniparentale, une anomalie dans laquelle une personne reçoit deux copies d'un chromosome (ou une partie d'un chromosome) d'un parent au lieu de recevoir un de chaque parent. En BWS, les deux copies du chromosome 11 sont reçus du père (disomie uniparentale paternelle (PUPD)). En conséquence, il y a trop de gènes actifs paternellement exprimés dans cette région et non pas les gènes maternellement exprimés assez.
Les chercheurs croient que les gènes exprimés de façon paternelle promouvoir la croissance et que les gènes exprimés maternellement agissent comme des gènes suppresseurs de tumeurs ou d’inhiber la croissance. Plus précisément, le IGF2 gène est surexprimé et CDKN1C est sous -exprimée. La disomie uniparentale paternelle se produit après la fécondation (post-zygotique) de sorte que le risque de récidive est extrêmement faible.
Des changements anormaux (mutations) du CDKN1C gène ont été détectés chez certains individus avec BWS. La perte d'expression approprié ou «sous -expression » du gène semble jouer un rôle important dans l’apparition de la maladie. Environ 5-10 pourcent des personnes atteintes de BWS se trouvent avoir des changements ou des perturbations (mutations) du CDKN1C gène.
Environ 40 pour cent des personnes ayant des antécédents familiaux de BWS ont des mutations du CDKN1C gène. La mutation est héritée comme un trait autosomique dominant, ce qui signifie que le risque de transmettre le gène anormal du parent à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant. Cependant, CDKN1C est faite seulement à partir du chromosome de la mère, de sorte que la progéniture ne sera affectée (ie ont BWS) si la mutation est transmise de la mère à la progéniture.
La recherche a montré que microdélétions affectant centre d'impression 1 (IC1) du chromosome 11p15.5 peuvent être la cause de BWS familiale chez certaines personnes. Les microdélétions du KCNQ10T1 (Lit1) gène ont également été identifiées chez certaines personnes avec BWS. La fréquence exacte et le risque de récidive de ces microdélétions ne sont pas encore connus. Cependant, ces microdélétions semblent causer BWS lorsque hérité maternellement; quand hérité paternellement le trouble ne se développe pas.
En outre, environ 1 à 2 pour cent des cas de BWS, diverses anormalités chromosomiques ont été rapportés impliquant la région chromosomique 11p15.5.Celles-ci ont inclus des inversions ou des réarrangements (translocations chromosomiques) ou la présence d'extra (dupliqué) matériel chromosomique.
Les chercheurs étudient si les causes spécifiques de BWS sont associées à des symptômes spécifiques (génotype-phénotype). La recherche indique qu’omphalocele et macroglossie sont plus fréquents chez les personnes présentant des défauts d’IC2 ou une mutation du CDKN1C gène. Les personnes présentant des défauts d’IC1 ou disomie paternelle uniparentale (UPD) semblent être à un plus grand risque de développer un cancer associé, comme la tumeur de Wilms. Les enfants atteints de uniparental disomie paternelle sont également à un plus grand risque de développer hémihypertrophie. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer comment les causes spécifiques de BWS sont en corrélation avec les différents symptômes de la maladie.
La recherche suggère également que les enfants conçus avec la technologie d'assistance en matière de reproduction (ART), comme la fécondation in vitro (FIV) peuvent être à un plus grand risque de développer des troubles résultant de l'empreinte génomique (comme BWS) que la population générale. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer la relation exacte entre ces technologies et le développement de BWS.
Populations touchées
Le syndrome de Beckwith-Wiedemann affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence est estimée à se produire dans 1 à 13.700 individus dans la population générale. Parce que les gens qui sont légèrement touchés peuvent aller non diagnostiquée, il est difficile de déterminer la véritable fréquence de BWS dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de BWS. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel, est une maladie génétique récessive liée à l' X due à des mutations dans le GPC3 gène caractérisé par la prolifération avant et après la naissance (macrosomie); un aspect du visage particulier, y compris les yeux largement espacés (hypertélorisme), une bouche anormalement grande (macrostomie), une tête anormalement grande (macrocéphalie), une langue anormalement grande (de macroglossie), et légère à sévère déficience intellectuelle.
Le syndrome de Perlman est une maladie extrêmement rare génétique caractérisée par la prolifération avant et après la naissance (macrosomie), les traits du visage distinctifs, les organes internes anormalement élargies (organomegaly), la présence de fragments (repose) du tissu embryonnaire dans le rein (néphroblastomatose), et une prédisposition à développer une tumeur de Wilms. Le syndrome de Perlman est dû à des mutations dans le DIS3L2 gène.
Le syndrome de Sotos est une maladie génétique rare caractérisée par une croissance excessive qui se produit avant et après la naissance (prénatalement et postnatale). Les nouveau - nés montrent généralement la croissance osseuse avancée, anormalement grandes mains et / ou des pieds, et les traits du visage caractéristiques. Les anomalies faciales caractéristiques peuvent inclure une tête anormalement grande (de macrocéphalie) qui peuvent apparaître allongé (dolichocéphale) avec un front anormalement important (de bosses frontales); yeux largement espacés (hypertélorisme oculaire); inclinée vers le bas des plis de la paupière (fissures palpébrales), un toit très arqué de la bouche (palais), la saillie de la mâchoire inférieure (prognathisme); et / ou un menton pointu. La plupart des personnes atteintes du syndrome de Sotos ont des mutations du NSD1 gène. La mutation se produit habituellement spontanément sans raison apparente (sporadiquement). Lorsque la mutation est déjà présente, elle est héritée comme un trait autosomique dominant. Les nourrissons et les enfants atteints peuvent également démontrer des anomalies du développement, y compris les retards dans l’atteinte de jalons de développement (par exemple, assis, ramper, marcher), les retards dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination de l’activité musculaire et mentale (retard psychomoteur) et compétences linguistiques en retard. (Pour plus d’informations sur ce trouble, choisissez "Sotos" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome Weaver, aussi connu comme le syndrome de Weaver-Smith, est une maladie extrêmement rare, caractérisée par une croissance accélérée. Les personnes atteintes ont une apparence faciale particulière qui est semblable au syndrome de Sotos en ce qu'un large front haut est souvent présente, mais le visage est généralement de forme ronde avec des yeux largement espacés (de hypertelorism oculaire) et anormalement petite mâchoire. Les enfants ont souvent une augmentation du tonus musculaire (hypertonie) et les problèmes articulaires. Le syndrome Weaver est dû à des mutations dans l’EZH2 gène. (Pour plus d’informations sur ce trouble, choisissez "Weaver" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
BWS peut être diagnostiquée ou confirmée peu de temps après la naissance basée sur une évaluation clinique approfondie, la détection des résultats caractéristiques physiques (par exemple, augmentation du poids et de la longueur, macroglossie, les défauts de la paroi abdominale et des tests de méthylation prudent et chromosomiques (cytogénétiques) analyse de la région BWS (c. chromosome 11p15)).
Dans certains cas, certaines procédures peuvent être effectuées avant la naissance (prénatalement). Par exemple, l'imagerie par ultrasons peut permettre l'évaluation de la taille des organes et la taille globale du fœtus en développement et potentiellement révéler d'autres conclusions qui peuvent être évocateurs de BWS, comme l'augmentation du liquide amniotique entourant le fœtus (hydramnios), placenta élargie, omphalocèle, circonférence abdominale élargie et / ou d'autres anomalies. Si BWS est suspectée, le dépistage prénatal est disponible.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement de BWS est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Généticiens, pédiatres, chirurgiens plasticiens, spécialistes des reins, des spécialistes dentaires, orthophonistes, oncologues pédiatriques, et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant atteint.
Dans les nouveau-nés avec BWS, un suivi régulier des niveaux de glucose dans le sang doit être effectuée pour assurer la détection et le traitement de l'hypoglycémie rapide.Bien que l'hypoglycémie néonatale est généralement bénigne et temporaire, sa détection et un traitement rapide est essentiel dans la prévention des complications neurologiques associées. Les mesures de traitement peuvent comprendre l'administration de glucose par voie intraveineuse, tétées fréquentes, certains médicaments (par exemple, le diazoxide ou octréotide), et / ou une intervention chirurgicale dans certains cas.
Dans de nombreux nourrissons atteints d'une hernie ombilicale, le défaut peut disparaître spontanément à l'âge d'environ un an. La chirurgie est généralement pas nécessaire, sauf si une hernie ombilicale devient progressivement plus grande, ne résout pas spontanément (par exemple, d'environ trois ou quatre ans), et / ou est associée à certaines complications. Cependant, dans les nouveau-nés avec omphalocèle, une réparation chirurgicale du défaut est généralement requise peu de temps après la naissance.
Les enfants atteints de macroglossie devraient subir l'alimentation des études d'évaluation et de sommeil en plus des consultations avec les chirurgiens et les pneumologues plastique si nécessaire. Nourrir les difficultés causées par une languette anormalement grande (macroglossie) peut être traitée par l'utilisation de tétines spécialisées ou de l'insertion temporaire d'un tube nasogastrique. Certains enfants affectés peuvent subir une chirurgie de réduction de la langue. Une telle opération est effectuée si macroglossie provoque des défauts dentoskeletal, des problèmes psychosociaux, l'obstruction des voies aériennes supérieures, ou des difficultés à avaler, nourrir ou de parler. La macroglossie peut également corriger lui-même sans intervention médicale.
L’évaluation orthopédique est recommandée pour les patients atteints de hemihyperplasia ou hémihypertrophie.
En outre, les nourrissons et les enfants atteints de BWS devraient subir abdominale régulière et les reins (rénale) ultrasons, et les niveaux d'alpha-foetoprotéine sérique tel que recommandé pour permettre la détection précoce et le traitement de certaines tumeurs malignes qui peuvent se produire en association avec BWS (par exemple, la tumeur de Wilms, hépatoblastome). L'alpha-fétoprotéine (AFP) est une protéine produite par le foie. Les taux d'AFP diminuent généralement au cours de la petite enfance;Toutefois, l'AFP peut être anormalement élevée dans le sérum sanguin si certaines tumeurs malignes sont présentes. L'évolution des taux d'AFP au fil du temps devrait être suivie chez les enfants avec BWS. Le dépistage est recommandé par PAG toutes les six semaines - trois mois jusqu'à l'âge de 4 ans et échographies abdominales tous les 3 mois jusqu'à l'âge de 8 ans.
Si les tumeurs malignes se développent en association avec BWS (par exemple, la tumeur de Wilms, hépatoblastome), les mesures de traitement appropriées varient en fonction de la malignité d'autres facteurs spécifiques présents, de qualité et / ou l'étendue de la maladie, et / ou. Les méthodes de traitement peuvent comprendre une intervention chirurgicale, l'utilisation de certains médicaments anticancéreux (chimiothérapie), la radiothérapie, et / ou d'autres mesures. (Pour plus d'informations sur la tumeur de Wilms, choisissez "Wilms" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les enfants atteints cardiaque, gastro-intestinal, et des anomalies rénales peuvent nécessiter certains médicaments, la chirurgie ou d'autres interventions médicales. Ces enfants doivent être référés à des spécialistes appropriés. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Autre traitement est symptomatique.
