QU'EST-CE QUE COLURACETAM?
Coluracetam, également connu sous le MKC-231, est un analogue de tétrahydro-furoquinolone avec une Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA) de N- (2,3-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydrofuro [2, 3-b] quinoléin-4-yl) -2- (2-oxopyrrolidine-1-yl) acétamide (US national Library of Medicine, 2012). Coluracetam est en outre classée comme agent nootrope ou stimulateur cognitif, en particulier une stimulante choline d'absorption. Il a été initialement développé comme traitement pour la maladie d'Alzheimer, mais il n'a pas réussi à atteindre paramètres de la phase II d'essai clinique dans laquelle l’administration a impliqué un plus grand échantillon de patient (Benson, 2005). Seulement environ un tiers des patients ont des avantages, et aucun retard dans la progression de la maladie a été notée. Coluracetam était depuis commercialisé uniquement comme un activateur cognitif.
MÉCANISME D'ACTION
Le mécanisme d'action exact de coluracetam est inconnu étant donné la pénurie dans les études primaires, mais il
est considéré comme lié à l’acétylcholine, un neurotransmetteur. La choline est activement transporté dans le neurone présynaptique et se combine avec de l’acétate pour former l’acétylcholine (Barnes, 2013). Ce neurotransmetteur joue un rôle dans la cognition basée sur des études de lésions montrant que l’administration d’antagonistes cholinergiques ont conduit à l'apprentissage, l’attention et les déficits de mémoire comme les conditions qui entraînent la destruction complexe cerveau antérieur basal (Barnes, 2013; Hasselmo, 2006). Cette zone du cerveau, plus précisément la cloison médiane, est innervé par les sous -noyaux cholinergiques comme dans l'hippocampe.
Les approches thérapeutiques conventionnelles ont été avec la prolongation de la dégradation de l'acétylcholine par antagoniser l'enzyme acétylcholinestérase (Benson, 2005). Des études en laboratoire, la régénération des sous-noyaux et des greffes avec les neurones cholinergiques produisant cholinergiques a été montré pour inverser les déficits cognitifs (Davis et al., 2002). Alors que l'administration d'antagonistes de l'acétylcholinestérase peut être bénéfique dans certaines maladies, il est inefficace dans la maladie d'Alzheimer, car celui-ci entraîne la perte progressive des neurones cholinergiques. La réduction de la production de l'acétylcholine, par conséquent, rend l'administration de l'acétylcholinestérase antagoniste de peu d'utilité.
L'action de coluracetam est une stratégie alternative pour traiter la production insuffisante de l’acétylcholine. Il améliore l'absorption de choline par les neurones et la libération présynaptique de l’acétylcholine (Shirayama et al. 2007). Lorsque la demande physiologique de l’acétylcholine est anormalement élevée, il active la choline à haute affinité système (UCAH) qui régule le transport de choline dans le terminal de neurone pour la synthèse de l’acétylcholine (Williams College, 2002). Coluracetam ou MKC-231 améliore le système UCAH en améliorant la signalisation de haute affinité des transporteurs de choline (Ruggiero et al, 2012; Takashina et al, 2008). Transport actif accru de choline contribue à une plus grande synthèse de l’acétylcholine.
UTILISATIONS DE COLURACETAM
Une étude réalisée par Murai et al. (1994) ont montré que l'administration chronique de coluracetam a été associée à l'inversion du travail des déficiences de la mémoire et des réductions de l'acétylcholine dans l'hippocampe dans un modèle de souris. Ces effets étaient significativement plus élevés par rapport aux autres, à savoir nootropics linopiridine et tétrahydroaminoacridine. Les effets étaient également importants pour les trois doses de coluracetam orale une fois par jour - 0,3, 1,0, ou 3,0 mg par kg - au cours du procès de 11 jours.
Une étude comparative par Bessho et al. (1996) de coluracetam et tacrine, une acétylcholinestérase, dans un modèle de rat validé l'effet amélioré du médicament sur le système UCAH par rapport à la tacrine, mais seulement chez les rats malades. Il n'y avait aucun effet sur des rats normaux. Dans le même temps, coluracetam amélioration de la mémoire et l'apprentissage du labyrinthe aquatique dans les rats malades, sans effets secondaires majeurs alors tacrine même à des doses élevées n'a eu aucun effet sur l'apprentissage, mais a donné lieu à des tremblements, hypothermie ou de la salivation.
Dans un modèle de rat de la schizophrénie induite par la phencyclidine, le carbachol, et la cocaïne, Shirayama et al. (2007) a cherché à déterminer si le traitement avec coluracetam atténué les déficits cellulaires et comportementaux associés à l'exposition. Les résultats ont montré que coluracetam inversé le dysfonctionnement locomoteur noté chez les rats exposés au carbachol et de la cocaïne, ainsi que les déficits cognitifs observés après une exposition de phencyclidine. En outre, le médicament a également mis fin à la baisse dans les cellules acétyltransférase choline dans le septum médian, qui sont indispensables dans la synthèse de l'acétylcholine. Les résultats suggèrent en outre enquête pour déterminer la possibilité de coluracetam comme traitement de la schizophrénie.
Dans une étude plus récente, Bessho et al. (2008) ont suivi sur leurs travaux de recherche sur l'apprentissage de l'eau labyrinthe chez les rats atteints de troubles cognitifs. Les auteurs ont administré 1-3 mg / kg de coluracetam et ont étudié les effets sur le système UCAH et l'apprentissage à une heure et 24 heures après l'administration. Le suivi ultérieur à 48 et 72 heures après les dernières doses ont également été menées. L’amélioration cognitive a été notée à 24 heures. Les tendances HACU au fil du temps ont montré augmentation impliquant un renversement durable et à long terme des déficits cognitifs, même après la dernière dose.
Coluracetam a également été autorisé comme un activateur de la neurogenèse enquête pour le traitement de la dépression et de l'anxiété à l'essai clinique humain de phase 2 déjà conclu bien que les résultats de l' étude ne sont pas encore publiés (sécurité et efficacité, 2011). L'implication de l'hippocampe dans les troubles de l’humeur, l'effet de la neurogenèse sur cette partie du cerveau, et le rôle de coluracetam dans ce processus ont incité l'essai clinique. Dans une perspective plus large, la société qui détient le brevet du médicament vise à développer coluracetam comme traitement prophylactique contre ou le traitement réel des maladies du système nerveux central et périphérique, y compris dégénérative, ischémique, l’apprentissage, la mémoire, l’humeur et les troubles anxieux comme ainsi que les traumatismes et la psychose (Mitsubishi Tanabe Pharma, 2007). La base du brevet est les effets de coluracetam sur les neurones d’analyse de la culture des cellules souches et des études de différenciation des cellules du cerveau.
COLURACETAM POSOLOGIQUES, UTILISATION, EFFETS ET EFFETS SECONDAIRES
Malgré le statut de coluracetam comme un médicament expérimental sans résultats publiés de l'essai établissant les doses, les effets et les effets secondaires chez l’homme, les sites Web sont déjà préconisent son utilisation comme un supplément pour l'amélioration de la puissance du cerveau. Les doses suggérées pour l’utilisation de suppléments sont basées sur des études de rat et donc ont été recommandées pour être entre 2,5 à 3 mg / kg par voie orale. Dans le brevet pour coluracetam comme traitement pour la dépression et l' anxiété, la dose utilisée variait de 80 mg une fois par voie orale trois fois par jour. Coluracetam est couramment dosé 50-150 mg avec la plupart des utilisateurs nootropiques. Aucun effet secondaire n'a été noté dans les études de rat et de la souris et les effets secondaires chez l’homme sont encore à signaler.
