dysplasie Mandibuloacral
Subdivisions de dysplasie Mandibuloacral
• Type MAD A (MADA)
• Type MAD B (MADB)
Discussion générale
Résumé
La dysplasie Mandibuloacral (MAD) est une maladie extrêmement rare génétique caractérisée par le sous-développement (hypoplasie) de la mâchoire inférieure (mandibule) et la clavicule (clavicule), la perte osseuse au niveau des extrémités des doigts et des orteils (acro-ostéolyse), la dégénérescence de la peau ( atrophie cutanée), et la lipodystrophie partielle, une condition marquée par une perte sélective de la graisse corporelle (tissu adipeux) de diverses régions du corps. atrophie cutanée et lipodystrophie peuvent contribuer aux enfants touchés ayant un aspect prématurément vieilli (caractéristiques progéroïdes). Lipodystrophie peut être associé à des signes cliniques du syndrome métabolique, y compris la résistance à l'insuline, l'intolérance au glucose et le diabète sucré. D'autres symptômes peuvent se produire aussi bien. Deux types de dysplasie mandibuloacral ont été identifiés, le type A et de type B. Les deux types sont hérités comme conditions autosomiques récessives. Mandibuloacral type dysplasie A (MADA) est causée par des mutations du lamine A / C (LMNA) gène;mandibuloacral type de dysplasie B (MADB) est causée par des mutations du gène métalloprotéinase de zinc (ZMPSTE24).
introduction
La dysplasie Mandibuloacral peut être classée comme une forme de lipodystrophie ou progeria en raison de ses symptômes se chevauchent. Mandibuloacral type dysplasie A peut également être classé comme un laminopathie, un terme général pour le groupe de troubles associés à une mutation du gène LMNA. La mutation ZMPSTE24 qui provoque mandibuloacral type de dysplasie B peut également provoquer le syndrome de dermopathie restrictive.
Signes et symptômes
Les signes et les symptômes de la dysplasie mandibuloacral peuvent varier d'une personne à l'autre. L'âge d'apparition de certains symptômes peut varier aussi bien. Les enfants atteints de dysplasie mandibuloacral type A développent souvent normalement pour les 4 à 5 premières années de vie. Les enfants atteints de dysplasie mandibuloacral de type B peuvent développer des symptômes visibles de la maladie à l'âge de 2. Mandibuloacral type de dysplasie B n'a été décrit dans une poignée d'enfants. Les symptômes communs associés à ces deux formes de la maladie ont été caractérisées, mais, en raison du faible nombre de cas identifiés, il est difficile d'obtenir une image précise des symptômes et le pronostic associés.
Les personnes touchées développent souvent des anomalies squelettiques, y compris le sous-développement de l'os de la mâchoire donnant l'apparence d'un menton fuyant. La clavicule est peut-être sous-développés ou malformé (dysplasique) donnant l'apparence d'épaules tombantes. La fermeture retardée des articulations fibreuses du crâne (sutures crâniennes) chez les nourrissons atteints est commun. La perte osseuse peut se produire au niveau des extrémités du doigt et orteils, en leur donnant une forme arrondie (bulbeuse) ou l'apparence trapue.
Les personnes concernées peuvent avoir des caractéristiques "progéroïdes" qui leur donnent un aspect vieilli prématurément. Ces caractéristiques comprennent une apparence distinctive du visage, une couleur de peau tachetée (pigmentation), mince, cheveux clairsemés avec des zones éparses de la perte de cheveux (alopécie), perte de sourcils, malformation des ongles et les orteils, et la dégénérescence de la peau, en particulier la peau des mains et des pieds. Les traits du visage distinctifs associés à ce trouble peuvent inclure des yeux proéminents, pointues (pincé) nez, bouche petite, et un menton fuyant (à cause de l'hypoplasie mandibulaire). Les personnes touchées peuvent aussi avoir une voix haut perchée. Certaines personnes peuvent éprouver la maturation sexuelle tardive. L'aspect progéroïde peut être plus prononcée chez les personnes atteintes de type dysplasie mandibuloacral B.
Les personnes atteintes de dysplasie mandibuloacral peuvent développer une lipodystrophie, une condition caractérisée par la perte de corps (sous-cutanée) de graisse. Deux modèles différents de lipodystrophie partielle ont été identifiés. Dans une forme, la perte de graisse se produit principalement sur les bras et les jambes et parfois le tronc. Fat peut être normale ou légèrement en excès dans le cou, le dos de la tête (occiput) et le haut du dos provoquant une bosse, et les zones de jonction. Dans l'autre forme, la perte de graisse se produit dans un (généralisé) forme plus généralisée affectant le visage, le tronc et les bras et les jambes. Beaucoup de personnes avec mandibuloacral type de dysplasie A ont développé lipodystrophie autour de la puberté, mais le développement plus tôt a été rapporté. Les personnes atteintes de mandibuloacral type de dysplasie B ont développé la forme généralisée de la lipodystrophie, mais l'apparition peuvent ne pas être à plus tard pendant l'enfance.
La lipodystrophie peut être associée à des caractéristiques cliniques du syndrome métabolique. Les complications métaboliques ont été généralement bénigne chez des individus atteints de dysplasie mandibuloacral. Résistance à l'insuline peut se produire et peut être associé à une condition appelée acanthosis nigricans, une affection cutanée caractérisée par une coloration anormalement accrue (hyperpigmentation) et "velouté" épaississement (hyperkératose) de la peau, en particulier de la peau régions, telles que du cou plier et aine et sous les bras (axillaire). Acanthosis nigricans n'a pas été signalée chez les personnes atteintes mandibuloacral type dysplasie B. Autres complications de la résistance à l'insuline peuvent se produire, y compris l'intolérance au glucose, l'hypertriglycéridémie, et le diabète.
D'autres symptômes ont été rapportés, y compris des anomalies dentaires telles que la perte prématurée des dents et le surpeuplement, rigide et / ou les articulations rigides, et un retard de croissance entraînant finalement la taille adulte qui est inférieur à la normale (petite taille).
Certaines personnes atteintes de mandibuloacral type de dysplasie B ont développé une maladie musculaire (myopathie). Plus tard dans la vie, ils sont à risque de développer des nodules cutanés calcifiés, les maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle ou le durcissement des artères (athérosclérose), et une maladie rénale connue sous le nom de glomérulosclérose segmentaire et focale (HSF). Ce trouble du rein se produit lorsque des groupes de capillaires connus sous le nom glomérules rénaux qui filtrent normalement le sang qui passe par les reins, sont remplacées par du tissu cicatriciel. Cette condition peut causer urine mousseuse en raison de la présence d'un excès de protéines, de l'enflure due à l'accumulation anormale de fluides (œdème), une pression artérielle élevée, et le gain de poids. HSF peut potentiellement progresser pour causer des complications graves telles que le syndrome néphrotique et, en fin de compte, l'insuffisance rénale.
Causes
La dysplasie Mandibuloacral type A est causée par des mutations du gène LMNA; le type B est causée par des mutations du gène ZMPSTE24. Certaines personnes ayant une dysplasie mandibuloacral ne sont pas des mutations du gène ou l'autre suggérant que des gènes supplémentaires, non encore identifié peuvent également provoquer la maladie.
Les mutations identifiées qui causent la dysplasie mandibuloacral sont hérités comme les traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le gène LMNA est situé sur le long bras (q) du chromosome 1 (1q21-q22). Il contient des instructions pour la création (encodage) les protéines de la lamine A et C lamine Ces protéines sont présentes dans la lamina nucléaire, une structure trouvée dans de nombreux types de cellules. Les fonctions exactes de lamines A et C et leurs rôles précis dans l'apparition des symptômes de la dysplasie mandibuloacral ne sont pas pleinement compris. Cependant, les chercheurs croient que la protéine lamine A sert de l'échafaudage qui maintient le noyau d'une cellule ensemble. Défectueux lamine A cause la plus probable du noyau de devenir instable et conduit à des symptômes de vieillissement prématuré vu dans la dysplasie mandibuloacral finalement. Les chercheurs soupçonnent également que des mutations du gène LMNA finalement aboutissent à la dégradation des cellules graisseuses (adipocytes) la différenciation provoquant la lipodystrophie et d'os cellules (ostéoclastes) la différenciation provoquant le remodelage osseux altéré.
Les mutations du gène LMNA ont également été montré pour causer une variété d'autres troubles (troubles alléliques), y compris une forme de familiale lipodystrophie partielle (variété Dunnigan), quelques formes d'Emery-Dreifuss dystrophie musculaire, une forme de dystrophie musculaire des ceintures , une forme de paraplégie spastique héréditaire, une forme de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, une forme de cardiomyopathie dilatée, le syndrome Malouf, et certains cas de Hutchinson-Gilford syndrome de progeria. Les personnes dont les symptômes se chevauchent parmi ces troubles ont été rapportés dans la littérature médicale. Certaines personnes présentant des mutations du gène LMNA sont à un risque plus élevé que la population générale de développer une maladie cardiovasculaire; on ne sait pas si les individus avec un mandibuloacral type de dysplasie A sont affectés par ce risque. Le gène de ZMPSTE24 est situé sur le bras court (p) du chromosome 1 (1p34.2). Il contient des instructions pour la création (encodage) une enzyme dont le rôle exact dans le corps ne sont pas entièrement compris, mais qui est impliqué dans la maturation de la lamine A. Chercheur croient que cette enzyme est nécessaire pour prélamine A à être transformés en lamine matures A. des mutations du gène ZMPSTE24 conséquence ultime une accumulation de prélamine A dans divers tissus de l'organisme.
Les mutations du gène ZMPSTE24 ont également été montré pour provoquer le syndrome de dermopathie restrictive, un trouble grave rare caractérisée par un retard de croissance intra-utérin, clavicules malformés, contractures articulaires, une expression fixe du visage et la peau rigide étanche qui est facilement érodée. Dans le syndrome de dermopathie restrictive, il n'y a presque pas de niveaux détectables de l'enzyme codée par le gène ZMPSTE24 et le désordre est souvent fatale au cours de la période néonatale. Par conséquent, certains chercheurs croient que les mutations de ce gène entraînent dans un spectre de la maladie, avec le syndrome de dermopathie restrictive représentant la fin sévère du syndrome et mandibuloacral type de dysplasie B représentant une forme moins sévère. Les chercheurs croient que la quantité d'activité enzymatique résiduelle chez les individus ayant une mutation du gène ZMPSTE24 corrélation directe avec la sévérité de la maladie.
populations touchées
Environ 40 cas de dysplasie mandibuloacral ont été rapportés dans la littérature médicale. Moins de 10 cas de mandibuloacral type de dysplasie B ont été rapportés dans la littérature médicale. De nombreux cas de la maladie la plus probable vont mal diagnostiqué ou non diagnostiqué, ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de la dysplasie mandibuloacral dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la dysplasie mandibuloacral. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de progeria ou Hutchinson-Gilford (HGPS), est une fatale maladie génétique rare, de l'enfance avec des caractéristiques frappantes ressemblant à un vieillissement prématuré. Les enfants atteints de progeria ont généralement une apparence normale dans la petite enfance. A environ neuf à 24 mois d'âge, les enfants touchés commencent à subir des retards de croissance profonds, ce qui entraîne une petite taille et de faible poids. Ils développent également un aspect du visage distinctif caractérisé par une petite face de manière disproportionnée par rapport à la tête; une mâchoire sous-développés (de micrognathie); malformation et le surpeuplement des dents; yeux anormalement proéminentes; un petit nez; yeux proéminents et un bleuissement subtile autour de la bouche. En outre, la deuxième année de vie, les cheveux du cuir chevelu, les sourcils et les cils sont perdus (alopécie), et les cheveux du cuir chevelu peut être remplacé par petit, duveteux, blanc ou cheveux blonds.caractéristiques supplémentaires comprennent l'athérosclérose généralisée, les maladies cardiovasculaires et accidents vasculaires cérébraux, les dislocations de la hanche, les veines anormalement importants du cuir chevelu, la perte de la couche de graisse sous la peau (tissu adipeux sous-cutané), les défauts des ongles, raideur articulaire, des anomalies du squelette, et / ou d'autres anomalies. Selon des informations parues dans la littérature médicale, les personnes HGPS développent prématurée, un épaississement généralisé et la perte d'élasticité des parois artérielles (artériosclérose), ce qui entraîne des complications potentiellement mortelles durant l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte. Les enfants atteints de progeria meurent de maladies cardiaques (athérosclérose) à un âge moyen de 13 ans, avec une gamme d'environ huit à 21 ans. Comme pour toute personne souffrant d'une maladie cardiaque, les événements communs que les progrès de la maladie cardiaque pour les enfants atteints de progeria peuvent inclure une pression artérielle élevée, accidents vasculaires cérébraux, l'angine (douleur à la poitrine due à une mauvaise circulation du sang vers le cœur lui-même), hypertrophie du cœur, et l'insuffisance cardiaque, toutes les conditions associées au vieillissement. Progérie est causée par une mutation du gène LMNA.
La lipodystrophie partielle familiale (FPL) est une maladie génétique rare caractérisée par sélective, la perte progressive de la graisse corporelle (tissu adipeux) dans diverses régions du corps. Les personnes atteintes de FPL ont souvent réduit la graisse sous-cutanée dans les bras et les jambes et la poitrine et le tronc du corps. A l'inverse, les personnes touchées peuvent également avoir des excès de dépôts de graisse sous-cutanée dans d'autres régions du corps, en particulier le cou, le visage et les régions intra-abdominales. Dans la plupart des cas, la perte de tissu adipeux commence pendant la puberté. FPL peut être associée à une variété d'anomalies métaboliques. L'étendue de la perte de tissu adipeux détermine généralement la gravité des complications métaboliques associées. Ces complications peuvent inclure l'intolérance au glucose, l'hypertriglycéridémie et le diabète. D'autres résultats peuvent se produire dans certains cas. Cinq sous-types différents de FPL ont été identifiés. Chaque sous-type est provoqué par des mutations dans un gène différent. Trois formes de FPL sont hérités comme les traits autosomiques dominantes. Une forme est héritée comme un trait récessif autosomique. Le mode de transmission d'une forme est pas entièrement comprise. FPL, Dunnigan variété est causée par des mutations dans le même gène qui provoque mandibuloacral type de dysplasie A (troubles alléliques).
Diagnostic
Un diagnostic de dysplasie mandibuloacral est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic de dysplasie mandibuloacral dans certains cas. Le test génétique peut détecter des mutations dans les gènes spécifiques qui causent la maladie, mais le test est disponible uniquement sur une base clinique.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la dysplasie mandibuloacral est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Les pédiatres, orthopédistes, endocrinologues, dermatologues, nutritionnistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et globalement un traitement de l'enfant affecte.
Les personnes atteintes de dysplasie mandibuloacral et leurs familles sont encouragés à demander des conseils après un diagnostic parce que le diagnostic peut causer de l'anxiété, le stress et la détresse psychologique extrême. un soutien psychologique et des conseils à la fois professionnellement et à travers des groupes de soutien est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
Les thérapies supplémentaires pour traiter les personnes souffrant de dysplasie mandibuloacral sont symptomatiques et de soutien et de suivi, des lignes directrices standards réguliers. Le diabète est traité avec des thérapies standard. Après l'apparition du diabète, les médicaments hyperglycémiques tels que la metformine peut être recommandée pour traiter l'hyperglycémie. Insuline ou analogues de l'insuline peuvent également être utilisés pour traiter les personnes touchées. Il n'y a pas eu d'essais cliniques pour établir l'utilisation optimale de la thérapie médicamenteuse pour traiter les complications métaboliques chez les personnes atteintes de dysplasie mandibuloacral.
L'exercice régulier et le maintien d'un poids santé sont également encouragés comme un moyen de diminuer les chances de développer un diabète. Les personnes avec une extrême hypertriglycéridémie peuvent être traités avec des dérivés d'acide fibrique, les statines, ou n-3, des acides gras polyinsaturés.
thérapies Investigational
La recherche est en cours pour étudier l'utilisation de la leptine pour le traitement des personnes atteintes de lipodystrophie. La leptine est une hormone dans les cellules adipeuses (adipocytes). lipodystrophie sévère est associée à une carence leptine. Les premières études ont montré que la thérapie leptine-remplacement (métréleptine) a été efficace dans l'amélioration de certains des individus dans certaines formes de lipodystrophie avec les niveaux de leptine bas. Cependant, métréleptine n'a pas été étudié en tant que traitement de la dysplasie mandibuloacral. Actuellement, la disponibilité de la leptine est limitée aux essais cliniques et n'a pas encore été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA).
Certains chercheurs ont émis l'hypothèse que le traitement avec un médicament connu comme un inhibiteur de farnésyl-transférase (FTI), utilisé seul ou en combinaison avec d'autres médicaments, y compris les statines et les biphosphonates, peut être un traitement efficace pour la dysplasie mandibuloacral. Un médicament FTI connu sous le nom lonafarnib a été étudié pour les personnes atteintes du syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford pour un minimum de 2 ans. Neuf patients ont connu une augmentation = 50%, six ont connu une baisse = 50%, et 10 sont restés stables par rapport au taux de gain de poids. Les résultats secondaires comprenaient une diminution du artérielle onde de pouls vitesse et l'artère carotide échodensité et l'augmentation de la rigidité squelettique et auditive neurosensorielle au sein des sous-groupes de patients. Tous les patients ont été améliorés dans un ou plusieurs de ces résultats. Les résultats de cet essai clinique de traitement pour les enfants atteints HGPS fournissent des preuves préliminaires que lonafarnib peut améliorer la rigidité vasculaire, la structure osseuse, et le statut d'audiologie. Un protocole a été conçu pour le traitement de quatre patients atteints d'un MADA utilisant une combinaison de pravastatine (statines) et d'acide zolédronique (biphosphonate d'azote), deux médicaments capables de bloquer la production du groupe farnésyle. Les premiers résultats ont montré bon profil d'innocuité et de tolérabilité du traitement, associé à une amélioration de MADA phénotype. Cependant, plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et de l'efficacité de cette thérapie potentielle.
