La carence en succinate semialdéhyde déshydrogénase (SSADH)
Synonymes de La carence en succinate semialdéhyde déshydrogénase (SSADH)
• 4-hydroxybutyrique acidurie
• SSADH Deficiency
Discussion générale
La carence en succinate semialdéhyde déshydrogénase (SSADH) est une erreur innée rare du métabolisme qui est héritée comme un trait récessif autosomique. Chez les personnes atteintes de la maladie, l'activité déficiente de l'enzyme SSADH perturbe le métabolisme de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Le GABA est un composé chimique naturel appelé "neurotransmetteur", qui sert à inhiber l'activité électrique des cellules nerveuses (neurotransmetteurs inhibiteurs). SSADH carence entraîne une accumulation anormale du semi-aldéhyde succinique composé qui est réduit ou converti en acide 4-hydroxybutyrique, également connu sous le GHB (acide gamma-hydroxybutyrique). Le GHB est un composé naturel qui a une large gamme d'effets dans le système nerveux. La «marque de fabrique" un résultat de laboratoire associé à un déficit SSADH est élevé des niveaux de GHB dans l'urine (par exemple, 4-hydroxybutyrique ou le gamma-hydroxybutyrique acidurie), la partie liquide du sang (plasma), et le fluide qui circule à travers le cerveau et canal rachidien (liquide céphalo-rachidien [LCR]).
Le déficit SSADH conduit à divers symptômes et signes neurologiques et neuromusculaires. Ces anomalies peuvent être extrêmement variables d'un cas à, y compris parmi les membres concernés de la même famille () toute tribu. Cependant, la plupart des individus présentant un déficit SSADH sont affectées par légère à un retard mental sévère, des retards dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard psychomoteur), et des retards dans la langue et de la parole développement. En outre, dans certains cas, les résultats initiaux peuvent inclure ton diminution musculaire (hypotonie), une altération de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), et / ou des épisodes de l'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (saisies). Certaines personnes touchées peuvent aussi avoir d'autres anomalies, comme la baisse des réactions réflexes (de hyporéflexie); involontaires, rapides, des mouvements rythmiques des yeux (nystagmus); l'activité musculaire accrue (hyperkinésie); et / ou des troubles du comportement.
Signes et symptômes
Chez les individus avec déshydrogénase semialdéhyde (SSADH) carence succinique, la plage, la gravité et la présentation de certains symptômes et les résultats peuvent être variables, y compris parmi les membres de la famille touchés. En outre, de tels symptômes neurologiques et neuromusculaires sont souvent considérés comme «non spécifique», ce qui signifie qu'ils peuvent être associés à un certain nombre de troubles sous-jacents, qui pourrait conduire à des difficultés avec le diagnostic. (Pour de plus amples informations, pleasee voir la section: "Standard Therapies Diagnostic» du présent rapport ci-dessous). Cependant, au cours de l'enfance, les personnes les plus touchées semblent avoir un certain degré de retard psychomoteur-ou des retards dans le développement de certains physique, mental, et compétences comportementales qui sont généralement acquises à des étapes particulières (par exemple, «jalons de développement»).
Selon des informations parues dans la littérature médicale, les symptômes initiaux ou «présenter» varient d'un cas cas ot. Cependant, les symptômes initiaux comprennent souvent des retards dans la réalisation de certaines étapes du moteur (par exemple, en rampant, assis sans aide, marchant sans aide); tonus musculaire réduite (hypotonie); des retards et / ou intellectuelles ou linguistiques. Dans certains cas, les symptômes présentant supplémentaires peuvent être présents, comme une altération de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie); épisodes de l'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (convulsions); et / ou certaines anomalies pendant la petite enfance (anomalies néonatales), y compris le défaut de pleurer ou de répondre à certains stimuli visuels. Bien que l'apparition des symptômes est généralement détectée pendant l'enfance ou l'enfance, le trouble parfois n'a pas été diagnostiquée avant l'âge adulte.
Les anomalies de la langue et de la parole liés à une carence SSADH peut être extrêmement variable. Par exemple, dans les cas graves, la parole peut être rares et consistent en seulement quelques mots ou des phrases simples. Cependant, d'autres avec le désordre peuvent avoir la parole normale et le développement du langage.
Comme mentionné ci-dessus, l'ataxie ou incoordination est parfois une constatation initiale associée à une carence SSADH. L'ataxie est typiquement nonprogressive, peut se limiter à des muscles du tronc et les bras ou les jambes (membres), et tend à résoudre avec l'âge.
Certaines personnes présentant un déficit SSADH peuvent également développer neurologique supplémentaire et les symptômes neuromusculaires. Ces anomalies peuvent inclure une diminution ou des réactions réflexes absents (de hyporéflexie ou aréflexie); anormalement augmentation de l'activité musculaire (hyperkinésie); et / ou, moins fréquemment, un trouble du mouvement connu sous le nom choréoathétose.Cette condition est caractérisée par involontaires, des mouvements saccadés rapides (chorée) survenant en association avec des mouvements relativement lents, sinueux, se tordant (athétose). Certaines personnes touchées peuvent également développer des troubles du comportement, tels que l'irritabilité inhabituelle, agitation facile ou la frustration, le comportement de plus en plus agressif, ou des comportements «autistiques». Teh-ci peuvent inclure des facultés de communication et d'interaction sociale, le retrait extrême, et / ou une tendance à se livrer à certains comportements rituels ou les mouvements du corps répétés (par exemple, bascule fréquentes).
anomalies supplémentaires ont été signalés en association avec un déficit SSADH. Par exemple, certaines personnes peuvent être affectées par la somnolence inhabituelle (de somnolence); comportements psychotiques, tels que la perception de certains sons, des monuments ou d'autres sensations en l'absence de stimuli externes (hallucinations); et / ou certains yeux (loculaire) anomalies. constatations oculaires peuvent inclure involontaire, mouvements oculaires rythmiques rapides (nystagmus); et la capacité de coordonner consciemment les mouvements des globes oculaires (apraxie oculomotrice) avec facultés affaiblies; et / ou une mauvaise vision. Certains cas ont également été signalés dans lesquels des individus affectés AHVE anomalies du crâne et du visage (craniofacial), y compris la petitesse ou grandeur de la tête (microcéphalie ou macrocéphalie) inhabituels.
Comme mentionné ci-dessus, l'ataxie nonprogressive associée à une carence en SSADH peut tendre à améliorer de façon significative avec l'âge. En outre, les preuves suggèrent qu'il peut y avoir des variations supplémentaires vu des symptômes associés. Par exemple, alors que certains individus plus jeunes ont tendance à être touchés par la somnolence (somnolence), les personnes âgées peuvent être mroe susceptibles de développer une activité anormalement accrue (hyperactivité) ou des comportements agressifs.
Causes
La carence en succinate semialdéhyde déshydrogénase (SSADH) (SSADH) carence est une erreur innée rare du métabolisme qui est héritée comme un trait récessif autosomique. «Métabolisme» fait référence à tous les processus chimiques dans le corps, y compris la répartition des substances complexes en plus simples (catabolisme), généralement avec la libération de l'énergie, et les processus dans lesquels des substances complexes sont construites à partir de plus simples (anabolisme), habituellement résultant de la consommation d'énergie. des erreurs innées du métabolisme résultent d'un fonctionnement anormal d'une protéine ou d'une enzyme spécifique qui accélère certaines activités chimiques dans le corps.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%.
Les parents de certaines personnes présentant un déficit SSADH ont été étroitement liés par le sang (consanguins). Tous les individus portent 4-5 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
Un gène responsable de certains cas de carence SSADH a été localisé sur le bras court (p) du chromosome 6 (6p22). Les chercheurs ont identifié un certain nombre de changements (mutations) du gène SSADH chez les personnes atteintes de la maladie.Les faits suggèrent que les familles les plus touchées (de toute tribu) ont eu différentes mutations du gène SSADH.
Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules du corps. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, avec une paire 23 inégale des chromosomes X et Y pour les mâles et de deux chromosomes X chez les femmes. Chaque chromosome a un bras court désigné comme "p" et un long bras identifié par la lettre «q». Chromosomes sont subdivisées en bandes qui sont numérotés.
Chez les individus présentant un déficit SSADH, des troubles de fonctionnement des résultats de l'enzyme dans le métabolisme perturbé SSADH de GABA (acide gamma-aminobutyrique), un neurotransmetteur d'acide aminé. Les acides aminés sont les blocs de construction chimiques qui constituent les protéines dans le corps.Neurotransmetteurs modifier ou donnent lieu à la transmission de l'influx nerveux d'une cellule nerveuse (neurone) à un autre, ce qui permet aux neurones de communiquer.Plus précisément, ces produits chimiques naturels soit servent à déclencher ou inhiber les activités électriques des neurones «ciblées» (c.-à-excitateurs ou neurones inhibiteurs). Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau.
SSADH carence entraîne une accumulation anormale du semi-aldéhyde succinique composé qui est converti en 4-hydroxybutyrique (4-HBA) ou "GHB" (de l'acide gamma-hydroxybutyrique). Ainsi, les individus présentant une déficience SSADH ont des niveaux anormalement élevés de GHB dans l'urine, le plasma et le liquide céphalorachidien. Comme mentionné ci-dessus, le GHB est un composé naturel qui a une large gamme d'effets dans le système nerveux (par exemple, les effets neurophysiologiques). Bien que de nombreux chercheurs pensent qu'il agit comme un neurotransmetteur, sa fonction spécifique dans le cerveau reste inconnue.
Dans les années 1960, le GHB a été développé par l'industrie pharmaceutique comme un agent similaire à GABA (analogique). Il a d'abord été utilisé comme anesthésique pour les enfants en raison de ses propriétés sédatives; Cependant, une telle utilisation a entraîné des effets secondaires indésirables. Plus récemment, il semble que le GHB joue un rôle important dans la régulation de l'énergie et comme un «protecteur» contre les dommages des tissus (par exemple, lors de l'absence d'un approvisionnement suffisant en oxygène aux tissus [hypoxie]). Ses utilisations cliniques plus actuelles comprennent le traitement d'un trouble du sommeil appelé narcolepsie, le syndrome de l'alcool retrait, et le travail difficile et la livraison pendant l'accouchement.
Les chercheurs indiquent que certains effets potentiellement associés à l'utilisation thérapeutique du GHB (c.-à-effets pharmacologiques) sont similaires à ceux observés chez les personnes ayant une déficience SSADH. Ceux-ci comprennent le ton diminué musculaire (hypotonie), somnolence (somnolence), et l'activité de saisie-like. En outre, les rapports suggèrent que, chez certaines personnes touchées, il peut y avoir des baisses de concentrations de GHB dans des fluides corporels liés à l'âge, conduisant potentiellement à des variations des symptômes observés dans certains cas. Par exemple, les personnes plus jeunes avec des concentrations de GHB relativement élevées dans les fluides corporels peuvent avoir tendance à être touchés par la somnolence. En revanche, chez les personnes âgées avec des concentrations de GHB inférieures, les symptômes peuvent avoir tendance à inclure l'activité anormalement accrue ou des comportements agressifs. Sur la base de ces constatations, certains chercheurs suggèrent que le GHB peut agir sur la cellule nerveuse inhibitrice (neurone) des récepteurs à des concentrations élevées et les récepteurs excitateurs à de faibles concentrations. (Les récepteurs sont des sites spécifiques sur la surface d'un neurone qui se lient avec les neurotransmetteurs).
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour en savoir plus sur le mode d'action de GHB et de déterminer si les symptômes neurologiques associés à la suite d'une carence SSADH de l'augmentation des accumulations de GHB, troubles de niveaux GABA, une combinaison des deux, ou d'autres anomalies.
populations touchées
Le déficit SSADH semble affecter les hommes et les femmes relativement égale. Depuis la maladie a été décrite en 1981 (C. Jakobs), plus de 300 cas de carence SSADH ont été identifiés. Selon une étude publiée en 1997 des rapports 23 personnes touchées (de 20 familles), l'âge au moment du diagnostic varie de trois mois à 25 ans. La plupart des personnes touchées étaient du turc, américain Caucasien, Indien, et l'ascendance européenne du Nord. nationalités supplémentaires ont également été notées, y compris coréen, palestinien, syrien, pakistanais, saoudien, chinois, et la descente des Inuits.
En raison de la variabilité et de la nature non spécifique des symptômes associés, les experts indiquent que la maladie peut être underdiagnosed de manière significative. Par conséquent, il est difficile de déterminer la fréquence réelle de la carence SSADH dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des conditions suivantes peuvent être similaires à ceux de la carence en SSADH. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
Il existe des troubles métaboliques supplémentaires qui ont été identifiés dans lequel certaines déficiences enzymatiques du métabolisme perturbé résultant d'un neurotransmetteur ou neurotransmetteurs. Ces troubles comprennent GTP cyclohydrolase I déficit (dopa-sensible dystonie), aromatique L-amino carence en décarboxylase d'acide, et le déficit de la tyrosine hydroxylase. Bien que les symptômes neurologiques et neuromusculaires associés peuvent varier, ces troubles peuvent présenter certaines caractéristiques qui sont similaires à celles qui sont associées à une carence SSADH. Ces anomalies peuvent inclure anormalement faible tonus musculaire (hypotonie), les retards dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard psychomoteur), de l'irritabilité, des mouvements oculaires anormaux, et / ou d'autres symptômes et les résultats. En fonction du défaut spécifique métabolique (s) et d'autres facteurs, l'âge au début des symptômes peut varier de la petite enfance à l'enfance.
Ces troubles peuvent également être caractérisés par des symptômes supplémentaires qui peuvent différer de ceux qui sont associés à un déficit SSADH. Par exemple, GTP cyclohydrolase I déficit (dopa-sensible dystonie), une maladie autosomique dominante, est également caractérisé généralement par une augmentation du tonus musculaire et la raideur (rigidité) entraînant involontaire, répétée, des mouvements de torsion et déformée posture (dystonie). D'autres résultats peuvent inclure involontaire, rythmique, frémissant mouvements (tremblements), la lenteur anormale des mouvements (bradykinésie) et instabilité posturale (ie, parkinsonisme). Chez les personnes ayant aromatique décarboxylase d'acide carence en L-amino, un trouble autosomique récessif, les caractéristiques peuvent inclure diverses anomalies de mouvement ainsi que la descente des paupières supérieures (ptosis), instabilité de la température, et la transpiration excessive. Tyrosine hydroxylase, qui est également hérité comme un trait récessif autosomique, peut également être caractérisée par anormalement diminution de la fonction du moteur ou de l'activité (hypokinésie), la rigidité, et d'autres symptômes et les résultats. Les preuves suggèrent qu'il peut y avoir d'autres troubles métaboliques actuellement non identifiés résultant du métabolisme perturbé des neurotransmetteurs.
Il y a des troubles supplémentaires de l'enfance ou de l'enfance qui peuvent être caractérisées par le ton anormalement diminuée musculaire (hypotonie), des retards psychomoteurs, la parole et les retards de langage, un retard mental, des convulsions et / ou d'autres symptômes et des résultats semblables à ceux qui sont potentiellement associés à une déficience SSADH. (Pour de plus amples informations sur ces troubles, choisissez le nom de la maladie exacte en question votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Dans certains cas, un diagnostic de déficience SSADH peut être suggéré avant la naissance (prénatalement) par des tests spécialisés. Ceux-ci comprennent des études qui peuvent détecter les concentrations de 4-ydroxybutyric acide (GHB) a augmenté dans le liquide entourant le développement du fœtus (liquide amniotique) et l'activité déficiente de l'enzyme SSADH dans certaines cellules foetales obtenues par amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales (CVS). Au cours de l'amniocentèse, un échantillon de liquide qui entoure le fœtus est prélevé et analysé, alors que CVS implique le retrait des échantillons de tissus à partir d'une partie du placenta.
Le diagnostic est habituellement fait après la naissance (postnatal) pendant la petite enfance ou l'enfance (ou, dans certains cas, l'âge adulte), sur la base d'une évaluation clinique approfondie, l'identification des signes physiques caractéristiques, et une variété de tests spécialisés. En raison de la nature non spécifique et de la variabilité des symptômes associés, les experts suggèrent que la carence en SSADH devrait être pris en compte dans toutes les personnes avec deux ou plusieurs caractéristiques intellectuelles, la langue, et le retard du moteur et le tonus musculaire anormalement diminuée (hypotonie) de cause inconnue (idiopathique). tests spécialisés pour confirmer un diagnostic de déficience SSADH comprend généralement des études (analyse d'acide organique quantitative dans un laboratoire spécialisé approprié) qui peuvent détecter les concentrations de 4-hydroxybutyrique (4-HBA) dans l'urine accrue (c.-à-acidurie 4-hydroxybutyrique) et des tests pour confirmer l'activité déficiente de l'enzyme SSADH dans les globules blancs (leucocytes) isolés à partir du sang total. (Note: Comme indiqué plus haut, des concentrations de 4-HBA accrue peut également être détecté dans le plasma et le liquide céphalorachidien En outre, l'activité déficiente SSADH a également été démontrée dans certaines cellules autres que les leucocytes.).
Les médecins qui sont intéressés à obtenir des informations sur les tests de carence SSADH peut souhaiter communiquer avec:
K. Michael Gibson, Ph.D., FACMG
Départements de génétique moléculaire et médicale et de pédiatrie
Directeur, Laboratoire de génétique biochimique
Oregon Health Sciences University
2525 SW 3rd Avenue
Portland, O. 97201
Téléphone: (503) 494-2400
Fax: (503) 494-6922
E-mail: gibsonm@ohsu.edu
Dans certains cas, d'autres tests spécialisés peuvent également être menées pour aider à détecter ou caractériser certaines anomalies qui peuvent être associés à la maladie.Ces tests peuvent comprendre positons (TDM) informatisé, l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ou l'électroencéphalographie (EEG). Pendant le balayage CT, un ordinateur et des radiographies peuvent être utilisés pour créer un film montrant des images en coupe du cerveau. En IRM, un champ magnétique et des ondes radio peuvent créer des images en coupe détaillées du cerveau. Un EEG est menée pour enregistrer les impulsions électriques du cerveau, ce qui peut détecter les ondes du cerveau qui sont caractéristiques de certains types d'activité de saisie.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la carence SSADH est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Un tel traitement peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de professionnels de la santé, tels que les pédiatres; les médecins qui se spécialisent dans le diagnostic et le traitement des troubles neurologiques chez les enfants (neurologues pédiatriques); et / ou d'autres professionnels de la santé.
Chez certains individus concernés, le traitement peut inclure l'utilisation de certains médicaments pour aider à prévenir, réduire ou à maîtriser les crises (anticonvulsivants, par exemple, carbamazépine, primidone, etc.) ou pour soulager d'autres symptômes potentiellement associés à la maladie. (Pour de plus amples informations, s'il vous plaît voir la section «thérapies Investigational» du présent rapport ci-dessous.)
Une intervention précoce peut être important pour assurer que les enfants présentant un déficit SSADH atteindre leur potentiel. Les services spéciaux qui peuvent être bénéfiques incluent la thérapie physique, l'éducation spéciale de rattrapage, la thérapie de la parole, et d'autres services médicaux, sociaux, et / ou professionnelle.
Le conseil génétique sera bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Autre traitement est symptomatique.
