SYNGAP1 liés NSID
Discussion générale
Résumé
La déficience intellectuelle (ID) est un trouble commun défini par la présence de limitations significatives dans les deux comportements cognitifs et d' adaptation avec undébut avant l'âge de 18 ans ID est subdivisé en déficience intellectuelle syndromique, dans lequel des déficits intellectuels et morphologique distinctif, radiologiques ou caractéristiques métaboliques sont présents, et la déficience intellectuelle non-syndromique (NSID), dans lesquels des déficits intellectuels apparaissent sans ces anomalies physiques. Des mutations dans le SYNGAP1 gène sont considérés comme une cause relativement fréquente de NSID. Patients NSID, y compris ceux qui sont associés avec SYNGAP1 mutation, présentent généralement modérée à sévère ID avec desdegrés d'épilepsie et / ou de troubles du spectre autistique (TSA) variables et peuvent aussi avoir des déficits d'attention, l' impulsivité, et / ou troubles de l' humeur. SYNGAP1la PI patients NSID avec l' épilepsie habituellement réagissent bien aux médicaments, mais certains sont réfractaires (difficiles à contrôler même avec plusieurs médicaments).SYNGAP1 la PI NSID est une condition sporadique qui est causée par de novo (, noninherited spontanées) mutations. L'utilisation de séquençage génomique a considérablement augmenté la capacité des médecins à identifier ces mutations.
introduction
SYNGAP1 la PI NSID chez l' homme a été signalée en 2009 et est l' un des premiers gènes trouvés être associés à NSID. Depuis décrit d' abord, un nombre croissant d'enfants avec SYNGAP1 la PI NSID ont été identifiés, ce qui suggère qu'elle peut représenter l' une des causes les plus fréquentes de ID.
Signes et symptômes
Les enfants atteints de SYNGAP1 la PI NSID présente avec une légère hypotonie (faible tonus musculaire) et un retard de développement global à la fin de la première année ou au cours de la deuxième année de vie. Ils peuvent commencer à marcher à un âge normal mais le plus souvent tard dans la vie (plage: 14 mois à 30 mois). Rarement, leur démarche est décrite comme étant ataxie (instable). Le développement du langage est également variablement altérée avec quelques enfants de parler avec des mots isolés, des associations de deux ou trois mots ou avec des phrases courtes simples, tandis que d' autres restent non-verbale. Certains enfants montrent dyspraxie orale (dysfonction motrice orale), ce qui peut entraîner des difficultés de baver ou alimentaires.
Alors que le trouble primaire avec SYNGAP1 la PI NSID est déficience cognitive modérée à sévère, un sous - ensemble des enfants sont également un diagnostic de trouble du spectre autistique (TSA). D' autres anomalies comportementales comprennent l'inattention, l' impulsivité et l' agression physique (coups, morsures). Les sautes d'humeur, maussaderie, et la rigidité sont également signalées dans de nombreux enfants.
Environ 2/3 des enfants avec SYNGAP1 la PI NSID épilepsie d'affichage caractérisé par une variété de crises , y compris les absences, les myoclonies (brève secousses, involontaire d'un groupe de muscles), les crises tonico-cloniques généralisées (crises degrand mal), et laisser tomber les attaques. Les saisies commencent habituellement pendant les premières années de la vie. Les crises sont bien contrôlées dans la plupart des enfants avec l'administration d'un seul médicament anti-épileptique , mais dans certains cas , les crises sont réfractaires.
L'apparition et la croissance des enfants avec SYNGAP1 la PI NSID ne sont pas rares.Certains de ces enfants développeront microcéphalie (petite circonférence de la tête).La présence de cette caractéristique ne correspond pas à la gravité de la déficience cognitive.
Les enfants (et probablement des adultes) avec SYNGAP1 la PI NSID continuer à sedévelopper, progresser à leur propre rythme. À moins que leur épilepsie est pas bien contrôlée, ils ne régressent ou se détériorent et peuvent toujours continuer à apprendre.
Causes
Le génome humain est composé d'approximativement 20 000 gènes. Une grande majorité de ces gènes, y compris le SYNGAP1 gène, sont exprimés en deux exemplaires (un exemplaire hérité de chaque parent). Seule une copie anormale unique du SYNGAP1gène est suffisante pour provoquer NSID (haplo). Le gène anormal est généralement le résultat d' une mutation (s) spontanée (non héritée de l' un des parents, aussi appelé de novo mutation). Ces nouvelles mutations se produisent spontanément dans les spermatozoïdes ou d' ovules cellules de l' un des parents, sans l'influence d'un facteur de risque environnemental.
Le SYNGAP1 gène code pour la protéine, SynGAP (spécifique du cerveau RAS GTPase-activation). Les niveaux normaux de protéines SynGAP sont essentiels pour lefonctionnement du cerveau et le développement. Dans le cerveau, la protéine est le plus souvent au niveau des synapses où elle réglemente les voies de signalisation biochimiques critiques qui soutiennent l' apprentissage et la mémoire des capacités.
populations touchées
La déficience intellectuelle causée par des mutations dans SYNGAP1 semble être aussi répandue chez les mâles et les femelles. Le désordre est reconnaissable au début pendant l' enfance. Aucun adulte n'a encore été rapportée avec une mutation dansSYNGAP1 . Cependant, parce que les enfants touchés sont généralement en bonne santé, ce trouble peut être aussi répandue dans la population adulte comme il est chez les enfants. SYNGAP1 la PI NSID se trouve dans tous les groupes ethniques, avec la même prévalence.
Troubles en relation
Il existe plusieurs formes génétiques de retard global de développement ou unedéficience intellectuelle qui peut imiter SYNGAP1 la PI NSID. Distinguer les sur une base clinique est difficile sans les tests génétiques.
Diagnostic
Les enfants atteints de modérée à grave retard non-syndromique mondiale de développement (GDD) ou ID doivent être génétiquement sélectionnés pour la participation éventuelle de gènes. La présence d'une forme généralisée de l'épilepsie (reconnaissable par les médecins par le type de crises et le modèle EEG) est compatible avec le diagnostic. Microcéphalie, lorsqu'il est présent, ne sont pas congénitale mais acquise. Les techniques d'imagerie du cerveau comme l'IRM ne montrent généralement pas des anomalies neuronales spécifiques.
Parce qu'une telle présentation clinique est courante et associée à de nombreux gènes, les tests génétiques spécifiques de mutations dans SYNGAP1 se traduit par un faible rendement. Plus récemment, les médecins demandent les tests génomiques (l'exploration de tous les gènes à la fois) pour l'étude des enfants avec GDD / ID. En explorant l'ensemble du génome de cette manière, les médecins cherchent à augmenter leur chance de trouver le gène causant le désordre de leur patient. Ils commencent généralement par une recherche sur le génome entier pour des délétions ou desduplications qui englobent des gènes uniques ou multiples à l' aide de tableau hybridation. Si cette analyse ne donne pas de réponses, la prochaine étape pourrait être le séquençage de tous les gènes (exome ou séquençage du génome entier).
thérapies standard
Test Clinique et Le traitement
des tests génétiques fournit un diagnostic définitif de SYNGAP1 la PI NISD. Évaluation médicale pour la possibilité de convulsions, des difficultés à avaler, ASD et d' autres anomalies du comportement est recommandé. Parce que l' IRM cérébrale ne montre généralement pas une anomalie chez ces enfants, il est pas formellement indiqué pour effectuer cet examen. Neurologues, cependant, peuvent demander une IRM du cerveau dans les cas de crises.
Traitement
Comme d' autres formes de déficience intellectuelle, il n'y a pas de traitements de maladies altérant connus pour les troubles SYNGAP1 liés. Le traitement actuel de NSID en général est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. La direction peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes.Pédiatres, chirurgiens, neurologues pédiatriques, gastroentérologues, psychiatres, orthophonistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant atteint.
Les options de traitement qui peuvent être utilisés pour traiter les individus avec un ID sont complexes et variées. Le plan de traitement spécifique devra être très individualisé.Les décisions concernant l'utilisation de traitements spécifiques doivent être faites par les médecins et les autres membres de l'équipe de soins de santé en consultation prudent avec les parents d'un enfant atteint ou avec un patient adulte basé sur les spécificités de sa cause; une discussion approfondie sur les avantages et les risques potentiels, y compris les effets secondaires possibles et les effets à long terme; la préférence du patient; et d'autres facteurs pertinents.
intervention de développement précoce est important de veiller à ce que les enfants concernés à atteindre leur potentiel. La plupart des enfants touchés bénéficieront de l'ergothérapie, physique et de la parole. Diverses méthodes de réadaptation et de thérapie comportementale peut être bénéfique. Il est essentiel que les thérapies sont poursuivies sur une base année pour promouvoir le développement de nouvelles compétences et d'empêcher la régression. services médicaux, sociaux et / ou professionnelles supplémentaires, y compris l'enseignement correctif spécial peut être nécessaire. Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien. Autre traitement est symptomatique. thérapies complémentaires pour un syndrome NSID dépendent des anomalies spécifiques présents et suivent des lignes directrices standard généralement. Les médicaments anti-épileptiques sont généralement efficaces dans le traitement des crises pour les patients qui présentent une épilepsie; cependant, dans un sous-ensemble de cas, ces médicaments ne fonctionnent pas (crises d'épilepsie réfractaire).
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
thérapies Investigational
Il y a un effort mondial concerté pour développer des thérapies personnalisées pour lespatients atteints de formes génétiques de NSID. En ce qui concerne SYNGAP1 des troubles en rapport, la preuve indique que pathogènes SYNGAP1 mutations perturbent les voies de signalisation biochimiques dans les neurones qui favorisent la capacité cognitive. Ainsi, la réparation de ces voies de signalisation perturbées est une avenue pré-clinique thérapeutique prometteuse. L' un des rôles de la protéine SynGAP consiste à réguler la plasticité synaptique et la formation en contrôlant la voie de signalisation cellulaire Ras / ERK dans le cerveau. En effet, la preuve dans la littérature suggère que aberrantly élevée signalisation RAS / ERK contribue à des déficits cognitifs à long terme, en soutenant davantage la notion que cette voie est une cible thérapeutique pré-clinique valide dans SYNGAP1 des troubles en rapport.
Les études précliniques dans des modèles d'autres syndromes de déficience intellectuelle suggèrent que les médicaments anti-cholestérol statines (inhibiteurs de laHMG - CoA réductase), tels que la lovastatine (Mevacor) et la simvastatine (Zocor), peut réduire élevée de signalisation Ras / ERK, avec des améliorations correspondantes dans cognitive déficits. Ces statines approuvés par la FDA font l'objet d'essais cliniques pour les troubles de déficience intellectuelle causée par le syndrome fragile de X et neurofibromatose de type 1. En 2015, ces composés ne sont pas encore montré assez prometteur pour justifier l' approbation de la FDA. Cependant, la recherche est en cours dans des modèles animaux de SYNGAP1 troubles concernant la PI afin de déterminer si ces composés hypocholestérolémiants peuvent améliorer la signalisation biochimique, la fonction glutamatergique des neurones et la capacité cognitive dans des modèles animaux. En outre, d' autres stratégies de pré-cliniques sont en cours d' élaboration, comme la découverte de phase précoce et l' essai de nouvelles sondes drug-like qui peut restaurer la fonction de la protéine SynGAP dans les neurones endommagés par desmutations sévères.
