Acrodysostosis

Acrodysostosis
.Synonymes de Acrodysostosis
acrodysostosis avec ou sans résistance à l'hormone
syndrome Arkless-Graham
Maroteaux-Malamut syndrome
Discussion générale
Résumé
Acrodysostosis est une maladie génétique rare caractérisée par des malformations du squelette, des retards de croissance, une petite taille, et les traits du visage distinctifs causés, en partie, par sous-développés (hypoplasie) de certains os du visage, en particulier ceux dans la partie médiane du visage. Un symptôme caractéristique est anormalement petites mains et les pieds avec de courts, les doigts et les orteils boudinés qui peuvent affecter tout ou partie des doigts et des orteils. Certains enfants touchés ont différents degrés de déficience intellectuelle; dans d'autres enfants l’intelligence n’est pas affectée. Certains enfants éprouvent une résistance à certaines hormones, ce qui signifie que les tissus du corps ne répondent pas à l'hormone en question, malgré les niveaux d'activité normaux ou élevés de l'hormone. Acrodysostosis peut être causée par des mutations dans le gène de PRKAR1A (type 1) ou le gène de la PDE4D (type 2). Ces mutations se produisent habituellement de façon sporadique sans antécédents familiaux; mutations dans PDE4D peuvent être héritées de manière autosomique dominante. Il est probable qu'il existe d'autres formes d’acrodysostosis; causée par des mutations de gènes non encore identifiés.
Signes et symptômes
Bien que les chercheurs ont été en mesure d'établir un syndrome clair avec des symptômes caractéristiques ou «de base», beaucoup plus sur le trouble est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influencent le trouble empêchent les médecins de développer une image complète des symptômes et le pronostic associés. Par conséquent, il est important de noter que les personnes concernées peuvent ne pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les parents devraient parler aux médecins de leurs enfants et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Les malformations squelettiques qui caractérisent acrodysostosis incluent courts, malformés (dysplasiques) os anormaux dans les mains et les pieds. Ces os dysplasiques causent les mains et les pieds pour être anormalement petite avec de courts, les doigts et les orteils (de brachydactylie sévère) trapues. Chez certains individus, la brièveté peut affecter seulement un ou deux doigts et / ou des orteils. Les gros orteils sont souvent pas affectés, ou peuvent être anormalement grande. Anomalies des mains et des pieds sont détectés tôt dans l'enfance (congénitale). Le raccourcissement anormal des os longs est aussi fréquent et peut entraîner une petite taille.
Les malformations squelettiques supplémentaires comprennent des malformations vertébrales telles que la courbure anormale de la colonne vertébrale (par exemple, la scoliose ou cyphose), et un risque de sténose spinale, une condition marquée par rétrécissement (sténose) des espaces à l'intérieur du canal rachidien, de la colonne vertébrale des canaux de la racine nerveuse, ou les os de la colonne vertébrale. Les personnes atteintes peuvent ressentir des engourdissements ou des douleurs dans le bas du dos et / ou les jambes. La chondrodysplasie se développe et devient plus perceptible au fil du temps.
Les personnes atteintes d’acrodysostosis ont souvent des traits du visage distinctifs, y compris le sous-développement de la mâchoire supérieure (hypoplasie maxillaire) et le sous-développement de l'os nasal (hypoplasie nasale), de sorte que le nez est anormalement faible et le pont du nez peut être aplati ou déprimé. Dans certains cas, la pointe du nez est arrondie (bulbe) et les narines pointer vers le haut donnant l'apparence d'un nez retroussé (de nares antéversées). L'os de la mâchoire inférieure (mandibule) peut apparaître anormalement importante. Des fonctionnalités supplémentaires peuvent inclure les yeux largement espacés (hypertélorisme), un pli supplémentaire de la peau de chaque côté du nez qui peuvent couvrir les coins internes des yeux (plis de épicanthaux), l'échec de la tige et des dents inférieures pour répondre correctement (malocclusion) et oreilles basses.
Certaines personnes touchées peuvent présenter légère à modérée d'invalidité et de l'expérience des retards intellectuels à acquérir les compétences qui nécessitent (retards psychomoteurs) à la fois mentale et la coordination motrice, des troubles d'apprentissage, et des retards dans l'apprentissage de marcher et de parler.
La croissance avant la naissance (croissance prénatale) est habituellement sévèrement affectée et les bébés sont nés petits pour l'âge gestationnel. Doux à des retards de croissance modérés après la naissance peut également se produire et les personnes touchées sont souvent en dessous de la taille moyenne pour leur âge (petite taille). Une grande partie du déficit de la hauteur est due à l'absence de la poussée de croissance pubertaire.
Certains individus développent une résistance à plusieurs hormones telles que l'hormone parathyroïdienne et l'hormone stimulant la thyroïde. Résistance signifie que si les hormones sont présentes dans les niveaux normaux -ou encore élevé, les tissus du corps ne répondent pas pleinement leur présence ou leur effet. Dans la plupart des patients présentant une résistance à l'hormone, l'augmentation du taux circulant de l'hormone est suffisante pour induire l'effet attendu de l'hormone (par exemple, l'augmentation de l'hormone parathyroïdienne permettra à l'organisme de maintenir un taux de calcium dans le sérum normal). Dans certaines conditions, les individus peuvent développer des symptômes semblables à ceux observés chez les personnes ayant une déficience de ces hormones.
signes physiques supplémentaires ont été rapportés chez les personnes atteintes acrodysostosis y compris les infections répétées de l'oreille moyenne (otite moyenne), la perte d'audition, l'obésité, des lésions de la peau qui sont de couleur chair, brun ou noir (naevus pigmentaire), yeux bleus, et les cheveux roux ou blonds. Les personnes touchées peuvent éventuellement développer des changements arthritiques dans les mains qui peuvent conduire à des problèmes qui se déplacent entre les mains avec habileté et coordination (dextérité manuelle). Dans certains mâles affectés à l'ouverture de l'urètre se trouve sur la face inférieure du pénis plutôt que la pointe (hypospadias) et / ou les testicules peut ne pas descendre dans le scrotum (cryptorchidie).
Certaines manifestations métaboliques et cardiovasculaires ont également été signalées dans acrodysostosis y compris une pression artérielle élevée (hypertension). Certains rapports suggèrent que les personnes concernées sont à un risque accru de rétrécissement des vaisseaux sanguins (vasculaires sténose).
Les personnes atteintes de acrodysostosis de type 1 semblent être plus susceptibles de développer une résistance aux hormones. Les personnes atteintes d’acrodysostosis type 2 sont plus susceptibles d'avoir une déficience intellectuelle et de traits caractéristiques du visage. Quelques cas récents décrits dans la littérature médicale suggèrent que la résistance à l'hormone est plus fréquente chez les personnes ayant acrodysostosis type 2 qu'on le croyait auparavant.
Causes
Acrodysostosis est causée par une mutation dans le gène soit PRKAR1A ou le gène de la PDE4D. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.
Dans de nombreux cas, ces mutations génétiques sont censées se produire une nouvelle (novo sporadique ou de) mutations, ce qui signifie qu'une mutation du gène a eu lieu au moment de la formation de l'œuf ou du sperme pour cet enfant seulement, et aucune autre famille membre sera affecté. Le trouble est généralement pas hérité de ou "porté" par un parent sain. Cependant, l'héritage dominant (où un trait est transmis d'une mère soit affectée ou le père de leur enfant) a été documentée dans acrodysostosis type 2.
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène PRKAR1A est situé sur le long bras (q) du chromosome 17 (17q24.2) et que le gène PDE4D est situé sur le bras long du chromosome 5 (5q11.2-q12.1). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q".
Les gènes PRKAR1A et PDE4D à la fois créer (encoder) des protéines qui jouent un rôle clé dans la voie de signalisation de l'AMPc. Une voie de signalisation est la série de procédés chimiques par lesquels certaines activités cellulaires sont contrôlées et gérées. La voie de signalisation de l'AMPc est essentiel pour la bonne formation des os (squelettogénèse) et pour l'action de nombreuses hormones, y compris l'hormone parathyroïde et l'hormone stimulant la thyroïde. Les mutations dans ces gènes modifient la fonction du produit protéique spécifique, ce qui conduit finalement à des symptômes d’acrodysostosis.
Populations touchées
Acrodysostosis affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Le désordre est présent à la naissance (congénitale), mais peut ne pas être apparent que des années après la naissance. L'incidence exacte et la prévalence de la maladie est inconnue. Parce que de nombreux cas peuvent aller mal diagnostiqué ou non diagnostiqué, la détermination de la fréquence réelle des acrodysostosis dans la population générale est difficile.
Troubles en relation 
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de acrodysostosis.Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Albright ostéodystrophie héréditaire (AHO) est une maladie rare caractérisée par une petite taille, un visage anormalement rond, doigts anormalement courts (brachydactylie), et / ou le développement de tumeurs osseuses (des plaques osseuses) sur la surface de la peau, mais pas dans la profondeur tissu conjonctif. Ces excroissances peuvent se propager au niveau inférieur de la peau aussi bien (ossification sous-cutanée). D'autres symptômes peuvent inclure une déficience intellectuelle légère et l'obésité. AHO peut être isolée ou associée à une résistance aux hormones, telles que la résistance à l'hormone parathyroïdienne qui se manifeste par des taux anormalement bas de calcium dans le sang (hypocalcémie). Par conséquent, les symptômes de pseudohypoparathyroïdie incluent la faiblesse, des crampes musculaires, nervosité excessive, des maux de tête, et / ou des sensations anormales telles que des picotements, des brûlures, et l'engourdissement des mains. L'association de AHO et la résistance à l'hormone est appelée type pseudohypoparathyroïdie 1A. AHO (parfois appelé pseudopseudohypoparathyroidism ou PPHP) et PHP1A sont causées par une perte de mutations fonctionnelles du même gène (GNAS). GNAS code pour la sous-unité alpha stimulatrice des protéines G qui sont nécessaires pour répondre correctement à l'hormone parathyroïdienne et d'autres hormones. Chaque condition peut être héritée d'une manière autosomique dominante. Cependant, isolé AHO (PPHP) est héritée de pères alors PHP1A est hérité de la mère. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Albright" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
syndrome 5q12.1-haploinsuffisance est une maladie extrêmement rare qui n'a été décrit dans plusieurs individus. Ces personnes ont des anomalies chromosomiques (par exemple des suppressions) qui comportent le gène de la PDE4D, ce qui entraîne la production normale de la moitié du produit protéique de ce gène (haplo). Les symptômes de ces individus étaient extrêmement similaires à ceux observés chez les personnes ayant acrodysostosis type 2, y compris le sous-développement de certains os du visage, brachydactylie et déficience intellectuelle.
2q37 syndrome de microdélétion est une maladie rare caractérisée par un large éventail de signes et de symptômes. Les personnes touchées développent souvent des degrés de déficience intellectuelle, les os courts anormaux dans les doigts et les mains (brachymetaphalangy), une petite taille, l'obésité et les traits du visage distinctifs. Les autres symptômes comprennent la tonalité diminuée musculaire (hypotonie), des anomalies des articulations, la courbure latérale anormale de la colonne vertébrale (scoliose), et les troubles du spectre autistique. Certaines personnes touchées peuvent avoir une maladie cardiaque congénitale, des convulsions, des anomalies du système nerveux central, des hernies, des anomalies gastro-intestinales et rénales (reins) malformations. la résistance à l'hormone parathyroïde a été décrite dans quelques cas.2q37 syndrome de microdélétion est causée par une petite perte de matériel génétique sur le long bras (q) du chromosome 2. Le gène spécifique (s) impliqué dans cette maladie ne sont pas connus.
Diagnostic
Un diagnostic d’acrodysostosis est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés, y compris les rayons X.
Essai clinique et traitement conclusif
L’échographie fœtale prénatale, un examen qui reflète les ondes sonores créent une image du fœtus en développement, peuvent potentiellement révéler un retard de croissance intra-utérine et courts os longs qui sont compatibles avec le diagnostic de acrodysostosis. Cependant, aucun signe prénatales spécifiques ont été isolés.
Certains symptômes d’acrodysostosis peuvent être évidents à la naissance, comme traits caractéristiques du visage et un retard de croissance. Les études traditionnelles de rayons X peuvent révéler des os anormalement courts dans les mains et les pieds et la fusion prématurée des parties d'extrémité (épiphyses) de certains os des mains, des pieds et des coudes. L'apparition de taches sur les épiphyses (piquetis) peut également être détecté par rayons X traditionnels.
Dans certains cas, tests de génétique moléculaire peut confirmer un diagnostic de acrodysostosis. Le test génétique peut détecter des mutations dans l'un des deux gènes spécifiques connus pour provoquer le désordre, mais est uniquement disponible en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement d’acrodysostosis est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, spécialistes qui diagnostiquent et traitent des anomalies squelettiques (orthopédistes), les spécialistes qui diagnostiquent et traitent le déséquilibre hormonal (endocrinologues pédiatriques), chirurgiens orthopédiques, des spécialistes qui diagnostiquer, prévenir et / ou traiter des anomalies des dents (orthodontistes), neurologues, ophtalmologistes, physiothérapeutes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement à long terme d'un enfant atteint.
Il n'y a pas de protocoles ou de directives de traitement normalisé pour les personnes touchées. En raison de la rareté de la maladie, il n'y a pas d'essais de traitement qui ont été testés sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été rapportés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas individuels ou de petites séries de patients. Les essais thérapeutiques seraient très utiles pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité des médicaments et des traitements spécifiques pour les individus avec acrodysostosis.
Les thérapies spécifiques pour le traitement d’acrodysostosis sont symptomatiques et de soutien. La chirurgie peut être effectuée pour corriger des anomalies spécifiques tels que sous-développés (hypoplasie) et / ou anormalement mâchoires proéminentes (de prognathisme). Dans certains cas, les accolades dentaires peuvent être nécessaires pour corriger les dents mal alignées (malocclusion). En outre, dans certains cas, une thérapie physique peut également être nécessaire. Thyroid hormone supplémentation et des suppléments de vitamine D peut contribuer à améliorer la croissance et prévenir l'obésité.
L'intervention précoce est important de veiller à ce que les enfants acrodysostosis atteindre leur plein potentiel. Les services spéciaux qui peuvent être bénéfiques pour les enfants touchés peuvent inclure l'éducation spéciale de soutien, le soutien social, et / ou d'autres services médicaux, sociaux, et / ou professionnelle.