Acide sphingomyélinase carence
Synonymes de Acide sphingomyélinase carence
• ASMD
• ASM Deficiency
• Maladie de Niemann-Pick Acid Sphingomyélinase déficient
• Maladie de Niemann-Pick ASM-deficient
Subdivisions de l'acide sphingomyélinase carence
• type de la maladie de Niemann-Pick A (NPD-A)
• Niemann-Pick type de maladie B (NPD-B)
Discussion générale
Résumé
Acide sphingomyélinase carence (ASMD) est une maladie génétique rare progressive qui résulte d'une déficience de la sphingomyélinase acide enzyme, qui est nécessaire pour décomposer (métaboliser) une substance grasse (lipide) appelé sphingomyéline.Par conséquent, la sphingomyéline et d'autres substances accumulent dans les divers tissus du corps. ASMD est très variable et l'âge d'apparition, les symptômes spécifiques et la gravité de la maladie peut varier considérablement d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres de la même famille. Le trouble peut être préférable de considérer comme un spectre de la maladie. A la fin grave du spectre est une maladie neurodégénérative mortelle qui présente dans la petite enfance (type maladie de Niemann-Pick A). A la fin douce du spectre, les personnes touchées ont pas ou seulement un minimum de symptômes neurologiques et la survie à l'âge adulte est commune (la maladie de Niemann-Pick de type B). Les formes intermédiaires de la maladie existent aussi. ASMD est causée par des mutations du gène SMPD1 et est hérité de manière autosomique récessive.
Introduction
Il y a trois troubles connus comme la maladie de Niemann-Pick, les types A, B, et C. Ces troubles ont d'abord été regroupés parce que des symptômes similaires, mais nous savons maintenant que ce sont des maladies différentes. Types NPD A et B sont dues à des mutations du gène SMPD1, ce qui provoque une déficience d'une enzyme spécifique, la sphingomyélinase acide (ASM). NPD de type C est due à des mutations dans l'un des deux gènes différents et ne comporte pas une enzyme déficiente. NPD de type C est maintenant considéré comme un trouble distinct, distinct des types de la maladie de Niemann-Pick A et B. NORD a un rapport individuel sur le type de NPD C dans la base de données de maladies rares. ASMD est également connu comme la maladie de Niemann-Pick sphingomyélinase déficient en acide.
ASMD a traditionnellement été divisé en deux sous-groupes - neuronopathique (type A) et non-neuropathique (type B). Neuronopathique se réfère à des troubles qui endommagent les cellules cérébrales (neurones). Type A provoque généralement une maladie neurodégénérative grave durant l'enfance, tandis que le type B est généralement pas considéré comme une maladie neurologique. Toutefois, étant donné que les cas se situent entre ces deux extrêmes, ces désignations larges peuvent être trompeuses. Certains chercheurs utilisent de l'acide type de maladie de sphingomyélinase B pour désigner toutes les formes légères et intermédiaires, qui peuvent inclure ceux qui ont des signes neurologiques.
Signes et symptômes
Parce que ASMD est un trouble très variable, il est important de noter que les personnes concernées auront pas tous les symptômes décrits ci-dessous et que chaque cas est unique. Certains enfants vont développer de graves complications potentiellement mortelles tôt dans la vie; d'autres ont une maladie bénigne qui passe inaperçue à l'âge adulte. Les parents devraient parler au médecin de leur enfant et de l'équipe médicale sur les symptômes spécifiques et le pronostic global.
Niemann-Pick type de maladie A
La sévère, forme infantile de ASMD, connu sous le nom de type de la maladie de Niemann-Pick A, peut être distinguée des formes plus douces, qui ont un début plus tardif. Le symptôme initial dans les cas les plus infantiles est l'élargissement anormal du foie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie), ce qui peut aggraver progressivement jusqu'à ce que le foie et la rate deviennent massives. accumulation importante de liquide dans l'abdomen (ascite) peuvent également se produire. Jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) peut se produire pendant la période néonatale. D'autres symptômes pendant la petite enfance incluent des problèmes d'alimentation, la constipation, des nausées, des vomissements, reflux gastro-intestinale significative, l'irritabilité, la perte des réflexes, et la perte progressive du tonus musculaire (hypotonie). Les difficultés d'alimentation et d'autres anomalies (par exemple vomissements fréquents) peuvent entraîner un retard de croissance. L'accumulation de sphingomyéline dans les poumons peut entraîner des infections respiratoires récurrentes et des difficultés à respirer, ce qui pourrait entraîner une défaillance respiratoire menaçant le pronostic vital.
La plupart des nourrissons développent une condition connue comme cerise taches rouges dans les yeux. Une tache rouge cerise affecte la macula, qui est la zone de la rétine qui contient des cellules de détection de lumière nécessaire pour la vision centrale. Il est normalement jaune. Une tache rouge cerise est pas toujours présent chez les individus affectés.
La réalisation des étapes de développement et le développement global peut être normal dans les premiers mois. Cependant, souvent de 9 à 12 mois d'âge, des plateaux de développement et les nourrissons touchés perdent déjà acquis les habiletés motrices.Les nourrissons atteints peuvent éprouver une profonde détérioration neurologique et une augmentation du tonus musculaire et la raideur des muscles (spasticité), et le désordre est souvent fatale de 3 ans.
NIEMANN-PICK MALADIE DE TYPE B
Les personnes ayant des formes d'apparition ultérieures de ASMD peuvent développer des symptômes de l'enfance à l'âge adulte. Parfois, ces formes sont désignées collectivement comme le type de la maladie de Niemann-Pick B; ils sont, en général, plus doux que de Niemann-Pick type de maladie A (forme infantile). Les personnes atteintes de formes bénignes peuvent vivre jusqu'à la fin de l'âge adulte et certains peuvent aller jusqu'à diagnostiqués à l'âge adulte. Niemann-Pick type de maladie B est associée à une maladie systémique qui peut varier considérablement dans la sévérité et l'ampleur.
L’hépatosplénomégalie est un symptôme initial commun et peut varier de légère à l'élargissement massif. L’élargissement progressif de la rate peut causer de faibles niveaux de plaquettes et de globules blancs. Les globules blancs aident à combattre l'infection et un nombre réduit de ces cellules peuvent laisser un individu affecté sensibles à l'infection. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui permettent au corps de former des caillots pour arrêter les saignements spécialisés. Un nombre réduit de plaquettes, connues sous le nom de thrombocytopénie, peut conduire à des épisodes de saignements prolongés. La douleur abdominale peut résulter d'une hypertrophie du foie et de la rate. Une hypertrophie de la rate est à risque de rupture, entraînant potentiellement la vie en danger des saignements dans la cavité abdominale.
Un certain degré de maladie du foie est présente dans la plupart des personnes atteintes de la maladie de type B. La plupart ont des tests sanguins anormaux du foie et des cicatrices dans le foie. La cicatrisation peut varier de légère sans symptômes, à une cirrhose franche et une insuffisance hépatique.
Certaines personnes touchées connaissent une détérioration progressive de la fonction pulmonaire. Pour certaines personnes, l'atteinte pulmonaire peut être légère sans symptômes apparents. Certaines personnes peuvent développer des difficultés à respirer à l'effort (dyspnée). D'autres personnes peuvent éprouver une détérioration continue de la respiration fonction (respiratoire) avec de graves limitations dans les niveaux d'activité et de la dépendance de l'oxygène. pneumonie récurrente peut se produire.
Les personnes atteintes de l'apparition tardive-infantile ou ultérieure de ASMD habituellement ne développent pas de symptômes neurologiques, mais peuvent développer des symptômes bénins, ou, dans de rares cas, peuvent développer des symptômes neurologiques cliniquement significatifs. Certains enfants et adolescents touchés peuvent se développer rapidement, les mouvements oculaires involontaires (nystagmus) et des signes cérébelleux, qui comprennent de manière instable de la marche et la maladresse. La déficience intellectuelle et des troubles psychiatriques ont également été signalés. Anomalies de la rétine, la membrane nerveuse riche qui tapisse le fond des yeux, et la neuropathie périphérique peut se produire. La neuropathie périphérique est un terme général pour toute maladie affectant les nerfs en dehors du système nerveux central. Les symptômes communs incluent la perte de sensation ou de sensations anormales telles que des picotements, sensation de brûlure, ou piquer le long des nerfs touchés.
Les plus touchés retards de croissance de l'expérience des enfants et de faible poids, bien que la plupart finissent par atteindre une taille adulte normale près. La puberté retardée et la maturation squelettique peut également se produire.
La plupart des individus ont une ostéopénie, ou un amincissement des os. (Wasserstein et al, JIMD, 2013). Limb et la douleur osseuse ont été rapportés.
Une conclusion commune chez les individus affectés est des niveaux anormaux de lipides dans le sérum sanguin (dyslipidémie), en particulier de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol, alias «bon cholestérol»), les concentrations sériques élevés de lipoprotéines de basse densité-cholestérol (LDL C) et les taux de triglycérides élevés (hypertriglycéridémie). Les personnes concernées peuvent être à la maladie coronarienne précoce des risques.
Causes
Une carence en acide sphingomyélinase est causée par une mutation dans la sphingomyéline phosphodiestérase-1 (SMPD1) gène. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.
Le gène SMPD1 est situé sur le bras court (p) du chromosome 11 (11p15.4). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q".
Le gène crée SMPD1 (code) une enzyme connue sous le nom sphingomyélinase acide (ASM). Une mutation de ce gène conduit à des niveaux déficients de copies fonctionnelles de l'enzyme ASM. Cette enzyme est essentielle pour briser (métaboliser) certaines substances grasses (lipides) dans le corps. une activité réduite ou absente des résultats ASM enzymatiques dans la sphingomyéline accumulation anormale dans divers tissus de l'organisme. Sphingomyéline est une substance grasse qui est un composant de la plupart des membranes cellulaires. L'accumulation anormale de la sphingomyéline au sein de certains tissus de l'organisme provoque les symptômes d'une carence en sphingomyélinase acide.
ASMD est une maladie génétique, ce qui signifie qu'il est hérité des parents et pourrait être présent dans d'autres membres de la famille. En général, les êtres humains reçoivent deux copies de la plupart des gènes, l'un hérité de la mère, et l'autre du père.Les troubles génétiques récessives tels que ASMD se produisent quand un individu hérite des modifications, ou mutations, dans les deux copies d'un gène particulier (dans ce cas, le gène SMPD1.). Si une personne reçoit une copie normale d'un gène et une copie modifiée, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre la copie défectueuse du gène et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des copies normales du gène des deux parents et ne sera ni affectée ni un support pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Populations touchées
ASMD affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence exacte et la prévalence de la maladie est inconnue, mais a été estimée à 1 à 250.000 personnes dans la population générale. Cependant, parce que certains cas ne sont pas diagnostiqués à tort ou non diagnostiquée, la détermination de la fréquence réelle des ASMD dans la population générale est difficile. La sévère, forme infantile (type Niemann-Pick A) peuvent affecter les différents groupes ethniques, mais se produit plus fréquemment chez les individus d'origine juive ashkénaze. Les formes d'apparition plus tard (Niemann-Pick de type B) peuvent affecter tous les groupes ethniques.
Related Disorders
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de ASMD. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Il existe plusieurs types de troubles métaboliques dans lesquels il y a accumulation secondaire de certaines substances telles que les graisses et les hydrates de carbone, y compris les mucopolysaccharidoses et d'autres troubles de stockage lysosomale. Ces troubles comprennent galactosémie, sialidose, Niemann-Pick type de maladie C, la maladie de Gaucher, galactosialidose, maladie Wolman, cholestéryle déficit de stockage d'ester, (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le stockage lysosomale nom spécifique de trouble que votre terme de recherche dans la maladie rare Base de données.)
Diagnostic
Un diagnostic de ASMD est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés.
Essai clinique et traitement conclusif
Des individus soupçonnés de ASMD seront testés pour déterminer si l'activité de l'enzyme, l'ASM, est réduite ou absente. leucocytes du sang périphérique ou des fibroblastes de peau en culture sont examinés pour évaluer l'activité résiduelle de l'ASM.Le diagnostic est confirmé quand un échantillon suspecté démontre au moins 10% à celle d'un échantillon témoin. leucocytes du sang périphérique sont des globules blancs qui sont tirés à partir du sang.Les fibroblastes sont des cellules du tissu conjonctif obtenues à partir d'un échantillon de peau et cultivés en laboratoire.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic d’ASMD. Le test génétique peut détecter des mutations dans le gène SMPD1 connu pour causer le désordre, mais est uniquement disponible en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés.
thérapies standard
Le traitement de l'ASMD peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, neurologues, hépatologues, ophtalmologistes et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant affecte. Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
Les traitements actuels sont dirigés vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Dans le type de Niemann-Pick A, thérapie physique et professionnelle et l'évaluation nutritionnelle périodique peut être recommandée.Assurer un apport nutritionnel adéquat peut nécessiter l'implantation d'une (gastronomie) tube d'alimentation. Avec cette procédure, un mince tube est placé dans l'estomac par une petite incision dans l'abdomen, ce qui permet la prise directe d'aliments et / ou de la médecine. Les troubles du sommeil associés à la maladie peuvent être traités avec des sédatifs nocturnes.
Le traitement de la dyslipidémie peut être nécessaire chez certains adultes atteints d'une maladie de type B. Le soutien nutritionnel est également encouragée pour les personnes atteintes de type maladie B pour guider l'apport calorique suffisant de haute qualité, d'assurer un apport de D de calcium et de la vitamine appropriée en raison du risque d'ostéopénie, et réduire le risque de la dyslipidémie chez les adultes. Les transfusions sanguines peuvent être nécessaires pour les personnes ayant le type de Niemann-Pick B qui éprouvent des saignements prolongés en raison de la thrombocytopénie. Les personnes souffrant de maladies pulmonaires peuvent nécessiter un supplément d'oxygène. Les individus avec une hypertrophie de la rate sont invités à éviter les sports de contact pour empêcher la rate de se rompre. Les adultes atteints d'hyperlipidémie devraient être un traitement à des niveaux de cholestérol corrects. La transplantation hépatique a été rapportée chez certains adultes souffrant d'insuffisance hépatique due à Niemann-Pick b.
Thérapies Investigational
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour étudier la thérapie de remplacement enzymatique (ERT) pour le traitement des adultes présentant un déficit en sphingomyélinase acide. Le procès consiste à remplacer l'enzyme manquante, sphingomyélinase acide, avec un (recombinant) forme génétiquement modifiée. ERT a démontré avec succès dans d'autres maladies de surcharge lysosomale tels que la maladie de Gaucher, le syndrome de Hurler, la maladie de Fabry et. Le remplacement de l'enzyme manquante chez les personnes touchées peut réduire l'accumulation de lipides dans de nombreux types de cellules. La recherche est en cours pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité de l'ERT en tant que traitement pour les personnes ayant ASMD.
Une thérapie de remplacement d'enzyme spécifique appelé olipudase alfa a démontré l'innocuité et l'efficacité dans le traitement des manifestations non neurologiques d’ASMD. L'étude a montré qu'en augmentant lentement la dose peut prévenir le développement de la toxicité. Une phase 1/2 étude pédiatrique recrute actuellement comme début 2016, et une étude de phase 2/3 des adultes est recrute des patients aussi bien.
La thérapie génique est également étudiée comme une autre approche de la thérapie pour les personnes atteintes de maladies lysosomales comme ASMD. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre au produit de l'enzyme active et d'empêcher le développement et la progression de la maladie en question. Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie peut théoriquement conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il reste des difficultés techniques à résoudre avant la thérapie génique peut être préconisée comme une approche alternative viable.
