Mécanisme d'action
L'oseltamivir est pas lui-même de manière virale efficace; Cependant, une fois dans le foie, il est converti par des processus chimiques naturels, hydrolysées hépatique en son métabolite actif, le carboxylate libre de l'oseltamivir (GS4071). La posologie habituelle chez l'adulte pour le traitement de la grippe est de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours, en commençant dans les 2 jours de l'apparition des symptômes et avec des doses a diminué pour les enfants et les patients atteints d'insuffisance rénale. L'oseltamivir peut être donné à titre préventif, soit lors d'une épidémie de la communauté ou après un contact étroit avec une personne infectée. La posologie prophylactique standard est de 75 mg une fois par jour pour les patients âgés de 13 ans et plus, qui a été montré pour être sûr et efficace pour un maximum de six semaines. L'importance d'un traitement précoce est que la protéine NA inhibition est plus efficace dans les 48 premières heures. Si le virus a répliqué et infecté de nombreuses cellules de l'efficacité de ce médicament sera sévèrement diminuée, en particulier au cours du temps.
Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommande aux médecins priorité les patients qui ils prescrivent à l'oseltamivir. Plus précisément, les gens hospitalisés avec une maladie plus grave, les enfants âgés de moins de 2 ans, les adultes de plus de 65 ans, les femmes enceintes, les personnes atteintes de certaines maladies chroniques ou immunosuppresseurs et les adultes de moins de 19 sur la thérapie de l'aspirine à long terme. Cependant, ils conseillent également que les enfants et les adultes présentant des symptômes de la grippe qui ont des symptômes de la maladie des voies respiratoires inférieures ou détérioration clinique devraient également recevoir un traitement antiviral empirique rapide, indépendamment de santé ou d'âge précédente.
La dose standard recommandée supprime incomplètement réplication virale dans au moins certains patients atteints de la grippe aviaire H5N1, ce qui augmente le risque de résistance virale et rendant la thérapie moins efficace. En conséquence, il a été suggéré que des doses plus élevées et de plus longues durées de traitement devraient être utilisées pour le traitement des patients atteints par le virus H5N1.
Les essais cliniques pour une augmentation de la dose ont débuté en mai 2007. Tous les cas de grippe aviaire en Indonésie, en Thaïlande, et le Vietnam ont été intronisés au procès. Le procès a également inclus 100 cas de la grippe saisonnière sévère de chacun de ces pays et les Etats-Unis. La moitié a reçu la dose standard actuel, et l'autre moitié a reçu une double dose, mais pour la durée standard.
Efficacité
Le 8 Décembre de la Cochrane Collaboration, qui examine les preuves médicales, a annoncé dans un avis publié dans le British Medical Journal qu'il avait renversé ses conclusions précédentes que le médicament antiviral Tamiflu peut conjurer la pneumonie et d'autres maladies graves liées à la grippe. Ils ont indiqué que l'analyse de 20 études a montré Tamiflu offrait des avantages doux pour les adultes en bonne santé si elles sont prises dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes, mais n'a trouvé aucune preuve claire qu'elle empêchait les infections des voies respiratoires inférieures ou d'autres complications de la grippe. Leur conclusion publié ne porte que sur son utilisation chez les adultes en bonne santé atteints de la grippe; ils ne disent rien à propos de son utilisation chez les patients jugés à risque élevé de complications-femmes enceintes, enfants de moins de 5, et ceux avec des conditions médicales sous-jacentes, et l'incertitude sur son rôle dans la réduction des complications chez les adultes en bonne santé peuvent encore laisser comme un médicament utile pour réduire la durée des symptômes.
La co-administration avec le probénécide
Il a été suggéré que la co-administration d'oseltamivir avec probénécide pourrait étendre une offre limitée de l'oseltamivir. Le probénécide réduit l'excrétion rénale du métabolite actif d'oseltamivir. Une étude a montré que 500 mg de probénécide toutes les six heures doublé à la fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) et la demi-vie de l'oseltamivir, augmentation de l'exposition systémique totale (AUC) de 150 pour cent. Bien que la preuve de cette interaction est issu d'une étude menée par Roche, il a été diffusé seulement en Octobre 2005 par un médecin qui avait examiné les données.Le probénécide a été utilisé de la même façon pendant la Seconde Guerre mondiale pour étendre les fournitures limitées de la pénicilline. Il est encore utilisé pour augmenter les concentrations de pénicilline dans les infections graves.
Les effets secondaires possibles
Les réactions courantes indésirables des médicaments (EIM) associés au traitement à l'oseltamivir (survenant chez plus de 1% des participants aux essais cliniques) incluent: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et maux de tête. EI rares comprennent: hépatite et élévation des enzymes hépatiques, les éruptions cutanées, des réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, et le syndrome de Stevens-Johnson. Cette situation découle de cas au Japon, où le médicament est prescrit le plus lourdement, en consommant 60% de la production mondiale. Concern a mis l'accent sur les adolescents, mais des problèmes ont également été signalés chez les enfants et les adultes.
En Mars 2007, ministère de la Santé du Japon a averti que l'oseltamivir doit ne pas être administré aux personnes âgées de 10 à 19. Le ministère avait auparavant décidé, en mai 2004, de modifier la documentation accompagnant l'oseltamivir pour inclure les troubles neurologiques et psychologiques que les effets indésirables possibles, y compris: troubles de la conscience, un comportement anormal, et des hallucinations. Une nouvelle enquête sur les données japonaise a été achevée en Avril 2007. Il a constaté que 128 patients avaient été signalés à se comporter anormalement après la prise de l'oseltamivir depuis 2001. Quarante-trois d'entre eux avaient moins de 10 ans, 57 patients étaient âgés de 10 à 19, et 28 patients étaient âgés de 20 ans ou plus. Huit personnes, dont cinq adolescents et trois adultes, étaient morts de ces actions.
Pour déterminer si de lever l'embargo 2007, une équipe de recherche de la Santé japonais, Ministère du Travail et de la Prévoyance étudié 10.000 enfants de moins de 18 ans qui avait été diagnostiqué avec la grippe depuis 2006. L'étude a été finalisé en Avril 2009. En tenant compte de tous les degrés de comportement anormal, y compris des problèmes de comportement mineurs tels que le discours incohérent, l'étude a révélé que les enfants qui ont pris l'oseltamivir étaient 54 pour cent plus susceptibles de présenter un comportement anormal que ceux qui ne prenaient pas le médicament.Lorsque l'équipe a limité son analyse aux enfants qui avaient affiché un comportement anormal grave qui a conduit à des blessures ou la mort, il a trouvé ceux qui avaient pris l'oseltamivir étaient 25 pour cent plus susceptibles de se comporter anormalement.
En Novembre 2006, les États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a modifié l'étiquette d'avertissement pour inclure les effets secondaires possibles de délire, hallucinations, ou tout autre comportement lié. Cette allée plus loin que prononcé précédente de la FDA, à partir d'un an avant que la preuve était insuffisante pour réclamer un lien de causalité entre l'utilisation de l'oseltamivir et le décès de 12 enfants japonais (deux seulement étaient des problèmes neurologiques, bien que plus sont morts depuis). Le passage à une position plus prudente a été attribué à 103 nouveaux rapports que la FDA a reçu de délire, hallucinations et autres comportements psychiatriques inhabituelle, la plupart du temps impliquant des patients japonais, a reçu entre 29 Août 2005 et le 6 Juillet 2006. Cela représente une augmentation des 126 cas similaires enregistrés entre l'approbation de la drogue en 1999 et Août de 2005.
Roche souligne que l'oseltamivir a été utilisé pour traiter plus de 50 millions de personnes depuis 1999, et affirme que la grippe peut se causer des problèmes psychologiques.
En Mars 2007, l'Agence européenne des médicaments a déclaré que les avantages de l'oseltamivir l'emportent sur les coûts, mais qu'il suivrait de près les rapports en provenance du Japon.
En Avril 2007, la Corée du Sud a émis un avertissement de sécurité contre la prescription d'oseltamivir aux adolescents, sauf dans des cas particuliers.
Une enquête menée conjointement par le British Medical Journal (BMJ) et la télévision britannique Channel 4 publiée dans le BMJ le 8 Décembre, 2009 a conclu que chez les adultes en bonne santé, ils "ont aucune confiance dans les revendications que l'oseltamivir réduit le risque de complications et d'hospitalisation chez les personnes à la grippe "et nous croyons qu'il ne devrait pas être utilisé dans le contrôle de routine de la grippe saisonnière. Il était également préoccupé par la sous-déclaration des effets secondaires du médicament. En revanche, selon le BMJ, Roche a indiqué dans briefings médiatiques qui oseltamivir a réduit les hospitalisations de 61%; complications secondaires (y compris la bronchite, la pneumonie, et la sinusite) de 67% chez les individus en bonne santé et les infections des voies respiratoires inférieures nécessitant des antibiotiques de 55%.
Éditeur BMJ Dr Fiona Godlee, dit "revendications que l'oseltamivir réduit les complications ont été une des principales justifications de la promotion de l'utilisation généralisée de la drogue. Les gouvernements du monde entier ont dépensé des milliards de livres sur un médicament que la communauté scientifique a trouvé dans l'impossibilité de juger."
Il est prouvé que l'oseltamivir a un effet modeste dans la réduction de certains mineurs symptômes de la grippe et contagiosité chez les adultes en bonne santé d'environ un jour, mais c'est probablement pas la raison principale de la plupart des médecins prescrivent le médicament à leurs patients. Cet avantage moins important pourrait bien être compensé par les risques de la drogue.
Mutagenèse, la transformation cellulaire, altération de la fertilité, et la carcinogenèse
Bien que jugée non mutagène dans le test d'Ames et le test du micronoyau de souris, Tamiflu a été testé positif dans le embryon de hamster syrien (SHE) test de transformation cellulaire.
