La mort cellulaire et tissulaire
La réponse cellulaire à une agression dépend du type de l’agression, de sa durée et de sa sévérité. Les conséquences sur la cellule dépendent de son type, de son état et de ses capacités d’adaptation.
Dans la cellule quatre systèmes sont particulièrement vulnérables aux agressions et liés entre eux : le maintien de l’intégrité des membranes cellulaires, la respiration aérobie, les synthèses protéiques et la préservation de l’intégrité de l’appareil génétique.
La mort cellulaire est le terme ultime de la lésion cellulaire. On distingue deux types de mort cellulaire : la nécrose et l’apoptose, qui s’opposent sur beaucoup de points.
La nécrose, irréversible, peut être précédée par des lésions de dégénérescence cellulaire,
Les différents types de mort cellulaire, nécrose ou apoptose, sont à distinguer de l’autolyse qui est une autodestruction cellulaire ou tissulaire qui survient après la mort ou par défaut de fixation.
11 Dégénérescence cellulaire
La nécrose peut être précédée de lésions réversibles, dites lésions dégénératives. Celles-ci, peuvent aussi conduire à un retour à la normale.
Définition
Il s’agit de l’ensemble des lésions élémentaires cellulaires, réversibles, pouvant précéder l’apparition de modifications cellulaires irréversibles correspondant à la nécrose.
Conditions d’apparition, exemples
Les causes sont les mêmes que pour la nécrose, et elles sont le plus souvent d’origine hypoxique, métabolique et toxique.
Les lésions sont cytoplasmiques, sans atteinte nucléaire, et ne sont d’abord observables qu’en microscopie électronique : dilatation des organites cellulaires, désagrégation des ribosomes, accumulation de lipides, protéines… En microscopie optique, les modifications sont plus tardives, parfois difficiles à détecter, et correspondent à des lésions plus importantes.
On reconnaît différents types de lésions dégénératives :
• hydropique, par œdème intracellulaire, avec clarification et/ou vacuolisation cytoplasmique ;
• graisseuse, par impossibilité par la cellule d’utiliser les triglycérides, par exemple la stéatose hépatique .
Dégénérescence graisseuse : stéatose hépatocytaire centrolobulaire, au cours de
Entre la dégénérescence cellulaire et la mort cellulaire, il existe « un point de non-retour » qui semble correspondre à deux modifications mitochondriales visibles en microscopie électronique :
• survenue d’une dilatation brutale, de grande amplitude des mitochondries ;
• apparition de densifications matricielles mitochondriales.
1.2 Nécrose cellulaire
La nécrose est une forme de mort cellulaire et s’oppose en de nombreux points à l’apoptose.
Définition
La nécrose cellulaire désigne les modifications morphologiques irréversibles coïncidant avec la mort cellulaire. Ces modifications touchent aussi bien le noyau que le cytoplasme.
Elles sont observables lorsque la cellule morte reste dans un environnement vivant, et doit donc être distinguée de l’autolyse.
12.1 Causes de la nécrose
• Anoxie, en particulier ischémie.
• Agents physiques, trauma mécanique, thermique, radiations.
• Agents chimiques et médicamenteux.
• Agents infectieux : virus, bactéries, champignons, parasites.
• Réactions immunologiques.
• Déséquilibres nutritionnels.
1.2.2 Aspects de la nécrose
Les modifications observables en microscopie optique traduisent la dénaturation protéique et la digestion des organites par les enzymes protéolytiques des lysosomes.
La nécrose n’est manifeste que plusieurs heures après la mort cellulaire.
Nécrose cellulaire Lésions élémentaires
• Le cytoplasme de la cellule nécrosée est habituellement éosinophile, par diminution de l’ARN cytoplasmique (responsable de la basophilie cytoplasmique) et par augmentation de la liaison de l’éosine aux protéines cytoplasmiques dénaturées . Il peut être homogène ou vacuolaire (par digestion enzymatique des organites).
• Les modifications nucléaires sont constantes et prennent plusieurs formes :
o pycnose : condensation avec rétraction du noyau et agglutina;
o caryolyse : dissolution nucléaire avec perte des affinités tinctoriales ; o caryorrhexis : fragmentation de la masse nucléaire.
cytoplasmique, et la pycnose nucléaire (HES)
Nécrose tissulaire
La nécrose cellulaire concerne habituellement des groupes de cellules dans un tissu, soumises aux mêmes agressions, par exemple lors d’un infarctus du myocarde après thrombose coronarienne, d’une nécrose œsophagienne après ingestion de caustiques etc., et non pas des cellules isolées, comme pour l’apoptose.
Les différentes formes de nécrose
• Nécrose de coagulation, fréquente, lorsque la dénaturation protéique est l’événement essentiel, comme au cours de l’ischémie , des brûlures, de l’action de caustiques (figure 2.9). L’architecture tissulaire est préservée, fantomatique, les cytoplasmes sont éosinophiles et les noyaux pycnotiques ou en caryolyse.
• Nécrose de liquéfaction, lorsque la digestion enzymatique domine, comme dans les infections à pyogènes. Elle comporte une perte totale de l’architecture tissulaire.
• Nécrose caséeuse, caractéristique de la tuberculose. Macroscopiquement, elle rappelle le lait caillé, d’où son nom de caséum . Histologiquement, on observe un matériel nécrotique grumeleux, éosinophile, sans architecture cellulaire ou tissulaire
• Nécrose gangréneuse : elle est liée aux effets combinés de l’ischémie et de germes anaérobies.
• Stéatonécrose : c’est la nécrose du tissu adipeux qui est habituellement observée au cours de la pancréatite aiguë, par libération des enzymes pancréatiques lors de la nécrose du tissu exocrine (lipase). Macroscopiquement, la stéatonécrose a un aspect caractéristique crayeux, blanchâtre.
1.2.3 Evolution de la nécrose
Habituellement la nécrose, quelle qu’elle soit, induit une réaction inflammatoire commune autour des cellules nécrosées, et selon la localisation, l’étendue, et la cause on aboutit soit à une restitution ad integrum soit à une cicatrice.
2.4 Physiopathologie, mécanismes biochimiques généraux
Quel que soit le facteur déclenchant, plusieurs mécanismes biochimiques sont possibles pour induire l’apparition d’une lésion cellulaire.
Ce n’est que dans certains cas que la cible est parfaitement connue : par exemple, certaines bactéries anaérobies, comme Clostridium perfringens, élaborent des phospholipases qui attaquent les phospholipides membranaires.
• Déplétion en ATP : produit par phosphorylation oxydative ou glycolyse anaérobie, l’ATP intervient dans les transports membranaires, les synthèses protéiques, la lipogenèse, et les réactions de déacylation/réacylation. Ainsi les cellules à activité glycolytique élevées (hépatocytes) sont avantagées. Une déplétion en ATP et une diminution de sa synthèse sont induites par les agressions ischémiques et toxiques.
• Oxygène et radicaux libres : la réduction de l’oxygène moléculaire en eau induit la formation de dérivés oxygénés réactifs, susceptibles de provoquer des lésions. Un déséquilibre entre leur production et leur élimination aboutit au « stress oxydatif ». Certaines agressions, comme les irradiations, participent à la création de radicaux oxygène actifs.
• Perte de l’homéostasie du calcium : l’ischémie et certaines toxines provoquent une augmentation précoce de la concentration cytosolique du calcium, qui entraîne une augmentation non spécifique de la perméabilité membranaire et une activation de certaines enzymes qui ont une action délétère, comme les phospholipases, les ATPases, les endonucléases.
• Anomalies de la perméabilité membranaire : une atteinte directe est possible par certaines toxines bactériennes, protéines virales, fractions lytiques du complément, produits des lymphocytes cytotoxiques, etc.
• Lésions mitochondriales irréversibles : pouvant être induites par une augmentation du calcium, un stress oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont une clé de la mort cellulaire.
2.3 Apoptose
L’apoptose est une forme de mort cellulaire et s’oppose presque en tous points à la nécrose.
Tableau 2.2 : Principaux caractères différentiels de la nécrose et de l'apoptose
Définition
L’apoptose est la mort cellulaire programmée.
Nommée ainsi d’après le terme grec « tombé » elle fut individualisée en 1972 pour qualifier la mort cellulaire destinée à éliminer des cellules indésirables.
Elle concerne des cellules isolées, et non pas des groupes de cellules comme dans la nécrose.
La mort cellulaire programmée est le plus souvent un mécanisme physiologique de « suicide » cellulaire essentiel au développement, à la maturation, et au renouvellement normal des tissus.
C’est un processus actif nécessitant des signaux d’activation, une transduction de signal, l’expression de gènes et une synthèse protéique.
Elle peut être induite ou prévenue par l’adjonction ou la suppression de stimuli particuliers.
2.3.1 Circonstances d'apparition
• Physiologique :
o au cours de l’organogénèse (neurones) et de la croissance (involution thymique) ; o au cours du développement de l’immunité (destruction des lymphocytes T autoréactifs) ;
o comme mécanisme d’homéostasie dans des tissus où le renouvellement cellulaire est permanent comme les cellules de l’épithélium gastro-intestinal, et les centres germinatifs des ganglions ;
o au cours de l’involution hormono-dépendante chez l’adulte : destruction des cellules endométriales au cours du cycle, régression des lobules mammaires après sevrage ;
o au cours du vieillissement.
Figure 2.13 : Cellules apoptotiques dans un centre germinatif, phagocytées par les macrophages
(corps tingibles) HES
• Processus pathologiques :
o elle intéresse alors des cellules lésées ou des cellules reconnues comme étrangères ou tumorales par les lymphocytes T cytotoxiques ou NK, comme au cours du rejet de greffe, des hépatites virales ;
o elle peut être induite par des stimuli qui à petites doses entraînent une apoptose, alors qu’à doses élevées ils induisent une nécrose : chaleur, irradiations, chimiothérapies anticancéreuses ;
o elle est observée dans certains organes lors d’une obstruction canalaire, par exemple dans le pancréas, la parotide, le rein.
Physiopathologie
L’apoptose passe par plusieurs étapes clés. De nombreux moyens de déclenchement sont possibles faisant intervenir des molécules de la famille TNF (Tumor necrosis factor). Puis il y a un stade de contrôle avec l’intervention de systèmes de régulations positifs et négatifs, comportant notamment la famille protéique Bcl-2 (oncogène, inhibiteur de l’apoptose), le gène TP53 (inducteur le l’apoptose, suppresseur de tumeur). Enfin, il y a un stade d’exécution mettant en jeu l’activité des caspases, capables de protéolyse terminale aboutissant à une fragmentation nucléaire rapide et régulière en 300 000 puis 50 000 paires de bases, puis en fragments qui sont des multiples d’un oligonucléosome de 180 paires de bases.
Une dysrégulation de l’apoptose est ainsi considérée comme étant à l’origine de nombreuses maladies
• celles associées à une inhibition de l’apoptose et à une augmentation de la survie cellulaire, où un taux trop bas d’apoptose permet la survie de cellules anormales, dans certains cancers où existe une mutation du gène TP53 par exemple, et certaines maladies auto-immunes, si les lymphocytes autoréactifs ne sont pas supprimés après une réponse immunitaire ;
• celles associées à une apoptose excessive, caractérisées par une perte de cellules normales ou protectrices comme la déplétion lymphocytaire viro-induite du VIH, certaines maladies neurodégénératives (amyotrophie spinale).
2.3.2 Aspects de l'apoptose
La cellule apostolique apparaît en microscopie optique comme une cellule isolée des autres, rétractée, avec un cytoplasme éosinophile, comportant des fragments de chromatine nucléaire dense. À un stade débutant, la chromatine est condensée en périphérie du noyau. L’apoptose est quelquefois difficile à identifier car elle concerne des cellules isolées, ou très peu nombreuses, et n’induit pas de réaction inflammatoire
Les lésions sont mieux visibles, surtout aux stades précoces en microscopie électronique. La chromatine est condensée en périphérie du noyau, le nucléole est le siège d’une désintégration fibrillaire, des granulations éosinophiles apparaissent dans le nucléoplasme. Les organites intracytoplasmiques sont conservés, et les membranes restent très longtemps intactes, au contraire de la nécrose. Les structures de la surface cellulaire disparaissent, par exemple les micro-villosités de sorte que la cellule présente des contours lisses et s’isole des cellules voisines. Le volume cellulaire diminue.
Finalement le noyau et la cellule elle-même se clivent en plusieurs fragments, entourés de membrane plasmique : ce sont les corps apoptotiques.
2.3.3 Evolution
Les cellules apoptotiques ainsi que les corps apoptotiques sont phagocytés par des macrophages ou par des cellules vivantes voisines. La cellule en apoptose est alors progressivement dégradée. Lorsque les cellules apoptotiques siègent dans un épithélium bordant une lumière elles peuvent aussi être éliminées dans la lumière (épithélium intestinal, etc.).
Mise en évidence sur coupes de tissus
Plusieurs méthodes de détection in situ peuvent être utilisées : immunohistochimie, pour mettre en évidence la caspase 3 activée, et hybridation in situ pour la détection des terminaisons 3’OH au niveau des brisures internucléosomales de l’ADN (méthodes ISEL, In situ end labelling et TUNEL, TdTmediated dUTP-biotin nick end labelling).
