La maladie de Danon

maladie de Danon

Les synonymes de la maladie de  Danon

• maladie Antopol

• cardiomyopathie de stockage de glycogène

• le stockage du glycogène type de maladie IIB

• GSD IIB

• la maladie lysosomale de stockage de glycogène sans déficit en maltase acide

• pseudoglycogenosis II

• cardiomyopathie vacuolaire et Myopathie, lié à l'X

Discussion générale

La maladie de Danon est un trouble génétique rare caractérisée par un mode de transmission dominant lié à l'X, à la suite de laquelle les hommes sont plus durement touchés que les femmes. Chez les garçons, les principales caractéristiques sont les muscles malades cardiaques (cardiomyopathie), la faiblesse des muscles du corps (myopathie squelettique) et déficience intellectuelle allant de problèmes d'apprentissage légers à déficience intellectuelle manifeste. Dans de nombreux hommes, la maladie progresse jusqu'à une transplantation cardiaque est requise ou la mort survient dans la deuxième à la troisième décennie de la vie. Les femmes sont également touchés, bien que généralement plus modérément, et souvent l'apparition est retardée jusqu'à ce qu'ils atteignent l'âge adulte. Cependant, certaines femmes vont progresser d'être considéré pour une transplantation cardiaque au cours de leur deuxième décennie de la vie, semblable à ce qui est observé chez les mâles. D'autres caractéristiques comprennent des troubles du rythme cardiaque, ce qui peut conduire à un besoin de médicaments ou d'un stimulateur cardiaque et les maladies oculaires affectant la rétine; la maladie de la rétine n'affecte pas toujours la vision, surtout au début de la maladie. la maladie Danon est généralement pas évidente à la naissance, sauf si des tests sanguins sont effectués dans un cas suspect (ie un fils né d'une mère connue pour avoir la maladie).

Signes et symptômes

Les symptômes de la maladie DE Danon varient selon le   cas et dépendent du sexe. Les garçons montrent habituellement les premiers signes de problèmes musculaires (difficulté à asseoir ou marcher) et les habiletés motrices peuvent être gênant ou retardée. La déficience intellectuelle est habituellement remarqué par les parents et / ou des enseignants et peut être très doux. Le développement de la maladie cardiaque peut conduire à plus de fatigue et d'essoufflement. plaintes visuelles sont également répandus avec de graves troubles de la vision des couleurs et la perte quasi totale de pigment rétinien chez certains patients.

En général, les jeunes filles peuvent avoir aucun symptôme et rendront compte de la force musculaire normale et ont l'intelligence normale. Comme les femmes âgées, les symptômes de la maladie cardiaque peuvent commencer à se développer. symptômes musculaires sont signalés par des filles et des femmes, mais les résultats manifestes de franche faiblesse musculaire sont généralement absents. plaintes visuels peuvent également être signalés chez les femmes et peut être une caractéristique précoce de la maladie, même si les manifestations sont moins sévères que chez les hommes.

Les chercheurs cliniques croient que la participation du muscle squelettique dans la maladie implique Danon préférentiellement les muscles du dos, des épaules, les cuisses et les muscles du cou. Ce sont les muscles proximaux; qui est, les plus proches du centre du corps. Les symptômes de la faiblesse de ces muscles peuvent inclure la douleur et la difficulté à revenir levant les bras sur la tête, sortir d'une chaise, ou marcher jusqu'à étapes. Dans un jeune garçon, ces problèmes peuvent être suggérés par des difficultés à respecter les jalons du moteur (assis, ramper, et marcher, courir). Un neurologue expérimenté peut reconnaître l'étendue de la maladie musculaire en effectuant un examen physique.

Le muscle cardiaque du malade (cardiomyopathie) peut conduire à un épaississement, coeur rigide (cardiomyopathie hypertrophique) ou à une hypertrophie du cœur (cardiomyopathie dilatée). La cardiomyopathie hypertrophique est plus fréquent chez les hommes (environ 90% hypertrophiques et 10% dilatée), tandis que les femmes sont plus susceptibles de montrer des caractéristiques de la cardiomyopathie dilatée (environ 50% hypertrophiques et 50% dilatée). Parfois, la cardiomyopathie peut être le premier signe de la maladie chez les enfants de sexe masculin. Dans les deux cas, des problèmes avec la fonction cardiaque et des symptômes d'insuffisance cardiaque (essoufflement, fatigue, gain de fluide) peuvent se produire. La mort de la maladie cardiaque semble se produire fréquemment chez les hommes, en particulier quand ils atteignent les deuxième et troisième années de la vie. La transplantation cardiaque a été réalisée avec succès et peut grandement améliorer les symptômes et prolonger la vie.

L'étendue de la déficience intellectuelle chez les hommes touchés a été décrite dans certaines études épidémiologiques. Dans la description originale de la maladie de Danon, la déficience intellectuelle a été classée  comme une forme de retard mental. Cependant, il est clair que la majorité des garçons sera légèrement affecté cognitivement, permettant généralement leur permettre d'atteindre la capacité de lire, occuper des emplois, des relations, et vivre de façon autonome. En outre, l'éducation et le soutien scolaire peut aider certains garçons à améliorer leur fonctionnement intellectuel. Chez les femmes, l'intelligence semble être normal, bien que très peu d'informations dans la littérature aborde cette question.

Les symptômes moins fréquents comprennent également le foie et une atteinte pulmonaire, bien que ceux-ci ne sont pas largement étudié et pourrait être secondaire à une atteinte des muscles (par exemple du sérum élévation des enzymes hépatiques et de faiblesse des muscles respiratoires). Certaines spéculations existe aussi sur la maladie psychiatrique, certains rapports de cas décrivant la dépression, la psychose, idées suicidaires, et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention chez les patients de la maladie de Danon. Cependant, on ne sait pas si les épisodes psychiatriques sont liés à la maladie de Danon.

Les hommes avec la maladie de Danon ont généralement des anomalies sur certains tests de laboratoire. La créatine kinase (parfois désignée sous le niveau de la CPK) dans le sang est souvent élevée, et est le reflet d'une lésion musculaire continue. Le CPK est habituellement élevée chez les hommes, mais peut être normal chez certaines femelles qui ont une maladie Danon. Les anomalies dans les tests d'enzymes hépatiques sont fréquentes chez les hommes; dans certains cas, ceux-ci sont à tort interprété comme un signe de maladie du foie primaire plutôt que le reflet d'un dysfonctionnement du muscle squelettique; dysfonction hépatique franche n'a pas été bien décrit dans la maladie de Danon. L'électrocardiogramme (ECG), qui mesure les impulsions électriques faites par le cœur, est souvent anormale. Cette anomalie de la conduction électrique et l'impulsion est également connu comme une arythmie. Fréquemment, une arythmie appelée syndrome de Wolff-Parkinson-White ou d'un syndrome de pré-excitation sera visible sur l'ECG. Un examen de la rétine par un ophtalmologiste expérimenté (ophtalmologiste) souvent détecter des changements dans le pigment de la rétine. Cela peut être un signe utile chez les femmes, les altérations de la rétine semblent précéder d'autres symptômes de la maladie dans certains cas.

Causes

La maladie de danon est causée par un défaut génétique (mutation) dans un gène appelé LAMPE2. À ce jour, il y a plus de 70 mutations différentes dans le gène LAMP2 identifiés dans les rapports de cas qui pourraient conduire à une maladie de Danon. Des mutations qui conduisent à une absence complète de protéines LAMPE2 se sont révélés être les plus néfastes en termes de pronostic. D'autres mutations qui conduisent à une protéine LAMP2 incomplète qui ne manque une composante est moins nocive.

Dans de nombreux cas, la maladie est héritée d'un parent, généralement la mère qui est beaucoup plus apte à rester en assez bonne santé pour atteindre l'âge de la reproduction que le mâle généralement affectés. Sans une transplantation cardiaque, seuls quelques hommes peuvent être assez bonne santé pour le père de leurs enfants.De nouvelles mutations génétiques (mutations sporadiques) pourraient également expliquer le premier cas dans une famille, mais ceux-ci ne sont pas largement rapporté.les mères touchées passeront sur le défaut génétique à la moitié de leurs enfants (deux fils et filles). pères touchés qui sont suffisamment en santé pour avoir des enfants passeront sur le défaut génétique à toutes leurs filles et aucun de leurs fils. Ce mode de transmission est conforme à ce qui se passe dans d'autres conditions génétiques liées au chromosome X.

Puisque les femelles ont deux chromosomes X (et les mâles ont un), les femmes sont peu protégés contre la maladie de Danon défaut génétique. Ceci est expliqué par le fait que chaque femme avec une maladie de Danon devrait avoir un chromosome X muté (contenant une mutation de la maladie de Danon) et un chromosome X normal (lorsque le gène LAMPE2 fonctionne normalement). Le chromosome X normal protège les femmes et explique, en partie, les symptômes moins sévères et le retard dans l'apparition des symptômes jusqu'à l'âge adulte. Cependant, certaines femmes atteintes de la maladie de Danon ont progressé à point d'avoir besoin d'une transplantation cardiaque.

La localisation du gène défectueux a été tracée à la carte du gène locus Xq24. Les caractéristiques génétiques de ce gène (LAMP2) sont transmis comme un trait dominant lié à l'X.

Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome Xq24» fait référence à la bande 24 sur le bras long du chromosome X. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.

Tous les individus portent quelques gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.

Les maladies génétiques récessives liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est "désactivé" et tous les gènes sur ce chromosome sont inactivées. Les femmes qui ont un gène de maladie présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. les femelles porteuses habituellement ne présentent pas de symptômes de la maladie, car il est habituellement le chromosome X avec le gène anormal qui est mis hors tension. Un mâle a un chromosome X et s'il hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il se développera la maladie. Les hommes souffrant de troubles liés à l'X passent le gène de la maladie à l'ensemble de leurs filles, qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% pour avoir une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie d'une fille non-support, et une chance de 25% d'avoir un fils affecté.

Les troubles dominants liés à l'X, comme la maladie de Danon, sont aussi causées par un gène anormal sur le chromosome X, mais dans ces conditions rares, les femmes ayant un gène anormal sont touchés par la maladie. Les hommes avec un gène anormal sont plus gravement touchés que les femmes, et beaucoup de ces mâles ne survivent pas. Dans le cas de la maladie de Danon, les hommes peuvent survivre à l'âge adulte, cependant, leurs problèmes médicaux et la nécessité typique pour une transplantation cardiaque susceptibles de limiter leur capacité à avoir beaucoup d'enfants.

La fonction de la protéine LAMPE2 (fabriqué à partir du gène LAMPE2) ne soit pas bien comprise. Il semble que la protéine LAMPE2 est importante pour la fonction des lysosomes de la cellule. Les lysosomes, souvent comparé à des stations d'élimination, sont de petites structures à l'intérieur des cellules qui sont responsables de la dégradation de certaines molécules et des composés dans les cellules. Lorsque les lysosomes ne fonctionnent pas correctement, les produits cellulaires accumulent. Un tel produit qui peut build-up est glycogène et dans certains cas, le diagnostic d'une maladie de Danon est suggéré en raison de l'excès de glycogène vu sur une biopsie de muscle squelettique.Cependant, il est important de comprendre que l'excès de glycogène est pas toujours visible sur une seule biopsie musculaire.

populations touchées

À l'heure actuelle, on pense que la maladie de Danon peut affecter toutes les populations ethniques. La prévalence de la maladie Danon est inconnue, mais peut être augmenté en raison de la détection accrue de plus grande disponibilité des tests génétiques de LAMP2. L’histoires de patients affectés à la naissance sont généralement normaux.Comme indiqué, les mâles sont plus sévèrement touchés dans cette maladie dominante liée à l'X.

Troubles en relation

Jusqu'à récemment, la maladie de Danon et la maladie de Pompe ont été pensés pour être étroitement liés parce que dans chaque cas, les muscles squelettiques et cardiaques sont impliqués. Sous le microscope, la maladie de Danon montre de nombreuses fonctionnalités (par exemple une augmentation de la teneur en glycogène), qui sont typiques de la maladie de Pompe. Deux caractéristiques principales distinguent les deux maladies: 

1) le mode de transmission de la maladie de Pompe est autosomique récessive tandis que dans la maladie Danon est liée à l'X dominante, et 2) l'enzyme déficiente dans la maladie de Pompe (maltase acide ou alpha glucosidase acide) est présent dans des quantités normales dans la maladie Danon.

La myopathie liée à l'X avec autophagie excessive est un trouble similaire à la maladie Danon. À l'heure actuelle, il est ressenti comme un trouble distinct, bien que le gène responsable de la maladie n'a pas encore été définitivement identifiée. Certaines études indiquent un défaut dans le gène VMA21 que l'étiologie. la participation du muscle squelettique et CPK élevés sont observés. L'atteinte cardiaque et déficience intellectuelle, souvent vu dans la maladie de Danon, semblent absents dans la myopathie liée à l'X avec autophagie excessive. Le mode de transmission est lié à l'X récessif.

La maladie de Lethal congénitale de stockage du glycogène du cœur est causée par des mutations génétiques dans un gène appelé PRKAG2. La maladie est grave et caractérisée par faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive, et d'un mode récessif autosomique. Il est parfois appelé maladie de stockage du glycogène du cœur, qui est un terme descriptif et peut parfois comprendre la maladie de Danon.

Enfin, la myopathie vacuolaire infantile avec autophagie est une autre maladie similaire à la maladie de Danon. Le défaut de gène causal n'a pas été identifié. Un mode de transmission récessive liée à l'X a été décrite avec l'apparition infantile de la cardiomyopathie létale et faiblesse des muscles squelettiques.

Diagnostic

Parce que la maladie de Danon est rare et inconnu pour la plupart des médecins, le diagnostic est difficile et prend beaucoup de temps. Le diagnostic est suggéré sur la base d'une histoire familiale compatible avec l'héritage et les symptômes chez les parents atteints (cardiomyopathie, myopathie squelettique, déficience intellectuelle, Wolff-Parkinson-White, etc.) dominante liée à l'X. Skeletal biopsie musculaire est probablement réalisée chez certains mâles dans le but de déterminer la cause de la faiblesse musculaire. Si, au cours de l'examen des tissus obtenus par biopsie, une accumulation de glycogène et / ou d'espaces vides apparaissent dans les cellules du tissu musculaire (vacuoles), la maladie de Danon doit être considérée. Cela est également vrai pour l'analyse d'une biopsie cardiaque. Une biopsie musculaire qui donne des preuves de glycogène accumulation et des espaces vides dans les cellules musculaires sont des signes et des indications clés que le diagnostic de la maladie de Danon est une forte probabilité.

Il est important de reconnaître que, dans les premiers stades de la maladie de Danon, et probablement aussi chez les femmes, la biopsie musculaire peut être non spécifique.Ainsi, une biopsie musculaire normale ou non spécifique n'exclut pas la maladie de Danon.Si d'autres caractéristiques de la maladie de Danon sont présents, une biopsie musculaire non-diagnostic ne doit pas décourager le dépistage génétique plus définitif. Les patients qui semblent avoir la maladie de Pompe (basé sur la biopsie musculaire par exemple), mais ont une activité maltase acide normale, devraient être évalués pour la maladie de Danon. cardiomyopathie hypertrophique inexpliquée chez les hommes est probablement due à une maladie de Danon dans une certaine proportion des cas.

Les anticorps dirigés contre la protéine LAMP-2 sont disponibles et la coloration des tissus (d'une biopsie musculaire) l'absence de la protéine LAMP-2 est un autre potentiel, mais pas largement disponibles, l'approche diagnostique. Des tests d'anticorps LAMP-2 est susceptible d'être normal chez les femmes atteintes de la maladie Danon et si fait doivent être interprétés avec prudence en raison de la possibilité d'un résultat faussement négatif.

Les tests génétiques du gène LAMP2 est actuellement l'étalon-or pour le diagnostic et est disponible en génétique des laboratoires spécialisés. La plupart des mutations génétiques causant la maladie de Danon prédisent des niveaux réduits ou même absence de produit du gène LAMP2, la protéine LAMP-2. Bien que la sensibilité des tests génétiques LAMP2 ne sait pas à l'heure actuelle, il est le meilleur qui est disponible. Le caractère non invasif des tests à base d'ADN et l'inclusion de tests génétiques LAMP2 dans les panneaux de diagnostic génétiques cardiomyopathie hypertrophique favorisent cette méthode comme la voie la plus commune pour le diagnostic.

thérapies standard

Traitement

Le traitement de la maladie de Danon est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Il faut une équipe qui devrait inclure un médecin de soins primaires, ainsi que plusieurs spécialistes, dont un cardiologue, neurologue, ophtalmologue, généticien, conseiller en génétique, la réhabilitation médecin, spécialiste de l'éducation, et un physiothérapeute. Actuellement il n'y a pas de traitement spécifique qui est connu pour ralentir les problèmes biologiques sous-jacents causés par LAMP-2 carence en protéines.

La sévérité de la cardiomyopathie est le principal facteur pronostique. Les études d'imagerie, y compris l'échocardiographie et la résonance magnétique cardiaque peut évaluer la fonction cardiaque, de l'étendue de l'hypertrophie, et le degré de fibrose cardiaque (formation de tissu cicatriciel sur le cœur). Les médicaments pour les maladies cardiaques devraient recevoir lorsqu'il est indiqué par des signes et des symptômes cliniques. La progression rapide de la cardiomyopathie chez certains mâles nécessite un examen rapide pour une transplantation cardiaque. Une implication précoce de l'électrophysiologie pour étudier le système de conduction électrique du cœur est justifiée chez les patients souffrant d'arythmies. Un dispositif appelé un moniteur Holter peut être utilisé pour enregistrer en continu les impulsions électriques du cœur. Pour les arythmies symptomatiques, l'implantation rapide d'un défibrillateur peut être approprié. la thérapie d'ablation cardiaque, qui est une technique utilisée pour détruire la concentration anormale du coeur à générer le rythme irrégulier peut également être effectuée. Comme la maladie peut progresser rapidement chez les hommes, la considération pour le début de l'implantation du défibrillateur et d'évaluation pour la transplantation cardiaque sont appropriés chez les hommes cardiomyopathie progresse.

L'évaluation de la force musculaire, notamment les muscles proximaux de l'épaule, du cou et des jambes, doit être effectué régulièrement. La physiothérapie peut être utile dans le maintien de la force musculaire et la flexibilité. La déficience intellectuelle devrait être testée dans les hommes et les interventions éducatives appropriées appliquées au besoin. examens réguliers de la vue, pour suivre le développement et la progression de la maladie de la rétine, devraient être envisagées. parents biologiques qui sont à risque de maladie Danon devraient être évalués par un médecin pour les premiers signes de la maladie. Au minimum, l'évaluation de ces parents devrait inclure un historique médical, l'examen physique (attention aux cardiaques, neurologiques, et des examens oculaires), les tests CPK, ECG, échocardiogramme et. consultation et conseil génétique est recommandé pour tous les patients et les familles afin que l'héritage et les risques en matière de reproduction sont clairement communiquées.

thérapies Investigational

enquête future devrait se concentrer sur le rôle biochimique du gène LAMP2 dans la maladie de Danon. Information sur sa fonction moléculaire peut donner un aperçu sur sa pathogénie et aider à initier des enquêtes à nouvelle thérapie.