Production de Tamiflu - Oseltamivir

Le brevet pour l'oseltamivir est détenu par Gilead Sciences et est valable au moins jusqu'en 2016. Gilead sous licence les droits exclusifs à Roche en 1996. Le médicament ne jouit pas de la protection par brevet en Thaïlande, aux Philippines, en Indonésie et dans plusieurs autres pays. Gilead est politiquement bien connecté: Donald Rumsfeld a servi comme président de 1997 jusqu'à ce qu'il devienne secrétaire américain de la Défense en 2001; ancien secrétaire d'Etat George Shultz et l'épouse de l'ancien gouverneur de Californie Pete Wilson siègent au conseil.
L'oseltamivir a été largement utilisé pendant la H5N1 épidémie de grippe aviaire en Asie du Sud-Est en 2005. En réponse à l'épidémie, les différents gouvernements - y compris ceux du Royaume-Uni, le Canada, Israël, États-Unis et l'Australie - les quantités stockées de l'oseltamivir en préparation pour une éventuelle pandémie.
À la fin Octobre 2005, Roche a annoncé qu'il suspendait les livraisons aux pharmacies aux États-Unis et au Canada jusqu'à ce que l'épidémie de grippe saisonnière en Amérique du Nord a commencé à répondre aux préoccupations concernant le stockage privé et de préserver des fournitures pour la grippe saisonnière. Les ventes ont été suspendues à Hong Kong ainsi, et le 8 Novembre 2005, aussi en Chine. Roche a déclaré qu'il serait à la place envoyer toutes les fournitures au ministère de la Santé de la Chine.
Le 9 Novembre 2005, le Vietnam est devenu le premier pays à être autorisé par Roche pour produire une version générique de l'oseltamivir. La semaine d'avant, les autorités thaïlandaises ont déclaré qu'ils commenceraient la production générique de l'oseltamivir, affirmant que Roche n’avait pas brevetée Tamiflu en Thaïlande. Le premier générique de l'oseltamivir Thai a été produit en Février 2006 et devait être accessible au public en Juillet., 2006
En Novembre 2005, le président américain George W. Bush a demandé que le Congrès de financer 1 milliard $ US pour la production et des stocks de l'oseltamivir, après que le Congrès avait déjà approuvé $ 1,8 milliards pour l'usage militaire de la drogue.Secrétaire à la Défense Rumsfeld lui-même récusé de toutes les décisions du gouvernement concernant le médicament.
En Décembre 2005, Roche a également signé une sous-licence pour la production de l'oseltamivir complète avec Shanghai Pharmaceuticals en Chine, et en Mars 2006, une sous-licence avait également été accordée à Hétéro de l'Inde.
À la fin de mai 2006, l'Organisation mondiale de la Santé a demandé à Roche d'être prêt pour l'expédition d'un stock d'urgence de l'oseltamivir à l'Indonésie, si nécessaire.L'alerte était en réponse à la transmission d'humain à humain suspecté sein d'une famille et a été prévu pour durer deux semaines.
En Décembre 2008, la société indienne de drogue, Cipla a gagné son cas dans le système judiciaire de l'Inde lui permettant de fabriquer une version générique moins cher de Tamiflu, appelé Antiflu. En mai 2009, Cipla a obtenu l'approbation de l'Organisation mondiale de la santé attestant que son médicament Antiflu était aussi efficace que le Tamiflu, et Antiflu est inclus dans la liste Organisation mondiale de la Santé des médicaments préqualifiés.
Pénurie de production d'acide / shikimique
Au début de 2005, Roche a annoncé une pénurie de production. (Voir Les craintes de pandémie, ci-dessus). Cependant, 2006, Roche a dit que la production était sur le point d'atteindre 400 millions de traitements par an, que «la capacité était bien au-delà du total des commandes du gouvernement placés à ce jour», et que «la pénurie de l'offre ne existe plus." Le total des commandes du gouvernement entre 2005 et 2007 ont été estimées à environ 200 millions de doses de traitement. En fait, CEO de Roche, William Burns, a déclaré que la pénurie de commandes pourrait causer Roche afin de réduire la production à l'avenir. Roche attribue la production augmente en partie à ses ententes avec 15 entrepreneurs externes dans 9 pays.
Alors que la demande actuelle pour le traitement de la grippe saisonnière et pandémique stockage sont respectées, on ne sait pas ce que serait la situation si une pandémie a effectivement commencé. Les médecins sont en train de tester un doublement de la dose standard avec l'espoir qu'il réduirait H5N1 taux de mortalité du virus de la grippe. Si cela est devenu la nouvelle norme, cela réduirait l'offre effective.
Selon Roche, le principal goulot d'étranglement dans la production de l'oseltamivir est la disponibilité de l'acide shikimique, ce qui ne peut être synthétisée économiquement et est seulement efficace isolé à partir de l'anis étoilé de Chine, une ancienne épice de cuisson; l'herbe est également utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise. Bien que la plupart des organismes autotrophes produisent de l'acide shikimique, le rendement de l'isolement est faible. Une pénurie d'anis étoilé est l'une des principales raisons pour lesquelles il ya une pénurie mondiale de Tamiflu (en 2005). L'anis étoilé est cultivé dans quatre provinces en Chine et récolté entre Mars et Mai. Il est également produit dans la province de Lang Son, Vietnam. L'acide shikimique est extraite des graines dans un procédé dix étapes. Treize grammes d'anis étoilé font 1,3 grammes d'acide shikimique, ce qui peut être fait en 10 oseltamivir gélules de 75 mg. Quatre-vingt dix pour cent de la récolte est déjà utilisé par Roche en faisant l'oseltamivir.
Certains experts universitaires et d'autres sociétés pharmaceutiques se disputent la difficulté de produire de l'acide shikimique par des moyens autres que l'extraction de l'anis étoilé. Un autre procédé de production de la fermentation acide comprend des bactéries génétiquement modifiées. Récemment, les voies de biosynthèse dans '' Escherichia coli '' ont été améliorés pour permettre à l'organisme d'accumuler suffisamment d'acide shikimique être utilisé commercialement. Entreprise canadienne de médicaments génériques Apotex tente de modifier oseletamivir d'utiliser une alternative synthétique pour l'acide shikimique. Autres sources potentielles de l'acide shikimique comprennent les arbres sweetgum et ginkgo. L'acide quinique, dérivée de l'écorce de l'arbre de quinquina, est un matériau de base alternative potentielle pour la production de l'oseltamivir. En outre, l'acide Aminoshikimic, synthétisée par fermentation de bactéries génétiquement modifiés (Guo et froid), est un matériau de départ alternatif très prometteur pour la production de l'oseltamivir.
La synthèse multi-étapes ci-dessus montre que, bien que le principal goulot d'étranglement pour Roche peut être la disponibilité de l'acide shikimique, la production de l'oseltamivir est très impliqué. L'augmentation de volume de la production (par Roche ou autres) exigerait la construction de vastes nouvelles installations (qui peuvent ne pas se prêter à une mise à l'échelle et, même identique, sur le papier, ne peut pas nécessairement produire des rendements acceptables), et même si les installations actuelles pourrait gérer une charge plus grande la quantité, il y aurait un retard dans la production en tant que matériau rend le pipeline (~ 6 mois ou alors). Produire de grandes quantités de Tamiflu non seulement prend des mois pour terminer, mais il est aussi dangereux. Certaines des étapes de la synthèse nécessitent une manipulation minutieuse et des conditions de réaction relativement douces, car ils impliquent l'utilisation de la chimie de l'azide potentiellement explosive. Roche a exploré des moyens d'accélérer la production (Chimia 2004, 58, 621). Il a développé une allylamine route de l'époxyde au Tamiflu sans azoture. On a également conçu des itinéraires qui ne reposent pas sur (-) - acide shikimique: une base d'une réaction de Diels-Alder qui utilise le furanne et l'acrylate d'éthyle comme matières de départ et un autre qui repose sur l'hydrogénation catalytique d'un dérivé d'acide isophtalique enzymatique suivie d'désymétrisation . En outre, Frost et Guo à l'Université d'État du Michigan a développé une synthèse microbienne d'acide Aminoshikimic, ce qui pourrait réduire la nécessité pour la chimie azoture si elle est utilisée comme matériau de départ.

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