La maladie de Dent (MD)
Subdivisions de la maladie de Dent (MD)
• Dent type de maladie 1
• Dent type de maladie 2
Discussion générale
Résumé
La maladie de Dent (MD) est une maladie rénale génétique rare caractérisée par un déversement de petites protéines dans l'urine, l'augmentation des niveaux de calcium dans l'urine, calcifications du rein (néphrocalcinose), des épisodes récurrents de calculs rénaux (lithiase rénale) et la maladie rénale chronique. La maladie Dent affecte presque exclusivement les hommes. Les symptômes apparaissent généralement pendant l'enfance, mais certaines personnes peuvent être diagnostiquées à l'âge adulte. Dans certains cas, la maladie va progressivement aggraver causant une maladie rénale grave;dans d'autres cas, les personnes concernées ne subissent une maladie bénigne ou modérée dans la vieillesse. Les maladies du rein peut progressivement empirer jusqu'à l'arrêt des reins fonctionnement (stade terminal d'insuffisance rénale), bien que cela ne se produit pas habituellement jusqu'à 30 à 50 ans ou plus tard et ne se produira pas du tout chez certains individus. la maladie Dent peut être décomposée en deux sous-types.Dent type de maladie 1 se caractérise par les symptômes rénaux mentionnés précédemment. Dent type de maladie 2 est caractérisée par les mêmes symptômes rénaux, mais les individus peuvent avoir des symptômes supplémentaires, y compris une déficience intellectuelle légère, l'implication des yeux ou du tonus musculaire diminuée (hypotonie). La maladie de Dent (MD) est causée par une mutation du gène CLCN5. Dent type de maladie 2 est causée par des mutations du gène OCRL1. Ces deux gènes sont situés sur le chromosome X. Ces mutations peuvent être héritées ou se produisent de façon aléatoire sans antécédents familiaux de la maladie (spontanément). la maladie Dent est entièrement exprimée que chez les hommes, bien que certaines femmes qui portent le gène peuvent développer des manifestations bénignes telles que le déversement de petites protéines dans l'urine, l'augmentation des niveaux de calcium dans l'urine, ou rarement des calculs rénaux.
Introduction
La maladie de Dent (MD) a été signalée pour la première dans la littérature médicale en 1964 par les Drs. Dent et Friedman qui a décrit deux garçons sans rapport avec le rachitisme. Le désordre a finalement été entièrement décrit par le docteur Oliver Mauvais en 1990 qui a nommé la maladie après son collègue et mentor Dr Dent. Au fil des ans la maladie de Dent (MD) a été mentionné par d'autres noms, y compris néphrolithiase récessive liée à l'X avec rachitisme hypophosphatémique hypercalciuriques récessifs insuffisance rénale, liée à l'X, et une protéinurie faible poids moléculaire idiopathiques avec hypercalciurie et néphrocalcinose. En général, la maladie de Dent (MD) est maintenant divisé en type 1 et type 2 en fonction de la mutation génétique spécifique présente. Il existe d'autres personnes souffrant de maladies de Dent qui manquent de mutations de ces deux gènes (non-1/2 non).
Signes et symptômes
Les symptômes et la gravité de la maladie de Dent (MD) spécifiques peuvent varier considérablement, même entre les individus au sein de la même famille. Bien que les chercheurs ont été en mesure d'établir un syndrome clair avec des symptômes caractéristiques ou «de base», beaucoup plus au sujet de ces troubles est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influent sur les troubles empêchent les médecins de développer une image complète des symptômes et le pronostic associés.
Par conséquent, il est important de noter que les personnes concernées peuvent ne pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les parents devraient parler au médecin de leurs enfants et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Les symptômes communs associés à la maladie de Dent (MD) comprennent des niveaux élevés de protéines et de calcium dans les urines (protéinurie et hypercalciurie). Le type de protéinurie observée dans la maladie Dent est connu comme étant à faible poids moléculaire protéinurie, qui est une constatation caractéristique de la maladie et pas toujours détecté dans les tests médicaux de routine. Hypercalciurie et protéinurie de bas poids moléculaire peuvent être les seuls symptômes qui se développent chez certaines personnes.
Les personnes touchées peuvent également développer des dépôts ou des calcifications calcium dans le tissu rénal (néphrocalcinose) et / ou de l'expérience des épisodes récurrents de formation de calculs rénaux. Les calculs rénaux peuvent causer divers symptômes, y compris le sang dans les urines (hématurie), douleur à la miction (dysurie), l'envie d'uriner souvent, la douleur abdominale (colique néphrétique), blocage des voies urinaires et les infections répétées des voies urinaires. Finalement, la maladie peut progresser de provoquer une maladie rénale chronique avec une baisse progressive de la fonction rénale. Les symptômes associés à la maladie rénale chronique avancée comprennent la perte d'appétit, perte de poids involontaire, la fatigue et l'anémie. Dans certains cas, généralement entre les âges de 30-50, les personnes touchées peuvent développer une insuffisance rénale au stade terminal et nécessitent une dialyse ou une transplantation rénale.
Certaines personnes atteintes de la maladie Dent peuvent également développer une maladie des os tels que le ramollissement des os (ostéomalacie) et le rachitisme hypophosphatémique, une affection causée par le transport avec facultés affaiblies de phosphate et de métabolisme de la vitamine D modifié dans les reins. Chez l'enfant, le rachitisme se caractérise en inclinant la déformation des pattes, ainsi que, des anomalies de la plaque de croissance et un ramollissement progressif des os comme cela se produit dans l'ostéomalacie. Chez les adultes, la plaque de croissance est absente de telle sorte que l'ostéomalacie est le problème osseux évident. Chez les enfants, les taux de croissance peut être plus lent que la normale, ce qui entraîne souvent une petite taille légère. Les enfants peuvent également éprouver de la douleur osseuse et la difficulté à marcher. En raison des anomalies osseuses, les personnes concernées peuvent avoir un risque accru de fractures.
Certaines personnes atteintes de la maladie de Dent (MD) ont développé carence en vitamine A, qui peut conduire à la vision de nuit avec facultés affaiblies et les yeux secs (xérophtalmie). Ceci peut être corrigé par la supplémentation en vitamine A.
La maladie de Dent de type 2 (MD2)
La maladie de Dent de type 2 (MD2)se caractérise par les symptômes caractéristiques associés à la Dent type de maladie 1. Cependant, certaines personnes affectées ont développé des symptômes supplémentaires, y compris une incapacité légère intellectuelle, hypotonie et opacification des lentilles des yeux (cataractes). Cataractes dans la maladie Dent type 2 sont classés comme subclinique parce qu'ils ne nuisent pas à la vision.
La maladie de Dent de type 2 (MD2)est causée par des mutations dans le même gène qui cause le syndrome de Lowe, un trouble multisystémique rare. le syndrome de Lowe est caractérisée par les anomalies rénales qui se produisent dans la maladie de Dent, mais aussi d'autres symptômes affectant les systèmes yeux, du cerveau et d'autres organes.Certains chercheurs pensent que la maladie de Dent type 2 représente la fin d'un doux spectre de la maladie qui inclut le syndrome de Lowe, à la fin sévère. (Pour plus d'informations sur le syndrome de Lowe, consultez la section des troubles connexes de ce rapport).
TRANSPORTEURS FEMINISEES
Certaines femmes qui ont hérité de l'une des mutations qui causent la maladie Dent peuvent développer des manifestations bénignes de la maladie tels que la protéinurie et / ou une hypercalciurie à faible poids moléculaire. Dans la littérature médicale, seulement 10 femmes avec une mutation du gène de la maladie Dent ont été signalés à avoir développé des calculs rénaux et une seule femme touchée a été rapporté dont la maladie progresse vers le stade de l'insuffisance rénale, mais elle n'a pas eu de tests génétiques pour confirmer la maladie.
Causes
Dent type de maladie 1 est causée par une mutation dans le gène de la CLCN5; Dent type de maladie 2 est causée par des mutations du gène OCRL1. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps.
Dans la plupart des cas, les enfants de sexe masculin héritent le désordre d'une mère porteuse qui ne présente aucun symptôme ou des symptômes très légers de la maladie.Quand une mère est porteuse connue de la CLCN5 ou la mutation OCRL1, il y a une chance de passer que la mutation à ses enfants de 50%. Les hommes qui ont hérité d'une mutation aura le désordre; les femmes qui ont hérité de la mutation seront porteurs.Dans de très rares cas, la mutation qui provoque le désordre se produit au hasard, sans raison apparente (de novo de mutation). Les hommes affectés ne passeront pas le désordre sur les fils (qui héritent du chromosome Y des pères), mais passeront la mutation à toutes leurs filles (qui deviendront des porteurs).
L’inactivation aléatoire du chromosome X est un processus normal chez les femelles. Les femmes ont deux chromosomes X, alors que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Chez les femelles, certains traits de la maladie sur le chromosome X tel qu'un gène muté peut être "masquées" par le gène normal sur l'autre chromosome X (aléatoire inactivation du chromosome X). Fondamentalement, dans chaque cellule du corps un chromosome X est actif et un est éteint ou «réduits au silence." Cela se produit au hasard et se produit comme un partage 50-50 en général. Cependant, dans certains cas, les femmes peuvent avoir favorable X-inactivation, dans laquelle le chromosome X concerné est coupé dans la plupart des cellules. Dans de tels cas, ils ne peuvent pas développer des symptômes ou seulement des symptômes bénins de la maladie. Dans d'autres cas, les femmes peuvent avoir défavorable X-inactivation, dans laquelle le chromosome X affecté est réduit au silence dans la plupart des cellules. Dans de tels cas, les femmes touchées peuvent développer divers symptômes associés à la maladie Dent, mais cela n'a eu lieu dans des cas extrêmement rares.
Des chercheurs ont établi que le gène CLCN5 est situé sur le bras court du bras (p) du chromosome X (Xp11.23-11p22). Le gène OCRL1 est situé sur le long bras (q) du chromosome X (Xq25-q26). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Les chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome Xp11.23-p11.22» fait référence à des groupes 11.23-11.22 sur le bras court du chromosome X. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les gènes CLCN5 et OCRL1 créer (encoder) des enzymes spécifiques qui sont nécessaires pour le bon fonctionnement des reins. Les mutations dans ces gènes se traduisent par une activité réduite de ces enzymes. Le produit de l'enzyme produite par le gène de CLCN5 est censé être exprimé fortement dans les reins, y compris dans les tubules proximaux, les petits tubes qui servent comme le site principal de la protéine réabsorption du néphron, dans le collecteur cortical tubule et l'anse de Henle .Néphrons sont des structures de cheveux de taille qui sont les unités de base des reins et éliminent les déchets du sang. Les tubules proximaux sont essentiels pour la bonne réabsorption de plusieurs substances filtrées importantes telles que les protéines. Un dysfonctionnement des tubules proximaux est censé jouer un rôle important dans le développement des maladies Dent. Les fonctions exactes du produit de l'enzyme produite par le gène OCRL1 sont pas totalement élucidées, mais il est connu qu'il est également impliqué dans la réabsorption de protéines et de recyclage des récepteurs dans les tubules proximaux. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les fonctions spécifiques de ces enzymes et comment leur carence contribue au développement de la maladie Dent.
Certaines personnes atteintes de la maladie de Dent (MD) ne sont pas des mutations soit dans le CLCN5 ou OCRL1 gènes, ce qui suggère que les sous-types supplémentaires de maladies Dent causées par des mutations dans les gènes non encore identifiés existent le plus probable.
Populations touchées
L'incidence exacte et la prévalence de la maladie est inconnue Dent. La maladie de Dent type de 1 a été rapportée chez environ 250 familles. La maladie de Dent de type 2 a été rapportée chez environ 25 personnes. Parce que certains cas ne sont pas diagnostiqués ou mal diagnostiqués, la détermination vraie fréquence de ces troubles dans la population générale est difficile. La maladie de Dent est entièrement exprimée chez les hommes uniquement. La maladie de Dent peut être reconnue pendant l'enfance, alors que d'autres cas peuvent rester non diagnostiqués à l'âge adulte.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie de Dent. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Il existe plusieurs troubles génétiques rares, caractérisé par la formation de calculs rénaux ou des voies urinaires chez l'enfant parfois similaires à ceux observés dans la maladie de Dent. Ces troubles comprennent l'hyperoxalurias primaire, familial hypercalciurie-hypomagnésémie-néphrocalcinose (syndrome Michelis-Castrillo), phosphoribosyltransférase adénine (APRT) carence, et cystinurie. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Une variété de désordres sont caractérisés par le syndrome rénal de Fanconi. Les exemples incluent des troubles génétiques tels que la cystinose, intolérance héréditaire au fructose, galactosémie, tyronsinemia, maladie de Wilson, et diverses maladies de stockage du glycogène. Le syndrome de Fanconi rénale peut également être acquis pendant la vie en raison de l'utilisation de certains médicaments (par exemple, le valproate, le déférasirox, le cisplatine, ifosfamide) et secondaire à certaines maladies des reins, des cancers tels que le myélome multiple, le syndrome de Sjogren, ou hyperparathyroïdie. Chez les enfants, l'exposition aux métaux lourds peut également causer le syndrome rénal de Fanconi. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Lowe, également connu sous le Syndrome de Lowe de Lowe, est une maladie génétique rare caractérisée par des problèmes de vision, y compris opacification des lentilles des yeux (cataractes) qui sont présents à la naissance, des problèmes rénaux qui se développent habituellement dans la première année de vie, et anomalies cérébrales qui sont associées à une déficience intellectuelle. Les symptômes spécifiques et la gravité de la maladie peut varier considérablement d'une personne à une autre. Le syndrome de Lowe est hérité comme un trait lié à l'X. le syndrome de Lowe est causée par des mutations dans le même gène (OCRL1) qui provoque le type de maladie Dent 2. Le trouble est entièrement exprimé chez les hommes uniquement.(Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Lowe" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de la maladie de Dent est basé sur l'identification des symptômes caractéristiques, les antécédents du patient détaillé, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés. Un diagnostic peut être suspecté chez les personnes ayant des niveaux élevés de protéines de faible poids moléculaire dans l'urine, des niveaux excessifs de calcium dans l'urine et l'un des éléments suivants: néphrocalcinose, néphrolithiase, hématurie, hypophosphatémie, maladie rénale chronique, ou des preuves de X transmission récessive lié en.
Essai clinique et traitement conclusif
L'analyse chimique des échantillons d'urine peut révéler des niveaux élevés de protéines de faible poids moléculaire et de calcium. Une biopsie du tissu rein affecté peut également révéler des changements indicatifs de la maladie Dent, bien que les résultats ne peuvent pas être spécifiques et sont parfois signalés comme glomérulosclérose segmentaire focale (HSF). Une biopsie implique l'ablation chirurgicale et l'examen microscopique d'un morceau de tissu affecté. Une biopsie rénale n’est pas nécessaire pour le diagnostic de la maladie Dent depuis les résultats de laboratoire et les tests génétiques peut être suffisant pour faire le diagnostic. Cependant biopsies rénales sont souvent réalisées chez les patients qui ont une maladie rénale inexpliquée et protéinurie importante, de sorte que de nombreux patients atteints de la maladie de Dent (MD) sont biopsiées avant que le diagnostic final.
Un diagnostic de la maladie de Dent (MD) peut être confirmé par des tests de génétique moléculaire. Le test génétique peut détecter des mutations dans des gènes spécifiques connus pour causer la maladie de Dent (MD), mais pas toujours nécessaire de faire un diagnostic clinique de la maladie de Dent si les résultats typiques sont présents (par exemple faible protéinurie de poids moléculaire et hypercalciurie chez les patients de sexe masculin).
Thérapies standard
Traitement
Le traitement de la maladie de Dent est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, internistes généralistes, des spécialistes qui évaluent et traitent les problèmes des reins (néphrologue), les spécialistes qui évaluent et traitent les problèmes des voies urinaires (urologues), les diététiciens et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un individu affecte. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
Il n'y a pas de protocoles ou de directives de traitement normalisé pour les personnes touchées. En raison de la rareté de ces maladies, il n'y a pas d'essais de traitement qui ont été testés sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été rapportés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas individuels ou de petites séries de patients. Les essais thérapeutiques seraient très utiles pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité des médicaments et des traitements spécifiques pour les personnes atteintes de la maladie Dent.
Les médicaments connus sous le nom thiazidiques peuvent être utilisés pour traiter les personnes atteintes de la maladie Dent pour prévenir la récurrence de calculs rénaux et d'abaisser les niveaux de calcium dans l'urine. Cependant, ces médicaments peuvent potentiellement entraîner des effets néfastes secondaires importants.
Les médicaments supplémentaires appelés enzymes (IEC) de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARB) ont été utilisées chez les enfants avec des niveaux élevés de protéines dans leur urine pour prévenir ou retarder une nouvelle baisse de la fonction rénale. L'efficacité de ces médicaments chez les enfants avec la maladie Dent est incertaine.
La vitamine D pour traiter le rachitisme, si elle est utilisée, peut être fait avec prudence en raison des quantités excessives de vitamine D peut augmenter le taux de calcium dans l'urine. Le retard de croissance chez les enfants peut être traité avec l'hormone de croissance supplémentation. Un régime alimentaire ou citrate suppléments de citrate élevés ont également été utilisés pour traiter certaines personnes atteintes de la maladie Dent, basée sur l'observation qu'un régime citrate élevée ralentit la progression de la maladie rénale dans un modèle de souris de la maladie Dent, bien que l'efficacité du citrate est prouvée chez l’homme.
Si la fonction rénale continue à diminuer, ou dans les cas où un individu est d'abord diagnostiqué avec la maladie Dent après le développement de la maladie rénale au stade terminal, un traitement plus agressif supplémentaire peut être nécessaire, y compris l'hémodialyse, la dialyse péritonéale, et une greffe de rein.
Thérapies Investigational
Un registre pour les troubles de pierre de calcium héréditaire a été mis en place à la clinique Mayo. Un registre est une base de données spéciale qui contient des informations sur les personnes souffrant d'un trouble ou d'un groupe spécifique de conditions. La collecte de données sur les maladies rares peut permettre aux chercheurs d'améliorer la compréhension de ces troubles, développez la recherche de traitements, et d'accélérer les essais cliniques dans des options spécifiques de traitement
